NANOCZĄSTKI JAKO NOŚNIKI EMITERÓW ALFA W CELOWANEJ TERAPII

Edyta Leszczuk

Centrum Radiochemii i Chemii JądrowejInstytut Chemii i Techniki Jądrowej

”- LIFE SCIENCES -” , Środowiskowe Laboratorium Ciężkich Jonów, UW9.04.2014 , Warszawa

Zalety cząstek alfa

• duża wartość LET (≈ 100 keV/μm)

• powodują podwójne pęknięcia w nici DNA (energia cząstek α: 4 - 10 MeV)

• w mniejszym stopniu oddziałują na zdrowe komórki otaczające nowotwór

• izotopy emitujące cząstki α są idealne do leczenia małych guzków, przerzutów nowotworowych

Wybrane emitery cząstek α dla celowanej terapii

Izotop T1/2 Produkcja

225Ac 10 d229Th/225Ac

Produkcja w cyklotronie: 226Ra(p,2n)225Ac

213Bi 45,6 min 225Ac (10 d) / 213Bi generator

212Bi 60 min 228Th (1,9 y) → 212Pb(10,6 h)/212Bi

211At 7,2 hProdukcja w cyklotronie : 209Bi(α,2n)211At

Energia < 30 MeV

226Th 30 min 230U/226Th

149Tb 4,1 h Ta (p,spall) 152Gd (p,4n)

223Ra 11,4 d 227Ac/223Ra

Nanostruktury

http://wichlab.com/research

Glukoza Peptydy Wirusy Komórki Kryształy

soliPiłka do tenisa

Micele Liposomy Dendrymery Nanocząstki typu core-shell

Kropki kwantowe

Polimery

Radiofarmaceutyk Zastosowanie Bibliografia

18F-CLEO (nanocząstki tlenku

żelaza)PET/CT Devaraj et al. 2009

198Au-NPterapia

(βmax = 0.96 MeV; t. = 2.7 d)

Katti et al. 2006

64Cu-DOTA-SWNT-RGD PET/Raman spectroscopy Liu et al. 2007

64Cu-DOTA-QD-RGD PET/NIRF Cai et al. 2007

198Au-dendrymer terapia Khan et al. 2008

223Ra-liposom Alfa-terapia Henriksen et al. 2003

Nanocząstki jako potencjalne radiofarmaceutyki

Zalety zastosowania nanocząstek jako nośników radionuklidów

1. Stosunkowo nieskomplikowana synteza nośnika – nanocząstek2. Możliwość syntezy nanocząstek o określonych rozmiarach3. Łatwość znakowania wybranym izotopem4. Trwałe znakowanie nanocząstek izotopem (znikomy wyciek izotopów pochodnych z nośnika)5. Możliwość przyłączenia wielu radionuklidów oraz różnego rodzaju radionuklidów do jednej

nanocząstki6. Możliwość pokrycia powierzchni nanocząstek związkami organicznymi np. polietylenoglikolem7. Wykorzystanie mechanizmu EPR (ang. enhanced permeability and retention) w celu

dostarczenia nanocząstek do guza

W Instytucie Chemii i Techniki Jądrowej prowadzone są badania nad następującymi rodzajami nanocząstek:

• Nanozeolity

• Nanocząstki dwutlenku tytanu

• Nanocząstki złota

|Na12 (H2O)27|8 [Al12Si12O48]8

Mex/n [(AlO2)x(SiO2)y]· zH2O

labilne kationy Szkielet zeolitu (ładunek -1)

Selektywność jonowymienna różnych zeolitów

Mg2+ > Ca2+ > Sr2+ > Ba2+ > Ra2+

Ca2+ > Sr2+ > Mg2+ > Ba2+ > Ra2+

Ca2+ > Mg2+ > Sr2+ > Ba2+ > Ra2+

Ra2+ > Ba2+ > Sr2+ > Ca2+ > Mg2+

Nanozeolity

• Skaningowa mikroskopia elektronowa

• Transmisyjna mikroskopia elektronowa

• Metoda dynamicznego rozpraszania światła

Przyłączanie biokoniugatu do powierzchni nanozeolitu

nSi

NHO

O

O

NH OO

O

ONH

O

NH

NH2

O

NHNH

O

NHNH

O

NHNH2

O

O

NH2O

O O

S

O

nSi

NHO

O

O

NH OO

O

ONH

O

NH

NH2

O

NHNH

O

NHNH

O

NHNH2

O

O

NH2O

O O

S

ONaA

NaA

+

Woda/etanol (4% v/v)

t = 1 h

NaA-silan-PEG-SP(5-11)

Stabilność nanozeolitu NaA wyznakowanego 223Ra

Roztwór% wycieku aktywności do roztworu

po 24 h po 96 h

0,9% NaCl0,1 % (223Ra)

0,2 % (211Pb, 211Bi)0,1 % (223Ra)

0,9 % (211Pb, 211Bi)

0,02 M PBS0,2 % (223Ra)

1,1 % (211Pb, 211Bi)0,2 % (223Ra)

0,8 % (211Pb, 211Bi)

10-3 M EDTA0,1 % (223Ra)

13,4 % (211Pb, 211Bi)0,1 % (223Ra)

16,3 % (211Pb, 211Bi)

Surowica krwi ludzkiej

0,2 % (223Ra)3,5 % (211Pb, 211Bi)

0,2 % (223Ra)9,8 % (211Pb, 211Bi)

223Ra

219Rn

215Po

211Pb

211Bi

207Tl

207Pb

α, 11.4 d5.7 MeV

α, 3.96 s6.8 MeV

α, 1.78 ms7.4 MeV

, 36.1 min0.447 MeV

α, 2.17 min6.6 MeV

, 4.77 min1.42 MeV

stabilny

Nanocząstki dwutlenku tytanu

• Dwutlenek tytanu wykazuje wysokie właściwości jonowymienne

i tworzy silne wiązania koordynacyjne w wielowartościowymi kationami:

M+ < M2+ < M3+ < M4+

• Synteza nanocząstek o niewielkich rozmiarach ( 5 – 25 nm) jest zazwyczaj prosta do przeprowadzenia.

• Niektóre rodzaj nanocząstek TiO2 mogą wykazywać duże rozwinięcie powierzchni właściwej (> 200 m2/g).

OHTiO2

OH

OHOH

OH

OHOHOHO

HOH

OH

OH

OHOH

OH OH

OHTiO2

OM

OHOH

OM

OHOHOMO

HOH

MO

OH

MO

OHOH OH

+ n M + n H+

Synteza i znakowanie nanocząstek TiO2-Ag i TiO2-Rh

OHTiO2

OH

OHOH

OH

OHOHOHO

HOH

OH

OH

OHOH

OH OH

1)Sorpcja Ag+

2) Redukcja Ag+

OHTiO2

OAg

OHOH

OAg

OHOHOAg

OH

OH

AgO

OH

AgO

OHOH OH

Znakowanie At OHTiO2

OAg

-At

OHOH

OAg-At

OHOHOAg-At

OH

OH

At-A

gO

OH

At -AgO

OHOH OH

OHTiO2

OH

OHOH

OH

OHOHOHO

HOH

OH

OH

OHOH

OH OH

1)Sorpcja Rh3+

OHTiO2

ORh

OHOH

ORh

OHOHORh

OH

OH

RhO

OH

RhO

OHOH OH

ZnakowanieAt OHTiO2

ORh

-At

OHOH

ORh-At

OHOHORh-At

OH

OH

At-R

hO

OH

At -RhO

OHOH OH

Badanie stabilności nanocząstek TiO2-Ag i TiO2-Rh wyznakowanych 211At

RoztwórNanocząstki TiO2-Ag

~40 nm ~ 25 nm ~5 nm

0,02M PBS 0,5 0,5 1,60,9% NaCl 0,6 0,6 0,8

10-3 M Cysteina 2,3 1,2 1,4 10-3 M Glutation 3 2,2 3,1Surowica ludzka 1,9 2,8 5,8

RoztwórNanocząstki TiO2-Rh

~40 nm ~ 25 nm

0,02M PBS 1,77 2,860,9% NaCl 0,12 0,65

10-3 M Cysteina 17,83 19,62 10-3 M Glutation 14,74 14,46Surowica ludzka 23,21 7,83

Nanocząstki złota znakowane 211At

Roztwór % wycieku At-211Sól fizjologiczna 1,74

PBS 0,65Glutation 10-3 M 1,1Cysteina 10-4 M 0,27

Surowica ludzka (osocze) 0,24

• Nanocząstki zsyntezowane metodą Turkiewicza

• Średnica ~18 nm (DLS)

DALSZE PLANY

• Synteza nowego typu nanocząstek core-shell z wbudowanymi izotopami 211At lub 212Pb• Badania nad znakowaniem 211At nowych ultra małych nanocząstek złota zbudowanych z 10 atomów złota.• Badania nad znakowaniem nanocząstek złota z przyłączonymi przeciwciałami

monoklonalnymi

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ