Muscle regeneration and hypertrophy

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφία: ο μηχανισμός και η επίδραση της ηλικίας

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφία: ο μηχανισμός και η επίδραση της ηλικίας

Διδακτορικό σεμινάριο

Μυϊκή ΑναγέννησηΜυϊκή Αναγέννηση

Καταστροφή σαρκειλήμματος

ΠρωτεόλυσηΦλεγμονήΕνεργοποίηση μακροφάγων.

Εισροή Ca++Διαταραχή ομοιόστασης

Έναρξη πολλαπλασιασμού των μυοβλαστών.

Επιδιορθωμένη Μυϊκή ίνα

Σύντηξη των μυοβλαστών με την μυϊκή ίνα

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφία

Η επιδιορθωμένη μυϊκή ίνα είναι ακριβώς ίδια με την αρχική

Εξαιρέσεις: υπερπλασία ή ύπαρξη «διακλαδώσεων»

– Αποτέλεσμα μη ολοκληρωμένης σύντηξης των μυοβλαστών ή συγκόλλησης γειτονικών μυϊκών ινών που αναγεννώνται εντός της ίδιας βασικής μεμβράνης.

– Εμφανίζεται σε έντονη μυϊκή υπερτροφία, ασθενείς με νευρομυοπάθειες, ή σε μύες ηλικιωμένων ποντικιών, ως αποτέλεσμα μη φυσιολογικής αναγεννητικής ικανότητας.

(Charge et al, 2002)

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννησηΜυϊκή αναγέννηση


• Η ικανότητα του μυός να παράγει Η ικανότητα του μυός να παράγει μέγιστη δύναμη και ισχύ σχετίζεται μέγιστη δύναμη και ισχύ σχετίζεται με ενεργοποίηση παραγόντων που με ενεργοποίηση παραγόντων που ευθύνονται για την αύξηση των ευθύνονται για την αύξηση των πρωτεϊνών του μηχανισμού της πρωτεϊνών του μηχανισμού της συστολής αλλά και την γλυκολυτική συστολής αλλά και την γλυκολυτική ικανότητα των μυοϊνιδίων.ικανότητα των μυοϊνιδίων. (Goldspink, 2003)(Goldspink, 2003)

• Το εναρκτήριο ερέθισμα φαίνεται να Το εναρκτήριο ερέθισμα φαίνεται να είναι η σύντομη μυϊκή ενεργοποίηση είναι η σύντομη μυϊκή ενεργοποίηση έναντι μεγάλης αντίσταση. Οι έναντι μεγάλης αντίσταση. Οι μικροτραυματισμοί που μικροτραυματισμοί που προκαλούνται συμβάλλουν στην προκαλούνται συμβάλλουν στην ενεργοποίηση πιο απομακρυσμένων ενεργοποίηση πιο απομακρυσμένων δορυφορικών κυττάρων.δορυφορικών κυττάρων. ((Shultz & Shultz & McCormick, 1994)McCormick, 1994)

Μυϊκή υπερτροφία.Μυϊκή υπερτροφία.Μυϊκή υπερτροφία.Μυϊκή υπερτροφία.

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή υπερτροφίαΜυϊκή υπερτροφία


• Κατά την μυϊκή υπερτροφία ο μυς Κατά την μυϊκή υπερτροφία ο μυς τείνει να διατηρεί σταθερό τον λόγο τείνει να διατηρεί σταθερό τον λόγο του του DNA DNA ως προς τον όγκο των ως προς τον όγκο των πρωτεϊνών.πρωτεϊνών. ((Harridge, 2003)Harridge, 2003)

• Το πρώτο βήμα στη ρύθμιση της Το πρώτο βήμα στη ρύθμιση της μυϊκής υπερτροφίας είναι η αύξηση μυϊκής υπερτροφίας είναι η αύξηση του ρυθμού της μετάφρασης του του ρυθμού της μετάφρασης του έτοιμου έτοιμου mRNA. mRNA. Στη συνέχεια αυξάνεται ο ρυθμός της Στη συνέχεια αυξάνεται ο ρυθμός της

μεταγραφής για την παραγωγή μεταγραφής για την παραγωγή mRNAmRNA

Τέλος, ενεργοποιούνται τα Τέλος, ενεργοποιούνται τα δορυφορικά κύτταραδορυφορικά κύτταρα για να δώσουν για να δώσουν νέο γενετικό υλικό.νέο γενετικό υλικό. (Booth et al., 1998)(Booth et al., 1998)



mRNA

Πρωτεΐνη

Μετ

άφ

ρα

ση

Μετ

αγρ

αφ

ή

DNA

DNA +

Δορυφορικά κύτταρα ((satellite cells): satellite cells): Δορυφορικά κύτταρα ((satellite cells): satellite cells): • Μικρά ανενεργά μονοπύρηνα κύτταρα στον εξωτερικό Μικρά ανενεργά μονοπύρηνα κύτταρα στον εξωτερικό

χώρο των μυϊκών ινών.χώρο των μυϊκών ινών.

• Χαρακτηριστικά: Χαρακτηριστικά:

– αυξημένος λόγος πυρήνα/κυτταροπλάσματοςαυξημένος λόγος πυρήνα/κυτταροπλάσματος

– μικρή περιεκτικότητα σε οργανίδιαμικρή περιεκτικότητα σε οργανίδια

– μικρό μέγεθος πυρήνα αλλά μεγαλύτερο ποσοστό μικρό μέγεθος πυρήνα αλλά μεγαλύτερο ποσοστό ετεροχρωματίνης (=ενεργών γονιδίων) απ’ ότι οι ετεροχρωματίνης (=ενεργών γονιδίων) απ’ ότι οι πυρήνες των μυϊκών κυττάρων.πυρήνες των μυϊκών κυττάρων.



Ο ρόλος τους στη μυϊκή αναγέννηση:

– Η ενεργοποίησή τους είναι άμεση μετά από μυϊκό τραυματισμό ή ασθένεια. (Hawke & Garry, 2001)

– Όταν μεταμοσχεύεται καλλιέργεια δορυφορικών κυττάρων σε μυ που αναγεννάται, συμβάλλει στον σχηματισμό των νέων μυϊκών ινών και στην επανασυγκρότηση του πληθυσμού των δορυφορικών κυττάρων για τον επόμενο κύκλο μυϊκής αναγέννησης. (Gross & Morgan, 1997)

– Η έλλειψή τους εκ γενετής, προκαλεί ζώα με μυϊκή ατροφία που πεθαίνουν πριν ολοκληρώσουν τον κύκλο της ανάπτυξής τους. (Charge & Rudnicki, 2004)

Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΔορυφορικά κύτταραΔορυφορικά κύτταρα


Ο αριθμός των δορυφορικών κυττάρων: Ο αριθμός των δορυφορικών κυττάρων:

– επηρεάζεται από μεταγραφικούς παράγοντες (πχ επηρεάζεται από μεταγραφικούς παράγοντες (πχ Pax7)Pax7)

• Pax7Pax7: : απαραίτητος για την ανάπτυξη και απαραίτητος για την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων. Σε διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων. Σε έλλειψή του υπάρχει απουσία των δορυφορικών έλλειψή του υπάρχει απουσία των δορυφορικών κυττάρων στον οργανισμό.κυττάρων στον οργανισμό.

(Charge & Rudniski,2004(Charge & Rudniski,2004))

– αυτο-ανανεώνεταιαυτο-ανανεώνεται– μειώνεται σταθερά με την ηλικίαμειώνεται σταθερά με την ηλικία.. ((Hawke & Garry, 2001)Hawke & Garry, 2001)



Παράγοντες που επηρεάζουν την διαδικασία:Παράγοντες που επηρεάζουν την διαδικασία:

• HGF (hepatocyte growth factor)HGF (hepatocyte growth factor):: ο κύριος παράγοντας ο κύριος παράγοντας που ενεργοποιεί να ανενεργά δορυφορικά κύτταρα.που ενεργοποιεί να ανενεργά δορυφορικά κύτταρα.

• FGF (fibroblast growth factor)FGF (fibroblast growth factor): πιθανόν παίζει ρόλο στον : πιθανόν παίζει ρόλο στον πολλαπλασιασμό και την διατήρηση σταθερού αριθμού πολλαπλασιασμό και την διατήρηση σταθερού αριθμού των δορυφορικών κυττάρων.των δορυφορικών κυττάρων.

• TGF-b (transforming growth factor-b)TGF-b (transforming growth factor-b):: οικογένεια οικογένεια αρνητικών παραγόντων ρύθμισης του πολλαπλασιασμού αρνητικών παραγόντων ρύθμισης του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των μυοβλαστών.και της διαφοροποίησης των μυοβλαστών.

• Ιντερλευκίνη (Ιντερλευκίνη (IL-6)IL-6) και και LIF (leukemia inhibitory factor)LIF (leukemia inhibitory factor): : θετικοί παράγοντες ρύθμισηςθετικοί παράγοντες ρύθμισης


• ΙΙGF (insulin-like growth factor):GF (insulin-like growth factor): Πρωτεΐνη που εμφανίζεται σε μια Πρωτεΐνη που εμφανίζεται σε μια σειρά από διαφορετικές ισομορφές. σειρά από διαφορετικές ισομορφές.

• ΙΙGF-I GF-I που μεταφράζεται στο συκώτι που μεταφράζεται στο συκώτι και εκκρίνεται στην κυκλοφορία, και εκκρίνεται στην κυκλοφορία, αλλά και τοπικά στο μυ, και έχει αλλά και τοπικά στο μυ, και έχει αναβολική δράση για μία σειρά από αναβολική δράση για μία σειρά από φυσιολογικές διεργασίες. φυσιολογικές διεργασίες.

• ΙΙGF-II GF-II (ή (ή MGF: mechanical growth MGF: mechanical growth factor): factor): μεταφράζεται στο μυ μετά μεταφράζεται στο μυ μετά από τραυματισμό ή παρατεταμένη από τραυματισμό ή παρατεταμένη τάση ή κάποια έντονη μηχανική τάση ή κάποια έντονη μηχανική επιφόρτιση.επιφόρτιση.


Μυϊκή αναγέννηση και υπερτροφίαΜυϊκή αναγέννηση και υπερτροφία

MGF:MGF: έντονη αύξηση της έντονη αύξηση της συγκέντρωσης στην συγκέντρωσης στην αρχή. Δίνει τη θέση του αρχή. Δίνει τη θέση του στο Ιστο ΙGF-I. GF-I.

ΙΙGF-I GF-I ::

– αρχικά επιταχύνει την αρχικά επιταχύνει την πρωτεϊνοσύνθεση.πρωτεϊνοσύνθεση.

– Ενεργοποιεί τα Ενεργοποιεί τα δορυφορικά κύτταρα, δορυφορικά κύτταρα, προκαλώντας τελικά προκαλώντας τελικά την σύντηξή τους με την σύντηξή τους με το μυϊκό κύτταρο. το μυϊκό κύτταρο.

(Harridge, 2003)(Harridge, 2003)

Μηχανικήεπιβάρυνση

Πολ/σμος και διαφοροποίηση

των δορυφορικών

κυττάρων

Σύντηξημυοβλαστών


IGF-I

IGF-I

Αύξηση του Αύξηση του όγκου της όγκου της μυϊκή ίναςμυϊκή ίνας


• ΜυοστατίνηΜυοστατίνη (GDF-8) (GDF-8):: ανήκει στην οικογένεια των ανήκει στην οικογένεια των TGF-b TGF-b Παράγοντας που αποτρέπει την αύξηση της μυϊκής μάζας, Παράγοντας που αποτρέπει την αύξηση της μυϊκής μάζας, περιορίζοντας τον πολλαπλασιασμό των μυοβλαστών αλλά και περιορίζοντας τον πολλαπλασιασμό των μυοβλαστών αλλά και την τελική διαφοροποίηση των μυϊκών κυττάρων. Εκκρίνεται την τελική διαφοροποίηση των μυϊκών κυττάρων. Εκκρίνεται από τους μυς και είναι αυξημένος σε ίνες ταχείας συστολής.από τους μυς και είναι αυξημένος σε ίνες ταχείας συστολής. ((Matsakas & Diel, 2005)Matsakas & Diel, 2005)

Πιθανόν να επηρεάζεται από τον μέγεθος της μυϊκής επιβάρυνσης Πιθανόν να επηρεάζεται από τον μέγεθος της μυϊκής επιβάρυνσης και εμφανίζει αυξημένη συγκέντρωση μετά από προπόνηση και εμφανίζει αυξημένη συγκέντρωση μετά από προπόνηση που περιέχει πλειομετρικά στοιχεία.που περιέχει πλειομετρικά στοιχεία. ((Willoughby, 2004)Willoughby, 2004)


Αφαίρεση του γονιδίου σε ζώα, εκτός από μυϊκή υπερτροφία προκαλεί Αφαίρεση του γονιδίου σε ζώα, εκτός από μυϊκή υπερτροφία προκαλεί μείωση της οξειδωτικής ικανότητας και διαταραχή στην αναπνευστική μείωση της οξειδωτικής ικανότητας και διαταραχή στην αναπνευστική και καρδιαγγειακή λειτουργία. και καρδιαγγειακή λειτουργία. ((Goldspink &Goldspink & Harridge, 2004)Harridge, 2004)

(Matsakas & Diel, 2005)

Καταστροφή σαρκειλήμματος

Πρωτεόλυση(αύξηση της κρεατινικής κινάσης στο πλάσμα)

Ενεργοποίηση φλεγμονογενών κυττάρων εντός του μυόςκαι προσέλκυση περιφερικών.

Προσέλκυση και ενεργοποίηση των μακροφάγων.

Εισροή Ca++Διαταραχή ομοιόστασης

Έναρξη πολλαπλασιασμού των μυοβλαστών.

Επιδιορθωμένη μυική ίνα

Σύντηξη των μυοβλαστών με την μυική ίνα

(στο σημείο του τραυματισμού)

F


Αιτίες που συμβάλλουν στην μυϊκή γήρανσηΑιτίες που συμβάλλουν στην μυϊκή γήρανση

(Carmeli et al, 2002)


Η αναγεννητική ικανότητα με την πάροδο του χρόνου

Η αναγεννητική ικανότητα με την πάροδο του χρόνου

• Ο αριθμός των διαιρέσεων που είναι δυνατόν να κάνουν μειώνεται έντονα μέχρι τα 20 χρόνια, και παραμένει σχετικά σταθερός από εκεί και

πέρα. (Thornell et al, 2003)


15%

10%

4%

1,40%

0%

4%

8%

12%

16%

% δ

ορ

υφ

ορ

ικώ

ν

κυ

ττά

ρω

ν

Γέννηση 2 χρ >20 χρ >80 χρ

• Το ποσοστό των πυρήνων των δορυφορικών κυττάρων σε σχέση με τους πυρήνες των μυϊκών κυττάρων μειώνεται με την ηλικία.

Ο αριθμός των διαιρέσεων καθορίζεται από το μήκος των τελομερών. Μετά το τέλος του κύκλου των διαιρέσεων μπορεί να γίνει σύντηξη αλλά δίνει μικρότερες μυϊκές ίνες.


Ο αριθμός των διαιρέσεων επηρεάζει την ταχύτητα των διαιρέσεων. Όσο πιο κοντά στο τέλος τόσο πιο αργά ολοκληρώνεται η αναγέννηση. (Mouly et al, 2005)

Άσκηση ως τρόπος αντιμετώπισης της μυϊκής ατροφίας.Άσκηση ως τρόπος αντιμετώπισης της μυϊκής ατροφίας.

• Η άσκηση αυξάνει τον αριθμό των δορυφορικών κυττάρων. (Thornell et al, 2003)

• Υπάρχει τροποποίηση στην έκφραση μίας σειράς γονιδίων, κυρίως σε μεταφραστικό επίπεδο με αποτέλεσμα μειωμένη προτεϊνοσύνθεση (Welle, 2002) .

Αρκετά από αυτά ενεργοποιούνται μετά από μηχανικό ερέθισμα. Στον ηλικιωμένο μυ φαίνεται να υπάρχει μειωμένη ευαισθησία στα μηχανικά ερεθίσματα. (Owino et al, 2001)


Η επίδραση της αυξητικής ορμόνηςΗ επίδραση της αυξητικής ορμόνης

• Η αυξητική ορμόνη ρυθμίζει αρνητικά την έκφραση της μυοστατίνης. Κατά συνέπεια η μείωση της ορμόνης οδηγεί στην αύξηση της συγκέντρωσης της μυοστατίνης.(Goldspink & Harridge, 2004)

• Συνεργική δράση αυξητικής ορμόνης και άσκησης στην έκφραση IGF-ΙΙ(MGF) (Hameed, 2004)


• Το γονιδιακό προφίλ που εμφανίζεται στους μύες των ηλικιωμένων είναι χαρακτηριστικό ιστού που διανύει φάση αναδιοργάνωσης και επιδιόρθωσης.

• Υπάρχει πολύ μικρή μεταβολή στον αριθμό των πρωτεϊνών μετά από μία προπόνηση, σε σχέση με τους νεότερους.

• Προπόνηση τριών μηνών μπορεί να ανεβάσει το επίπεδο των ίδιων πρωτεϊνών 3-4 φορές. (Jozsi et al, 2000)


Συμπεράσματα και σκέψεις.Συμπεράσματα και σκέψεις.

Η γνώση του μηχανισμού της μυϊκής αναγέννησης θα βοηθούσε στην Η γνώση του μηχανισμού της μυϊκής αναγέννησης θα βοηθούσε στην αντιμετώπιση παθολογικών καταστάσεωναντιμετώπιση παθολογικών καταστάσεων– μυοπάθειεςμυοπάθειες– γεροντική σαρκοπενία.γεροντική σαρκοπενία.

• Δορυφορικά κύτταρα: θα μπορούσαν να μεταφερθούν ή να Δορυφορικά κύτταρα: θα μπορούσαν να μεταφερθούν ή να εισαχθούν σε άλλο ιστό.εισαχθούν σε άλλο ιστό.

• Επίδραση αυξητικών παραγόντων: αν μπορέσουμε να Επίδραση αυξητικών παραγόντων: αν μπορέσουμε να περιορίσουμε την δράση τους σε τοπικό επίπεδο, αυτό θα δώσει περιορίσουμε την δράση τους σε τοπικό επίπεδο, αυτό θα δώσει λύση στο πρόβλημα της αποκατάσταση από τραυματισμούς.λύση στο πρόβλημα της αποκατάσταση από τραυματισμούς.

• Η μυϊκή ατροφία που επέρχεται με τη γήρανση μπορεί να Η μυϊκή ατροφία που επέρχεται με τη γήρανση μπορεί να αντιστραφεί σε κάποιο βαθμό με τη συστηματική άσκηση με αντιστραφεί σε κάποιο βαθμό με τη συστηματική άσκηση με αντιστάσεις. αντιστάσεις.


ΒιβλιογραφίαΒιβλιογραφίαBooth FW, Tseng BS,Fluck M, Carson JA. (1998) Molecular and cellular adaptation of muscle in response to physical

training. Acta Physiol Scan, 162, 343-350Charge SB, Brack AS Hughes SM. (2002) Aging- related satellite cell differentiation defect occurs prematurely after

Ski-induced muscle hypertrophy. Am J Physiol Cell Phyciol 283: C1228-C1241.Charge SBP, Rudnicki M. (2004) Cellular and Molecular Regulation of Muscle Regeneration. Phys Rev, 84: 209-238.Goldspink G (2004) Age-related loss of skeletal muscle function; impairment of gene expression. J Musculoskel

Neuron Interact 4(2):143-147.Goldspink G. (2003) Gene expression in muscle in response to exercise. J Muscl Research Cell Motil, 24, 121-126.Goldspink G, Harrigde SDR. (2004) Growth factors and muscle ageing, Experimental Gerontology, 39, 1433-1438.Gross,JG, Morgan JE. (1999) Muscle precursor cells injected into irradiated mdx mouse muscle persist after serial

injury. Muscle Nerve, 22: 174-185.Grounds MD. (2002) Reasons for the degeneration of ageing skeletal muscle: a central role for IGF-1 signaling.

Biogerontology 3:19-24.Hameed M, Lange KHW, Andersen JL et al. (2004) The effect of recombinant human growth hormone and resistance

training on IGF-1 mRNA expression in the muscles of elderly men. J Physiol 555 (1): 231-240. Harridge S. (2003) Ageing and local growth factors in muscle. Scand J Med Sci Sports13, 34-39.Hawke TJ, Garry DJ. (2001) Myogenic satellite cells: physiology to molecular biology. J Appl Physiol 91: 534-551.Jozsi AC, Dupont-Versteegden EE, Taylor-Jones JM et al. (2000) Aged human muscle demonstrate an altered gene

expression profile consistent with an impaired response to exercise. Mechanisms of Ageing and Development 120: 45-56.

Liu Y, Lormes W, Reibnecker S et al. (2003) Effect of high intensity resistance and low intensity endurance training on myosin heavy chain isoform expression in highly trained rower. Int J Sports Med, 24, 264-270.

Matsakas A, Diel P. (2005) The growth factor myostatin, a key regulator in skeletal muscle growth and homeostasis. Int J Sports Med, 26, 83-89.

Mouly V, Aamiri A, Bigot A et al. (2005) The mitotic clock in skeletal muscle regeneration, disease and cell mediated gene therapy. Acta Physiol Scand 184: 3-15.

Owino V, Yu Yang S, Goldspink G (2001) Age-related loss of skeletal muscle function and the inability to express the autocrine form of insulin-like growth factor-1 (MGF) in response to mechanical overload. FEBS 505: 259-263

Schultz E, McCormick KM. (1994) Skeletal muscle satellite sells. Rev Physiol Biochem Pharmacol 123: 213-257.Thornell LE, Lindstrom M, Renault V, et al.(2003) Satellite cells and training in the elderly. Scand J Med Sci Sports 13:

48-55.Welle S (2002) Cellular and molecular basis of age-related sarcopenia. Can J Appl Physiol 27(1): 19-41.Willoughby D. (2004) Effect of heavy resistance training on myostatin mRNA and protein expression. Med Sci Sports

Exerc. 36(4), 574-582.

Muscle regeneration and hypertrophy

Education

Transcript of Muscle regeneration and hypertrophy