07/11/2016

1

METABOLISMELEMAK

07/11/2016

2

Pendahuluan Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa

lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan iniadalah metabolisme lemak

Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlmtubuh

Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase

Lemak ditransfer ke hati

Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik

Lemak digunakan sebagai energi cadangan

Sumber lemak :

Makanan

Biosintesis de novo

Simpanan tubuh adiposit

Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air.

Lemak diemulsi oleh garamgaram empeduempedu – disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu mudah dicerna & diserap

Transportasi membentuk kompleks dg protein lipoproteinlipoprotein

07/11/2016

3

Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan

dicerna di dalam usus halus

Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel

Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd gliserol & asam lemak.

Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol

Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak membentuk misel

Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil?

07/11/2016

4

Digesti, mobilisasi & transport lemak Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus

halus

Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak

Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah

Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah

07/11/2016

5

Digesti, mobilisasi & transport lemak Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan

dapat mengalami dua peristiwa:

1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian

disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber

energi cadangan)

2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan

segera sbg sumber energi

Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu

akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol

Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet)

07/11/2016

6

Digesti, mobilisasi & transport lemak Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini

akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit

Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum

Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa β-oksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit

Digesti, mobilisasi & transport lemak Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg

mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria

β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria

Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa

07/11/2016

7

Digesti, mobilisasi & transport lemak Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA

bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin

Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria

Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A

Asil koA inilah yg akan masuk ke jalur β-oksidasi

07/11/2016

8

Saat makan

UsusTAGDari makanan

VaskularTAG

dalamKilomikr

onDan

VLDL

Hati

Glukosa danbahan lain

Asetil KoA

Asamlemak

TAG

VLDL

Kilomikron

ototAsam lemak akandioksidasi untuk energi

adiposaAsamlemak

TAG

otak

Saat Puasa

Vaskular

Hati

Asetil KoAAsamlemak

VLDL

Benda keton

ototAsam lemak akandioksidasi untuk energi

adiposaAsamlemak

TAG

Benda ketonAsetil KoA

Gliserol+

Gliserol

Asamlemak

GliserolGlukosa

Benda keton

07/11/2016

9

Triasilgliserol

bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat

berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat

Perolehan energi : oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1)

karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1)

Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak

PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR3 tahap :

1. Mobilisasi triasilgliserol

2. Aktivasi dan transportasi asam lemak

3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil koA (β-oksidasi)

07/11/2016

10

Mobilisasiasam lemak

• Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak

• pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi

Hidrolisis triasilgliserol

07/11/2016

11

Aktivasi enzim lipase Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak)

diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.

Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi

07/11/2016

12

• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver•difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat•diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat

• Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.

Metabolisme gliserol

Metabolisme asam lemak

β-oksidasi asam lemak Tahapan :

1. Aktivasi asam lemak

2. Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA)

3. Reaksi-reaksi :

Oksidasi

Hidrasi

Oksidasi

Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)

07/11/2016

13

Aktivasi Asam Lemak

Asam lemak dioksidasi di mitokondria

Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasukimitokondria

ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara guguskarboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA

Reaksi aktivasi berlangsung di membran luarmitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase

Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi

+ 34 kJ/mol

07/11/2016

14

Trasportasi asil-koA

• Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikataliskarnitin asiltransferase I pd membran luarmitokondria

• Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondriayg dikatalis enzim translokase

• Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg beradadalam matriks mit. yg dikatalis karnitinasiltransferase II

• enzim translokase memindah kembali karnitin kesitosol

Rate-limiting step of FA oxidation

Trasportasi ester Asil-koA

07/11/2016

15

Reaksi β oksidasiTerdiri dari 4 proses utama:

Dehidrogenasi

Hidratasi

Dehidrogenasi

Thiolisis

Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asampalmitat menjadi asetil Co A?

Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi

• Berperan pada pembentukan rantai gandaantara atom C2 – C3.

• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.

• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,

07/11/2016

16

Step2 : Hidrasi• Mengkatalisis hidrasi trans

enoyl CoA

• Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3

• Ensim bersifat stereospesifik

• Menghasilkan 3-L-hidroksiasil Co. A

Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi• Mengkatalisis oksidasi -OHpada C no. 3 / C β menjadi keton

• Akseptor elektronnya : NAD+

07/11/2016

17

Step 4 : thiolisis

• β-Ketothiolase mengkatalisispemecahan ikatan thioester.

• Asetil-koA dilepas dan tersisaasil lemak ko A yang terhubung dgnthio sistein mll ikatan tioester.

• Tiol HSCoA menggantikan cisteinthiol, menghasilkan asil lemak-koA(dengan pemendekan 2 C)

β-oksidasi asam palmitat

07/11/2016

18

Repeat Sequence(a)

07/11/2016

19

Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat

dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut:

asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA

Reaksi :

Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA

Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+

07/11/2016

20

Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat : Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi

Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul asetil KoA

Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O →8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+

Pembentukan ATP : Oksidasi NADH → 2,5 ATP FADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP

Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH2

17,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA

Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)

Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP

Degradasi asam lemak tak jenuh

Membutuhkan 2 enzim tambahan yi

Enoyl CoA isomerase

2,4 dienoyl CoA reduktase

07/11/2016

21

Degradasi asam lemak dengan jumlahatom C ganjil

Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhirbeta oksidasi asetoasetilasetoasetil KoKo AA dipecahakan menghasilkan propionilpropionil KKoo AA dan AsetilKo A

Propionil Ko A diubah menjadimetilmalonil Ko A suksinil KoA TCA

07/11/2016

22

Penggunaan Asetil KoA Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak

dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.

Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.

Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.

07/11/2016

23

Pembentukan badan keton Selama puasa atau pada diabetes

oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.

asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.

Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.

Badan-badan keton Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-

hidroksibutirat : liver

Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.

Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai pengganti glukosa

Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat

Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan otak dipenuhi oleh badan-badan keton.

07/11/2016

24

Reaksi pembentukan badan keton

07/11/2016

25

07/11/2016

26

07/11/2016

27

Reaksi degradasi badan keton 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan

asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)

Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)

07/11/2016

28

Sintesis Asam Lemak

Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan daridegradasi asam lemak

Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

07/11/2016

29

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak

Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemak

Lokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks mitokondria

Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)

Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)

Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase

Tidak berasosiasi

Kebutuhan oksidator / reduktor

Memerlukan senyawa reduktor NADPH

Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD

07/11/2016

30

Sintesis Asam Lemak Sintesis Asam lemak

pada eukariotik dan prokariotik : sama

Biosintesis terdiri dari 3 3 langkahlangkah :

Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)

Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)

Desaturasi (di ER)

Biosintesis as lemak

membutuhkan malonilmalonil Co ACo A sebagai substrat

Diperlukan ATP

Reaksi biosintesis asam palmitat:

Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH

Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid fatty acid synthasesynthase

07/11/2016

31

Tahapan Sintesis Asam Lemak1. Reaksi awal

- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA

- Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase

Biotin-enzim + ATP + HCO3- CO2-biotin-

enzim + ADP + Pi

CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim

2. Pemanjangan rantai putaran 1: pembentukan asetil ACP dan malonil ACP

reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil transasilase

Asetil KoA + ACP asetil ACP + KoA

Malonil KoA + ACP malonil ACP + KoA

Reaksi kondensasi

Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2

07/11/2016

32

Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi

butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.

(2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).

(3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.

07/11/2016

33

Reaksi reduksi I

Reaksi dehidrasi

07/11/2016

34

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2

Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACP

Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP

07/11/2016

35

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+

→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O

Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari :

7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+

Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah:

8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+

→ palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Amen Dak lemak ..dak makan