Neuroleptika- Welche NW ?. Antipsychotika – Nebenwirkungen Rezeptor und Wirkung...

Neuroleptika- Welche NW ?

Antipsychotika – Nebenwirkungen Rezeptor und Wirkung

Rezeptor Nebenwirkungen

D2 Extrapyramidale NW (EPS)• (Spät) Dyskinesie, Parkinsonoid, Akathisie

Hyperprolaktinämie

α-1 orthostatische Dysregulation, Hypotonie, verstopfte Nase, EKG-Veränderungen,

sexuelle Dysfunktionen

H-1 Sedierung, Schwindel, Benommenheit, Gewichtszunahme

M-1 Kognitive Dysfunktion (Gedächnisstörung)

Speichelfluß, trockener Mund, Verstopfung, verschwommene Sicht, Schläfrigkeit

Konventionelle Neuroleptika- Welche NW?

Konventionelle Neuroleptika- Gibt´s da NW ?

• Häufig:• Extrapyramidal motorische Störungen• Müdigkeit, reduzierte Konzentrationsfähigkeit• Gewichtszunahme• Vorübergehende Leberfunktionsstörungen

• Relativ selten:• Blutbildveränderungen• Epileptische Anfälle

Nebenwirkungen in der Praxis

EPMSGynäkomastieGalaktorhö

sexuelle Dsyfunktion

Appetitsteigerung und Gewichtszunahme

Long QTc-Syndrom(> 450 ms)

Malignes neuroleptisches Syndrom

Spätdyskinesien

Diabetes

Sekundäre Depression

Sedierung, Benommenheit

Atypika und die häufigen NW

Verlaufsuntersuchungen

Neuroleptika

Monitoring and management of antipsychotic-related metabolic and endocrine adverse events in pediatric patients. (Correll 2008)

Verlaufsuntersuchungen - Neuroleptika

Vor Behandlung

OOO

Gewicht, Größe, BMI, RR, Puls, Labor (BB, Diff.; LFP; Glucose, Triglyceride, Cholesterin, TSH)EKG, EEG, Prolaktin (bei Indikation)(Familien-) Anamnese, Lebensstil, Sexualanamnese (Funktionsstörung?)

Verlaufskontrollen (für Clozapin spezielles Vorgehen empfohlen)

O Gewicht , Größe Bei jeder Kontrolle (14tägig, ab 3. Monat monatlich)

O RR / Puls nach 3. Monat, dann halbjährlich

O Labor (Glucose, Triglyceride,Cholesterin)

nach 3. Monat, dann halbjährlich

O Prolaktin Nur bei Symptomatik

O TSH jährlich

O Sexualanamnese (Funktionsstörung?)

Regelmäßig während Einstellung (Titration), dann alle 3 Monate

O Spiegel Nach Erreichen des steady state

O EKG (QTc), EEG Bei Indikation: Kontrolle im 1. Monat, dann halbjährlich,

O Lebensstil Bei jeder Kontrolle

Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten, 4-11 d nach Therapie-Beginn (cave: Depot!)

• Symptome– Anstieg der EPS– Fieber– Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hyperhidrosis,

Exsikkosezeichen– Bewußtseinstrübung– Labor normal – pathologisch

• Leukozytose, CPK, LDH, AST, ALT, niedriges Fe

Bei 20% trotz Therapie letal! (Nierenversagen)

Wechselwirkungen

• Alkohol -> Sedierung• Antibiotika -> beschleunigter Metabolismus oder

Spiegelerhöhung• Antidepressiva -> erhöhter Plasmaspiegel + erhöhtes

NW-Risiko• Benzodiazepine -> Sedierung (Cave: Leponex

Atemdepression möglich)• Grapefruitsaft -> Anstieg des NL-Spiegels• Kaffee, Tee, Milch -> Wirkverlust• Rauchen -> Spiegelsenkung (bis 50%!)• Pille -> Spiegelerhöhung und geringere kontrazeptive

Wirkung

Verlaufskontrollen – ein 2. Gedanke

• EPS Klinisch oder standardisierte Skalen:– Abnormal Involuntary Movement Scale

• Behandlungszufriedenheit (Compliance, Adherence PEB)

Neuroleptika

die neuen Studien

EUFEST – StudieKahn et al. Lancet 2008

• “Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorders: an open randomised clinical trial“

• europäische Multicenter-Studie mit naturalistischem Design mit follow-up über 1 Jahr

• Alter 18 – 40 a, 498 Patienten randomisiert für Haloperidol (1-4mg/d), Olanzapin (5-20mg/d), Amilsulprid (200-800mg/d), Quetiapin (200-750mg/d) und Ziprasidon (40-160mg/d)

• Ergebnisse: – Therapieabrüche Haloperidol (72% Kaplan-Meier), Olanzapin

(33%), Amilsulprid (40%), Quetiapin (53%) und Ziprasidon (45%)– Symptomreduktion annähernd in allen Gruppen gleich bei 60%,

tendeziell aber besser für Amisulprid und Olanzapin in einigen outcome-measures

Atypische NeuroleptikaAnwendungsgebiete

• Hauptindikationen – KH des schizophrenen Formenkreises, Akut psychot. Syndrome, Schizoaffektive Erkh.

– Impulskontrollstörungen– Tic-Störungen– (Wahnhafte) schwere Depression– Phasenprophylaxe– Akute Manie

• Symptomatisch– (auto-)aggressives Verhalten (bei DBD, SVV, GB)

– Einschlafstörungen– Angst-, Spannungszustände– Entzugserscheinungen (Drogen, Alkohol, Medikamenten)

– Anorexia nervosa

AntipsychotikaAllgemeine Prinzipien

• „Start low and go slow“ (wenn möglich)• Immer nur ein Medikament verändern (wenn möglich)• Polypharmazie vermeiden (“Europäische Philosophie“)• Monitoring potentieller NW (Jugendliche scheinen

vulnerabler zu sein)• Gewichtszunahme antizipieren Diätberatung

einführen und Gewichtsverlauf verfolgen• Endokrinologische Veränderungen verfolgen

Wahl des Antipsychotikums in speziellen Situationen 1

• Keine Tagesmüdigkeit gewünscht:– Aripiprazol und Olanzapin versuchen (und an

Ziprasidon denken)

• ABER falls Schlaflosigkeit und Gewichtprobleme:– Quetiapin (an Ziprasidon denken falls

Gewichtsprobleme im Vordergrund)• Hoher Blutzucker oder kardiale Probleme:

– Aripiprazol, Quetiapin (auch Olanzapin und Risperidon unter engmaschiger Überwachung und OGTs)

• Ausgangsgewicht hoch: – Aripiprazol, Quetiapin (oder Ziprasidon)


• Ausgangsgewicht niedrig oder Anorexia nervosa : – Olanzapin

• Komorbide Angst und Depression vorhanden:– Quetiapin (an Ziprasidon denken, falls Gewicht ein

Problem)• Depressive Symptome (auch bei schwerer

depressiver Episode und affektive Psychose): – Beginn mit Quetiapin, nach einigen Tagen zusätzlich

SSRI Ziel: Gefahr der Antriebssteigerung bzw. Suizidalität gering halten


• Pervasive Developmental Disorders / Autismus:– Risperidon, Aripiprazol (an Quetiapin denken)

• Tic-Störungen: – Tiaprid, Risperidon oder Aripiprazol

• Phasenprophylaxe mit AN:– an Aripiprazol, Quetiapin und Risperidon denken

• Manie und AN: – Aripiprazol, Quetiapin und an konventionelle

Neuroleptika (z.B. Ciatyl-Acuphase) denken– Kombinationstherapie mit mood stabilizer


• Compliance gering: – Einmal täglich dosieren, – an Wechsel auf Aripiprazol denken– anhaltend: long acting Risperidon (Consta)

• Prodromalphase wird diskutiert:– Risperidon (an Olanzapin, Amisulprid denken), SSRI

• Entzugserscheinungen (Drogen, Alkohol, Medikamenten)

– Haloperidol

Behandlungsdauer

• Nicht geklärt bzw. nicht gut untersucht• Früh in der Behandlung darüber sprechen • Empfehlungen:

– 1. Episode: ½ Jahr – 1 Jahr mit dem Ziel• Konsolidierung bei Ansprechen zu unterstützen• Rückfallprophylaxe

– Bei Partialremission, 2. Episode, positiver Familienanamnese: 2 – 3 (-5) Jahre

• FRAGE: Beginnt die Zeit zum Zeitpunkt der vollen Aufdosierung oder des Ansprechens auf die Therapie zu laufen ???


• Symptomatisch: Niedrigpotente Neuroleptika– Einschlafstörungen, – Angst-, Spannungszustände– (auto-)aggressives Verhalten (bei DBD, SVV, GB)

• NSSI (Non-Suicidal Self-Injury) und AN:– Aripiprazol, an Quetiapin, Ziprasidon, Olanzapin

denken

NSSI - Studien mit Einschluss von Jugendlichen

Flupenthixol OL 13 BPD Impulsivität 3

Ziprasidon & andere ANs

RCR 16 SI bei verschied. Diagnose

SI 3

Quetiapin (Augment. bei Antidepressivum)

CR 2 MDD SI 3

Aripiprazolvs. Plazebo

DBPC 52 BPD SI bei AP-G / P-G: 8 Wo vor Th. 7:26 / 5:26; 8 Wo Th. 2:26 / 7:26; 18 Mo Th. 4:26 / 11:26 + 2 SA

2+

EPA + DHA RCT 49 Self-harm Suicidales Verhalten 2-

Kutcher et al., 1995, Good 2006, Libal et al., 2005, Nickel et al. 2006, Hallahan et al. 2007

Autismus - Zielsymptom Hyperaktivität

• MPH: Studie mit einer Dosis von 0,125, 0,25, 0,5 mg /kg/Dosis. – Insgesamt sprachen 35/72 (49%) auf MPH an (CGI-I, CBCL Subskalen).

Ansprechen in Placebogruppe nur n = 9. – Mögliche Beziehung zwischen IQ/Alter und Dosis. Besseres Ansprechen auf

MPH plus Placebo bei Asperger oder PDD/NOS. – Jedoch im Elternrating Verschlechterung bei sozialem Rückzug.– Keine Veränderung von Irritabilität, Stereotypien und Sprachauffälligkeiten.– Erhöhte Rate an Nebenwirkungen: 13 von 72 (18%)

• Clonidin: kleine (n=12) placebokontrollierte Studie mit akuten aber kaum persistierenden Effekten (vermutlich durch Sedierung).

• Guanfazin: Vorteil weniger Hypotension und Einmaldosis. 2 Studien (8 Wochen open label plus retrospective chart review an 80 Patienten): Geringe akute Verbesserung, nicht bleibend.

• Atomoxetin: Prospektive open label Studie, 6 – 14 Jahre. 75% verbesserten sich im CGI-I. Placebo kontrollierte und Langzeitstudien notwendig.

• Praxis: – Guanfazin wirkt bei ca. ¼ bis ⅓. Macht zumindest nichts schlechter, aber

keine guten Daten. – Bestes ansprechen auf MPH, aber potentiell stärkere Nebenwirkungen.

Autismus - Stereotypien

SSRI• Bei Erwachsenen war Fluvoxamin besser als

Placebo, jedoch nicht bei Kindern, deutlich mehr NW (nur 1 von 18 beendete Studie), ebenso NW der Aktivierungen.

• Fluoxetin: Studien mit Saft und niedriger Dosis (durchschnittlich 10 mg/d) vs. Placebo bei 38 Kindern.– Signifikante Reduktion von Stereotypien bei keiner Reduktion

in Placebogruppe.– Keine signifikanten Unterschiede bezüglich Sprache,

sozialem Rückzug oder Nebenwirkungen. – Niedrige Dosis ist wichtig!

• TCA sollen in dieser Population wegen NW (Senkung der Krampfschwelle, kardiale NW, Obstipation) vermieden werden.

Autismus - Aggressionen

• Haldol: In niedriger Dosierung (!) Verbesserung in verschiedenen RCTs nachgewiesen.

• Atypika: – Kontrollierte Studien nur zu Risperidon: 5 RCTs und 9 open label

studies; – Verbesserung von Aggression, Stereotypien, Hyperaktivität,

jedoch nicht von sozialem Rückzug und Sprachauffälligkeiten.– Weitere positive Berichte zu Aripiprazol und Ziprasidon– Olanzapin und Quetiapin schneiden schlechter ab, v.a. auch wg.

NW (Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom)• Stimmungsstabilisatoren: Keine kontrollierten Studien

jedoch insgesamt problematisch wegen der langsamen Wirkung und Blutspiegelkontrollen.

• Keine Effekte auf Aggression: Naltrexon, Amandatin, SSRI (?), Lamotrigin (?) und Dicycloserin (jedoch signifikante Reduktion bei sozialem Rückzug in APT Skala).

McDougle 2005, Chavez et al. 2007, Erickson et al. 2007

Tourette Syndrom und Ticstörungen1 : VT und Medikation

– Ergebnisse hinsichtlich bestimmter verhaltensmodifizierender Techniken unsicher,

– gute Wirkung bei OCD + Tics sicher

– Ausnahme: “Habit – Reversal – Training“ (HRT) mit Komb. Aus “Awareness-Training“ + “competing response Training“ pos. Ergebnisse + 2 RCTs

• Clonidin (+ Guanfacin): – effect size 0,5 relative geringe

NW• Neuroleptika:

– effect size 0,6 - heute keine Typika mehr wg. NW (Ausnahme: Tiaprid)

– AN: Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol

• Weitere Studien zu – Baclofen, Nikotin (Pflaster),

Metoclopramid (Paspertin), Odansetron (Zofran), Celecoxib, etc.

• KEINE SSRIs (nur bei OCD) und Benzos !!

• Weitere Verfahren: – Botulinum-Toxin, “Immuntherapie“

(Gammaglobuline, AB), TMS, Neurochirurgie (Deep Brain Stimulation)

1 James E. Swan et al. Tourette Syndrome (TS) and Tic Disorders: A Decade of Progress. J.AM. ACAD. CHILD.ADOLESC.PSYCHIATRY, 46:8, August 2007

An Zielsymptomen orientiertes Stufenschema der Pharmakotherapie von Selbstverletzendem Verhalten

Stufen Psychopharmakologische Intervention

Zielsymptome

Step 0

(PRN in akuten Situationen)

Niedrig potente Neuroleptika

(primär sedierend)

Akute Spannungszustände, “Ritzdruck” (ev. mit Fremdaggression), Schlafstörung

Step 1 Atypische Neuroleptika Spannung, Impulskontrolldefizite, affektive Labilität, (frei flottierende) Angst, depressive Zustände, Schlafstörung, Suizidgedanken, anorektische Symptome

Step 2 SSRI depressive Zustände, flashbacks, Zwangssymptome, Angst, bulimische Symptome, Impulskontrolldefizite

Step 3 Opiatantagonisten Suchtcharakter des SVV, dissoziative Zustände

Step 4 Mood stabilizer Aggression, Impulskontrollstörung, affektive Labilität, chronische Suizidalität

Libal & Plener 2007;

Medication Starting dose (mg/d)

Sugg. Therap. range (mg/d) Side effects (most prominent)

SSRI

Fluoxetine Child: 5Adolescent: 5

5-60 drowsiness, insomnia, excitement, headache, fatigue, dry mouth, tremor, dizziness, GI distress, sexual disturbances

Atypical Antipsychotics

Aripiprazole Child: 10-15Adolescent: 10-20

drowsiness, sedation, insomnia, agitation

Clozapine 6.25-12.5 (day 1)

Child: 100-350Adolescent: 225-450

drowsiness, sedation, weight gain, agranulocytosis, akathisia, orthostatic hypotension, tachycardia, ECG abnormalities, anticholinergic effects

Olanzapine 2.5-5 Child: 5-10Adolescent:10-15

drowsiness, sedation, weight gain, akathisia, anticholinergic effects

Quetiapine 12.5 Child: 150-400Adolescent: 250-550

drowsiness, sedation, insomnia, agitation, orthostatic hypotension, weight gain,

Risperidone 0.25 Child: 1-2Adolescent: 2,5-4

drowsiness, sedation, insomnia, agitation, orthostatic hypotension, weight gain, akathisia, tachycardia,

Ziprasidone 5 Child: 40-100Adolescent: 80-140

drowsiness, sedation,

Conventional neuroleptics

Flupenthixol Child: 0.4-2Adolescent:<3

parkinsonism, akathisia, dystonic reactions, weight gain, anticholinergic effects

Mood stabilizers

Lithium <25 kg: 600; 25-39 kg: 900; 40-50 kg:1200; >50 kg 1500

weakness, fatigue, cognitive blunting, memory impairment, tremor, ECG changes, nausea, diarrhea, weight gain, hair loss, thinning, menstrual disturbances, hypothyroidism, polyuria, polydipsia, rash, leukocytosis

Carbamazepine 100-200 Child: 200-600Adolescent:300-1200

drowsiness, sedation, weakness, fatigue, tremor, incoordination, dizziness, ataxia, diplopia, nausea, menstrual disturbances, polycystic ovary syndrome, rash, transient leukopenia

Lamotrigine 25-50 Max. 700 drowsiness, sedation, headache, dizziness, ataxia, diplopia, blurred vision, nausea, rash

Valproate 125 Child: 1000-1200Adolescent:1000-2500

drowsiness, sedation, headache, weakness, fatigue, dizziness, tremor, diplopia, nausea, diarrhea, weight gain, Hair loss, thinning, menstrual disturbances, Polycystic ovary syndrome, Thrombocytopenia, Transient enzyme elevation

Opioid antagonists

Naltrexone 0.5-2mg/kg/d tremor, dizziness, hypertension, tachycardia

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