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MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIVIANAS λ Residencia Bioquímica Clínica Hospital Central Mendoza 2016

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MIELOMA MÚLTIPLE DE

CADENAS LIVIANAS λ

Residencia Bioquímica Clínica

Hospital Central Mendoza

2016

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HISTORIA CLINICA

Paciente femenina de 55 años de edad que ingresa a la guardia del Hospital Central de

Mendoza el día 28/12/2015 por mialgia generalizada y fiebre.

• No refiere antecedentes patológicos conocidos.

• Consulta por mialgias a predominio lumbar y de miembros inferiores de aprox. 1 mes de evolución,

por lo que asistió a un Centro de Salud en donde se le indicó diclofenac 75 mg por día que ha

tomado hasta la fecha.

• En la última semana agrega edemas de manos y miembros inferiores

• En los últimos 2 días equivalentes febriles.

• Además refiere polaquiuria y flujo vaginal verdoso de 1 mes de evolución.

• Se detecta en la paciente pielonefritis no complicada e Insuficiencia renal aguda

medicamentosa con ecografía renal normal.

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Exámenes complementarios:

• Examen físico:

- Piel y faneras: Edema infrapatelar ++/++++ Palidez cutáneo mucosaEstrías blanco nacaradas en abdomen

- Cabeza y cuello: NormocefalaCavidad oral en regular estado de higiene

- Aparato respiratorio: Buena mecánica ventilatoria.

- Aparato cardiovascular: Se ausculta soplo sistólico 3/6 en foco ascítico predominantemente con irradiación a cuello.

- Abdomen- genitourinario: Abdomen distendido, blando , depresibleDolor a la palpación profunda de hipogastrio y flanco izquierdo.

- Sistema nervioso: Pupilas isocóricas y reactiva. Orientada auto y alopsiquicamente. Sin signos de foco motor ni meníngeos.Impresiona debilidad de ambos miembros inferiores.

- Osteomioarticulares: Ejes articulares alineados, sin signos de artritis ni artralgia

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• Examen de laboratorio:

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DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

Pielonefritis no complicada y Sepsis.

INDICACIONES: ATB ciprofloxacina, metronidazol.

HEMOCULTIVO: negativo

UROCULTIVO: negativo

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Linfocitos T y B

• Son las células encargadas de la defensa específica del SI

• Presentan receptores en su membrana ( el TCR en los linfocitos T y los

BCR en los linfocitos B ), que les permite reconocer una enorme

variedad de patógenos

• Esta diversidad de receptores viene dada por la existencia de

múltiples segmentos génicos V ( D ) j, que se reagrupan durante el

desarrollo linfocitario

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Esquema simplificado del Receptor

del Linfocito B

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Desarrollo linfocitario

Los linfocitos T y B se originan en MO a partir de un progenitor linfoide común.

La diferenciación hacia linfocitos B se produce en la MO, pasando por distintos estadios:

cel pro-B, cel pre-B, cel B inmadura, linfocito B maduro

Los linfocitos T maduran en el Timo, y al igual que los linfocitos B pasan por distintos

estadios caracterizados por una expresión diferencial de marcadores típicos

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Gammapatía monoclonal

Representan un grupo de diversos trastornos caracterizados

por la proliferación de una clona de células plasmáticas que

tiene capacidad de producir una inmunoglobulina o un

fragmento de ella, que puede detectarse en sangre y/u orina

en forma de una banda de carácter homogéneo o

componente monoclonal (M) en la región gamma o beta en

el 80% de los casos

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¿ Qué producen estas células

linfoides ?

Proteína monoclonal homogénea

dos cadenas pesadas dos cadenas livianas

de la misma clase del mismo tipo

En constraste con las policlonales en las cuales la síntesis de

inmunoglobulinas de varias clases de cadenas pesadas y de ambos tipos de

cadenas livianas.

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Neoplasia clonal en el último estadio de maduración de las células linfoides B (células plasmáticas) originando una proliferación de las mismas en la médula ósea (MO); éstas producen inmunoglobulinas, generalmente IgG, IgA, y en menor frecuencia IgE e IgM

Criterios que definen al mieloma múltiple:

1. Componente monoclonal en suero y/o orina

2. Presencia de células plasmáticas clonales en médula ósea o presencia de Plasmocitoma en biopsia de médula ósea

3. Sintomatología derivada de la afectación de órganos o tejidos por el mieloma (síntomas CRAB)*

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En la patogenia subyace algún trastorno del SI relacionado con la edad, alrededor del 3% de los individuos > de 70 años tienen una GMSI la clona de células plasmáticas permanece estable durante años y tras un largo período de estabilidad, en un 25 % de los casos, lo clona estable escapa a mecanismos reguladores y se transforma en una proliferación tumoral que da lugar al MM sintomático

Enfermedad de la edad media y avanzada de la vida, con el mayor promedio alrededor de los 60 años

En USA tiene una prevalencia de 4 por 100.000 habitantes, predomina en la raza negra y en el sexo masculino, raro en la raza asiática.

Constituye el 1% de todas las neoplasias malignas y el 10% de las enfermedades malignas hematológicas

Etiología y Epidemiología

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Manifestaciones clínicas

Dolores óseos 70%

Síndrome anémico 30%

Pérdida de peso 25%

Infección 10%

Fiebre no infecciosa 1%

Hepatomegalia 20%

Esplenomegalia < 5%

Esplenomegalia 4%

Plasmocitomas extramedulares 10%

Amiloidosis asociadas 5%

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Datos de laboratorio

Hb < 9 g/ dl, las cifras de leucocitos y plaquetas suelen

ser normales

Una quinta parte presenta hipercalcemia

Entre el 20 y el 25% presenta Creatininemias > 2 mg/ dl,

por lo cual el 10% que se diagnostica con un MM tiene

una insuficiencia renal lo suficientemente avanzada

como para requerir tratamiento sustitutivo con diálisis.

Las principales causas de la IR son: - hipercalcemia

- riñón del mieloma

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Riñón del Mieloma

Insuficiencia Renal

El 10% de los pacientes con mieloma

Causas: Hipercalcemia – Deshidratación

Cilindros de cadenas ligeras depositados en los túbulos distales y

colectores.

Depende de la cuantía de la excreción

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Evolución función renal

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Impacto pronóstico de falla renal

La IR se asoció con resultados más pobres, incluyendo tasas de respuesta al tratamiento y sobrevidas globales (SG) menores, comparadas con las de los pacientes con función renal normal

El pronóstico de los pacientes con IR y MM ha variado de manera dramática debido a la aparición de nuevos agentes terapéuticos y a la mejoría en el tratamiento de soporte

Se ha demostrado que la recuperación de la función renal impacta directamente sobre la sobrevida media (SV), por lo que se ha intentado identificar factores predictores de reversibilidad

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El aspirado de la MO confirma el diagnóstico; en pacientes con la

enfermedad se observa de un 10 a 95% de células plasmáticas

maduras e inmaduras, y algunas de sus variantes morfológicas:

células en flama, células de Mott, cuerpos de Russell, cuerpos de

Dutcher, cuerpos de inclusión

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El PxE revela una banda homogénea en el 85% de los

casos. En el 15% restante es normal o muestra solo una

pequeña banda

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El estudio cualitativo de las Ig por inmunoelectroforesis o por

inmunofijación es imprescindible para identificar la clase de Ig que

se produce en exceso y confirmar su carácter monoclonal

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Estudios por imágen

El 70% presenta lesiones osteolíticas con o sin osteoporosis en el momento del diagnóstico y otro 10% con

osteoporosis intensa. Las lesiones osteocleróticas se dan

solo en el 1% de los casos

Las radiografías muestran imágenes osteolíticas o en

sacabocado en los huesos del cráneo, costillas, pelvis,

vértebras y huesos largos. También puede observarse

osteopenia, osteoporosis generalizada, fracturas

espontáneas y aplastamiento vertebrales

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Es frecuente encontrar hipercalcemia

Hipoalbuminemia

Hiperproteinemia a expensas de las globulinas

Alteración de las pruebas renales y del funcionalismo hepático (aumento de la LDH).

de fosfatasa alcalina y fosfatasa acida enfermedad metastásica con

lesiones osteolíticas

Importantes la VSG, PCR (IL-6) y beta-2 microglobulina sérica

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Inmunofenotipo

Citometría de flujo

Las células plasmáticas se identifican por absorber y dispersar la luz de forma

característica, por contener IgS- IgC + y por la expresión antigénica de CD138 y CD38 específicos de células plasmáticas

La distinción entre célula plasmática normal o neoplásica se establece al

detectar una expresión restringida de la cadena ligera de las Ig o por la

presencia de anomalías fenotípicas como ausencia de CD19, presencia de

CD56, CD13, CD33 o CD117, impropios de la célula plasmática normal

Esto ayuda en el diagnóstico diferencial, ya que las GMSI tienen más de un 5%

de células plasmáticas normales en la médula ósea con respecto a la

celularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM las células plasmáticas

son anormales en su totalidad

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Marcadores y pronóstico

Los MM CD20+ y CD45+ parecen tener un peor pronóstico

La expresión de CD44 se asocia a enfermedad extramedular

La expresión de CD28 se relaciona con la actividad de la

enfermedad y sólo aparece en formas muy agresivas.

La presencia de CD117 parece asociarse a un pronóstico

favorable

Muy útil en el estudio de la enfermedad mínima residual, ya que

su sensibilidad y rapidez permiten detectar pequeñas cantidades de células

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Citogenética y Biología Molecular

Inicialmente se creía que sólo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenéticas, pero gracias a la hibridación in situ y a las técnicas moleculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximadamente el 60%

Mieloma múltiple hiperdiploide

Se presenta alrededor del 50-60% de los pacientes que cursan con mieloma múltiple y presentan alteraciones cromosómicas numéricas, tipo: trisomías de los cromosomas impares: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19,21

Mieloma múltiple no hiperdiploide

Se presenta alrededor del 40-50% de los pacientes que cursan con mieloma múltiple y presenta alteraciones estructurales, es decir, translocaciones que afectan el locus de la cadena pesada de las inmunoglobulinas en el cromosoma 14 y una frecuente pérdida de cromosomas

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Normal

Inmortalización

Acumulación no

maligna

Transformación

maligna

Crecimiento agresivo

independiente del

estroma tumoral

Proliferación

in vitro

Normal GMSI MM LCPLínea

celular

Inestabilidad cariotípica/deleción RB

t(11;14) t(4;14)

t(14;16) t(6;14)

Traslocaciones

primarias de IGHTraslocaciones

secundarias de IGH

t(8;14) t(2;8)

t(8;22) t(14;20)

Mutaciones

RAS

FGFR3

P53

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Citogenética y Biología Molecular

Translocaciones del cromosoma 14 (IgH) 40% de los pacientes

Ganancia del brazo largo del cromosoma 1,

se observa hasta en el 50% de los casos y se asocia

con frecuencia a la del13 (Rb)

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Es importante por su valor pronóstico adverso la deleción de p53, t(4;14) y

t(14;16)

Pacientes con mieloma múltiple hiperdiploide y t (11:14)

tienen buen pronóstico

Otras anomalías son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS, 17p (P53), P16, P15 y

genes de ciclinas. Todavía no tienen una traducción clínica o patogénica

confirmada, pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresión de alguna de

las ciclinas es el hallazgo oncogénico universal en el MM

Citogenética y Biología Molecular

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Criterios diagnósticos mínimos

Criterios mayores

1. Plasmocitoma diagnosticado por

biopsia

2. Células plasmáticas en la médula

óseas > 30%

3. Paraproteína monoclonal: IgG

mayor de 3.5 g/dl; IgA mayor de 2

g/dl y proteína de Bence Jones

(kappa o lambda) mayor de 1 g en

orina de 24 horas

Criterios menores

1. Células plasmáticas en la médula ósea, alrededor de 10 a 30% 2. Nivel de paraproteína como en el punto 3 de los criterios mayores, pero en menor cuantía3. Inmunoglobulinas con niveles normales o disminuidas (IgG < de 600 mg/dl, IgA < de 80 mg/dl e IgM < de 50 mg/dl 4. Lesiones osteolíticas

El diagnóstico de mieloma múltiple se hace cuando se

presenta un criterio mayor más uno menor, o al menos 3

menores

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Todo paciente mayor de 40 años con dolores óseos y anemia se debe

descartar mieloma múltiple hasta que no se demuestre lo contrario

Producción de inmunoglobulina monoclonal: conlleva a infecciones

bacterianas a repetición, defectos en la activación del complemento,

síndrome de hiperviscosidad, crioglobulinemia, amiloidosis e insuficiencia

renal

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Factores pronósticos

1) Aumento de beta-2-microglobulina sérica. Se asocia a una sobrevida corta,

no es de utilidad cuando existe insuficiencia renal y no predice la respuesta

al tratamiento

2) Aumento del índice de proliferación de células plasmáticas. El valor del

corte es 1 a 2%

3) Proteína C reactiva. Su reactividad es directamente proporcional con el

aumento de la IL-6 sérica, un importante factor de crecimiento tumoral

4) Aumento de creatinina sérica

5) Edad avanzada (mayor de 60 años) al momento del diagnóstico

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Factores pronósticos

6. Bajos niveles de albúmina sérica (< de 3.5 g/dl) y β2-microglobulina >5.5

mg/dl

7. Hallazgos de plasmoblastos en médula ósea

8. Células plasmáticas en sangre periférica

9. Aumento de LDH sérica está asociado con fenotipo mieloma múltiple

agresivo, sobrevida corta y presencia de adenopatías retroperitoneales

10.La del13q se asocia a sobrevida corta, menor tasa de respuestas y resistencia

a drogas. La mutación del oncogén p53 y ras están presentes en 20 a 30% de pacientes con enfermedad avanzada

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Tratamiento

Dolor

Transplante

Hipercalcemia

Anemia

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Bibliografía

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Castellanos Mariana. Aportación de la citogenética molecular a la biología y pronóstico del Mieloma Múltiple.

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Tratamiento

Dolor: uso racional de analgésicos, utilizar la escalera analgésica de la OMS (modificada),

que consta de 5 peldaños, y pasa de manera escalonada, desde los fármacos no

opioides y opioides (menores y mayores) hasta la vía espinal y el bloqueo nervioso, en

función de la intensidad del dolor. Se recomienda la utilización de los corsés para

estabilizar la columna.

Anemia: descartar déficit de hierro, folato y vitamina B12. Muchas veces son necesarias

las transfusiones de concentrado globular, las cuales deben hacerse con mucha

precaución por el síndrome de hiperviscosidad producto de las paraproteínas séricas.

Cuando estos elementos han sido considerados y persiste la anemia, está planteado el

uso de eritropoyetina.

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Tratamiento

Hipercalcemia: el tratamiento inicial consiste en una generosa hidratación con solución

salina y forzar la diuresis con furosemida. Los esteroides son muy efectivos en controlar la

hipercalcemia, debido a sus efectos antitumorales, actividad anti-osteoclástica y

disminución de la absorción intestinal de calcio. Se pueden utilizar fármacos con actividad

anti-osteoclástica parenterales tales como el pamidronato o el ácido zoledrónico en y

casos de resistencia está indicado el uso de la calcitonina y la mitramicina.

Bifosfonatos: son fármacos con actividad anti-osteoclástica. Previenen la diferenciación

osteoclástica al inducir apoptosis lo cual limita su efecto sobre el tejido óseo. Estos

fármacos también poseen actividad antitumoral ya que inducen apoptosis en las células

mielomatosas in vitro, reducen la secreción de IL-6 y causan la expansión de células

gamma, δ y T con actividad anti-mieloma. Los más usados son el ácido zoledrónico, el

clodronato, o el pamidronato

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La biopsia de médula ósea nos permite definir:

1 .La presencia de plasmocitoma y

2. La realización de estudios inmunohistoquímicos, los cuales son de

utilidad ya que determinan células plasmáticas (CPs) que expresan

inmunoglobulinas en el citoplasma, pero no en la superficie de la

célula (CD38+.CD138+, CD56+, CD19-, CD45-)

Mediante estudios citogenéticos empleando la hibridación in situ

fluorescente (FISH) y la hibridación genómica comparada (HGC), se

han reportado alteraciones cromosómicas tanto numéricas como

estructurales. Las alteraciones numéricas más frecuentes son la

ganancia de los cromosomas 3,5, 7, 9, 11,15 y 19, en general

asociadas a cariotipos hiperdiploides y buen pronóstico. Por el

contrario, la hipodiploidía y las pérdidas cromosómicas comportan

mal pronóstico.

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Otros sintomas (estudiarlo)

Otros. síntomas relacionados con hipercalcemia (vómitos, nauseas, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión mental), trastornos hemorrágicos (epistaxis, hematuria, equimosis) secundario a la sustitución medular por las células malignas o una púrpura disproteinémica (las inmunoglobulinas monoclonales recubren las plaquetas presentando una reacción de liberación plaquetaria anormal y una defectuosa polimerización de la fibrina), amiloidosis (hiperpigmentación cutánea y edema en la zona periorbitaria, macroglosia, síndrome del túnel carpiano), neurológicas (neuropatías periféricas, paraparesia espástica o un cuadro radicular), infección (secundaria a la disminución de las inmunoglobulinas policlonales) de preferencia pulmonares por neumococos y urinarias por bacilos gran negativos.

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Procedimiento de elección para confirmar e identificar un pico monoclonal

Técnica definitiva para diferenciar un M de un incremento policlonal de las inmunoglobulinas.

Útil en la detección del mismo cuando éste es de escasa cuantía, cuando existe gammapatía biclonal y cuando el pico está enmascarado por un fondo policlonal (M en la hiperglobulinemia de una hepatopatía crónica).

Siempre debe realizarse cuando existe sospecha clínica de gammapatía maligna, aunque la electroforesis de proteínas sea normal.

Inmunofijaciòn

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Asociación con otras enfermedades

El 10% de los pacientes con polineuropatía periférica y sin enfermedad

sistémica asociada presentan una GM.

La hipótesis causal relaciona la actividad de la proteína monoclonal

contra determinados antígenos neurales, concretamente el myelin-

associatedglycoprotein (MAG), y gangliósidos como el GM1.

La neuropatía más frecuente es la IgM, aunque se han descrito casos de

neuropatía por IgG e IgA. La neuropatía asociada con IgM anti-MAG

afecta a varones en la sexta y séptima décadas, y es sensitiva, distal y

simétrica, de curso progresivo y pronóstico relativamente favorable.

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Amiloidosis primaria

• La amiloidosis es un trastorno caracterizado por el depósito extracelular acumulativo, en diferentes sistemas u órganos y de forma localizada o sistémica, de un material amorfo e insoluble de estructura fibrilar proteica (sustancia amiloide), que produce alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas en los órganos o tejidos afectados.

• Según estudios epidemiológicos, afecta del 0,6 al 0,7% de la población hospitalaria, y su aparición complica del 6 al 15% de los pacientes con mieloma. Su incidencia global se calcula en 8 pacientes por millón de habitantes y año

• La amiloidosis AL se relaciona con una clona de células plasmaticas que produce cadenas ligeras o pesadas de inmunoglobulinas de estructura aberrante. Se acepta que es la estructura primaria de las cadenas ligeras la que es responsable de la formacion de amiloide. En la amiloidosis AL predominan las cadenas λ sobre las κ, con una relacion κ/λ de 1:3

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