METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

87
METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA H. Mohammad Hanafi MBBS.dr.MS.

description

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA. H. Mohammad Hanafi MBBS.dr.MS. Kegunaan Biomedis. Sebagai sumber energi (ATP dll) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2 nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA. Semua sel dalam tubuh dapat mensin- - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Page 1: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

NUKLEOTIDA

H. Mohammad Hanafi

MBBS.dr.MS.

Page 2: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Kegunaan Biomedis

• Sebagai sumber energi (ATP dll)

• Bagian dari koenzim

• Sebagai regulator dan 2nd messenger

(cAMP dan cGMP)

• Sebagai penyusun RNA dan DNA

Page 3: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Semua sel dalam tubuh dapat mensin-tesa purin dan pirimidin. Asam nukleat dari makanan akan di-katabolisme menjadi asam urat (purin)dan β-alanin atau β-amino isobutirat(pirimidin) dan CO2, NH3. Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.

Page 4: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Purin

Page 5: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pirimidin

Page 6: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

NUKLEOSIDA

Page 7: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Nukleosida yang lain

Page 8: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Nukleotida

Page 9: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Nukleotida yang lain

Page 10: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

BasaNukleosidaNukleotida

Page 11: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

PolinukleotidaTerikat dgn 3’-5’ fosfodiesterDNA double stranded anti paralel

Page 12: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

De novo sintesa Purin nukleotida

Page 13: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotida

Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)

Enzim yg mengkatalisa : PRPP sintase Terjadi dalam banyak jaringan PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin,

“salvage pathways”, NAD dan NADP Dipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat, 2,3 DP Gliserat

Page 14: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 15: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pembentukan IMP

1.PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase).

2.Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( GAR transformilase)4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM) (FGAM sintase)

Page 16: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase)

6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR) (SAICAR sintase). Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)

Page 17: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase)10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin. (IMP siklohidrolase)

Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamatMenjadi glutamin juga perlu ATP)

Page 18: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 19: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 20: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 21: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 22: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 23: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 24: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

+

Page 25: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 26: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 27: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 28: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 29: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 30: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

PRPP + Gln PRA GAR

FGARFGAMAIR

CAIR SAICAR AICAR

FAICARIMP

1 2 3

456

7 89

10

2, 4, 5, 6, dan 7perlu ATP

Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida

Page 31: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pembentukan AMP dan GMPIMP dapat diubah menjadi AMP atau GMPGMP. IMP dioksidasi menjadi XMP

(xanthosine) memerlukan NAD+

(IMP dehidrogenase)O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP (GMP sintetase)AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd

pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)

Page 32: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 33: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 34: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 35: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotida

Fase pertama : thd amidotransferase

(oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)Pengaturan kadar ATP dan GTP

(ATP diperlukan dlm sintesa GMP

GTP diperlukan dlm sintesa AMP)Ada beberapa “feedback inhibition”

Page 36: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

FeedbackInhibition in

Purine NucleotideBiosynthesis

Page 37: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Katabolisme dan “salvage” purin nukleotida

• Dalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) :

basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase) Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) “salvage” nukleotidaR 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P)R 5-P PRPP MHP Shunt

Page 38: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 39: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 40: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 41: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Allopurinol menghambatXanthine oksidase danXanthine dehidrogenase

Page 42: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase (enzim intra selluler)

Page 43: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Daur “salvage” (daur penyelamatandaur ulang):

AdeninGuaninHiposantin

Nukleotida

Adenin + PRPP AMP + PPi

Hiposantin + PRPP IMP + PPiGuanin + PRPP GMP + PPi

Adeninfosforibosiltransferase (APRT)

Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)

Page 44: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 45: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 46: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 47: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Purin nukleotida fosforilase (arah kebalikan) dapat juga melakukan “salvage” (tidak signifikan).

Page 48: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Sintesa AMP dari IMP, dan “salvage” IMP melalui katabolisme AMP menghasilkan aspartat menjadi fumarat.

Siklus ini penting dalam otot. Aktivitas otot meningkat, perlu ATP, TCA Cycle perlu lebih aktif, perlu senyawa antara (anggota siklus).

Otot kekurangan enzim-enzim anaplerotik.

Page 49: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Dalam otot

Page 50: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Masalah klinik metabolisme purin• Gout : Hiperurikemia, NaUrat mengendap dalam

cairan sinovial inflamasi, artritis. Lesch-Nyhan sindrom: gejala gout, mal- fungsi syaraf (retardasi mental), pada yg parah

“self-mutilation”. Meninggal sebelum mencapai usia 20 th.

Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x. Sintesa

purin de novo +++ (Hiposantin dan guanin urat, PRPP de novo sintesa (bisa untuk “salvage”.

Page 51: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Severe combine immunodeficiency disease( SCID)SCID kekurangan adenosin deaminase (ADA).

(adenosin inosin). Limfosit B dan T rusak.Tidak ada ADA dAdenosin dATPdATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA.tidak bisa poliferasi.Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th.

Penyakit Von Gierke’s.Kekurangan glukosa 6 fosfatase G 6P ↑ HMP Shunt Ribosa 5P PRPP Purin Asam urat

Page 52: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 53: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pirimidin

Page 54: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

De novo sintesa Pirimidin nukleotida

• Lebih sederhana dari sintesa purin PRPP ditambahkan setelah cincin

pirimidin terbentuk.Cincin pirimidin berasal dari :

Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )

Ada 6 tahap

Page 55: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 56: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 57: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Tahap pertama : Glutamin + Bikarbonat + 2ATP Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II), Berbeda dengan CPS I pada sintesa urea.

-Memakai glutamin-Tidak perlu N-asetil glutamat

Tahap kedua : Gugus karbamoil yg aktif di- transfer ke N dari aspartat karbamoil aspartat (aspartat transkarbamoilase ATCase)Tahap ketiga : Penutupan cincin (dihidroorotase) (enzim-enzim di sitoplasma)

Page 58: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Tahap keempat : dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat (dihidroorotat dehidrogenase), dipermu- kaan luar membran dalam mitokhondria Belum banyak diketahui, suatu enzim- kompleks.Tahap kelima : Orotat + PRPP Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi (orotatfosforibosil transferase O-PRT)Tahap keenam : OMP mengalami dekarbok- silasi Uridin 5’-monofosfat (UMP) (OMP dekarbosilase)

Page 59: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pembentukan CTP

UMP + ATP UDP + ADP (uridilat kinase)UDP + ATP UTP + ADP (nukleosida difosfat kinase)UTP + ATP CTP (CTP sintase)CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition)

CTP juga dapat menghambat “secara parsial”Aspartat transkarbamoilase (ATCase)

Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan

Page 60: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 61: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 62: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 63: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 64: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 65: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 66: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

UMP UDP(ATP ADP)

UDP UTP(ATP ADP)

Page 67: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida

Pada manusia : terutama pada CPSII

Dihambat oleh : UTP (UMP)

Diaktivasi oleh : PRPP OMP dekarboksilase : dihambat oleh

UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)

Page 68: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Kontrol sintesaPirimidin di E. Coli

Page 69: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Salvage pathways (daur ulang) pirimidin nukleotida.

• Pemecahan asam nukleat (tahap awal)

sama dengan purin.Ada dua tahap:

1.Basa + ribosa 1-fosfat Nukleosida +

Pi (nukleosida fosforilase)

2.Nukleosida + ATP Nukleotida + ADP

(nukleosida kinase)

Page 70: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Interkonversi Nukleotida

Basa-monofosfat + ATP Basa-difosfat + ADP (nukleosida monofosfat kinase)

AMP + ATP 2 ADP (adenilat kinase)

Monofosfat hasil de novo sintesa, yang paling banyak diperlukan adalah bentuk trifosfat.

Nukleosida difosfat kinase (spesifitas luas) BDP + ATP BTP + ADP

Page 71: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Pembentukan deoksiribonukleotida

• De novo sintesa dan sebagian besar jalur “salvage” melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur “salvage”

BDP direduksi pd pos. 2’ ribosa dBDP Enzim : nukleosida difosfat reduktase tioredoksin (thioredoxin)Tioredoksin teroksidasi + NADPH HS-T-SH + NADP

Page 72: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Inhibitor dATP Aktivator : ATP (nonspesifik) Aktivator spesifik : BTP atau dBTP

Kebutuhan untuk pembentukan DNA terpenuhi

Enzim : Nukleotida difosfat reduktase

Page 73: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 74: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 75: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 76: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Sintesa dTMP• dTMP (dTTP) tidak dibentuk dlm sintesa

de novo; alur “salvage” tidak cukupCDP dCDP dCMP dUMP 1 2 3 dTMP dTTP 1=nukleosida difosfat reduktase 2=dCMP deaminase 3=timidilat sintetase

Page 77: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 78: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 79: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Hubungan sintesa timidilat dan metabolisme tetrahidrofolat

Page 80: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Katabolisme pirimidin nukleotida

Tahapan awal = purinCMP dan UMP β-alanin + CO2 + NH3

dTMP β-amino isobutirat + CO2 + NH3

Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle

β-alanin Asetil-KoAβ-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : β-alanin KoA

Page 81: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 82: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan

(mempengaruhi sintesa pirimidin) ↑ eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena

kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :

Orotat fosforibosil transferaseOMP dekarboksilase

Page 83: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Gejala dan tanda-tanda : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai.

Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin ↑ UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.

Page 84: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Khemoterapi Kanker, pembelahan sel tak terkontrol Khemoterapi : menghentikan pembelahan dan membunuh sel 5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP )

menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel.

Yang diberikan pada pasen adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur “salvage”.

Page 85: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA
Page 86: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10-methyl folic acid) dan aminopterin ( 4-amino folic acid) adalah analog asam folat.Dapat menghambat dihidrofolat reduktase. menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP. Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat.

Page 87: METABOLISME  PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

4-amino folat

4-amino, 10metil folat