MEKANISME KERJA OBAT OPIOIDOleh Kevin Christian N, 0906554320

RESEPTOR OPIOIDReseptor opioid diklasifikasikan sebagai (Atchson and Lambert, 1994 ; Lambert, 1998) : Reseptor µ (mu) Reseptor δ (delta) Reseptor κ (kappa)

Receptor Subtype

Functions Endogenous Opioid Peptide Affinity

µ (mu) Supraspinal and spinal analgesia; sedation; inhibition of respiration; slowed GI transit; modulation of hormone and neurotransmitter release

Endorphins > enkephalins > dynorphins

δ (delta) Supraspinal and spinal analgesia; modulation of hormone and neurotransmitter release

Enkephalins > endorphins and dynorphins

Κ (kappa) Supraspinal and spinal analgesia; psychotomimetic effects; slowed GI transit

Dynorphins > > endorphins and enkephalins

Sumber : Katzung, BG. Basic and Clinical Pharmacology 10th ed

Ketiga reseptor ini merupakan reseptor spesifik yang terdapat pada otak dan medula spinalis yang berfungsi untuk trasnsmisi dan modulasi nyeri. Opioid berinteraksi secara stereospesifik dengan reseptor protein di membran sel dalam SSP (Sistem Saraf Pusat), pada bagian nervus terminal di perifer dan pada sel-sel traktus gastrointestinal serta daerah lainnya. Ketiga jenis reseptor ini merupakan reseptor utama yang memediasi efek utama dari opioid dan merupakan bagian dari reseptor protein Guanine yang berpasangan (G protein coupled receptor) dan menginhibisi adenilsiklase menyebabkan penurunan formasi siklik AMP sehingga aktivitas neurotransmitter terhambat. Selain itu juga meningkatkan effluks K+ pada postsinaptik (hiperpolarisasi) dan mereduksi Ca+ influks pada presinaptik yang juga turut berperan dalam menghambat pelepasan neurotransmitter. Di dalam otak terdapat tiga jenis endogenous peptide yang aktivitasnya seperti opiat yaitu : Enkephalin yang berikatan dengan reseptor δ (delta) β – Endorfin yang berikatan dengan reseptor µ (mu) Dandynorpin yang berikatan dengan reseptor κ (kappa)

Opioid Receptor Subtypes, Their Functions, and Their Endogenous Peptide Affinities.

Sumber : Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.

EFEK INHIBISI OPIAT DALAM PELEPASAN NEUROTRANSMITTERTempat KerjaAda dua tempat kerja obat opioid yang utama, yaitu susunan saraf pusat dan visceral. Di dalam susunan saraf pusat opiat berefek di beberapa daerah termasuk korteks, hipokampus, thalamus, hipothalamus, nigrostriatal, sistem mesolimbik, locus coreleus, daerah periakuaduktal, medula oblongata dan medula spinalis. Di dalam sistem saraf visceral, opiat bekerja pada pleksus myenterikus dan pleksus submukous yang menyebabkan efek konstipasi.

Pelepasan noradrenalinOpiat menghambat pelepasan noradrenalin dengan mengaktivasi reseptor μ (mu) yang berlokasi didaerah noradrenalin. Efek morfin tidak terbatas dikorteks,tetapi juga di hipokampus, amigdala, serebelum, daerah peraquadiktal, dan locus cereleus.

Pelepasan asetikolinInhibisi pelepasan asetikolin terjadi didaerah striatum oleh reseptor δ (delta), didaerah amigdala dan hipokampus oleh reseptor μ (mu). Pelepasan dopamin diinhibisi oleh aktifitas reseptor κ (kappa).

Sumber : Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.

EFEK KE SISTEM ORGAN

Susunan Saraf Pusat (SSP)1. AnalgesiaKhasiat analgetik didasarkan atas 3 faktor:a. meningkatkan ambang rangsang nyerib. mempengaruhi emosi, dalam arti bahwa morfin dapat mengubah reaksi yang

timbul menyertai rasa nyeri pada waktu penderita merasakan rasa nyeri. Setelah pemberian obat penderita masih tetap merasakan (menyadari) adanya nyeri, tetapi reaksi khawatir takut tidak lagi timbul. Efek obat ini relatif lebih besar mempengaruhi komponen afektif (emosional) dibandingkan sensorik.

c. Memudahkan timbulnya tidur

2. EuforiaPemberian morfin pada penderita yang mengalami nyeri, akan menimbulkan perasaan euforia dimana penderita akan mengalami perasaan nyaman terbebas dari rasa cemas. Sebaliknya pada dosis yang sama besar bila diberikan kepada orang normal yang tidak mengalami nyeri, sering menimbulkan disforia berupa perasaan kuatir disertai mual, muntah, apati, aktivitas fisik berkurang dan ekstrimitas terasa berat.

3. SedasiPemberian morfin dapat menimbulkan efek mengantuk dan lethargi. Kombinasi morfin dengan obat yang berefek depresi sentral seperti hipnotik sedatif akan menyebabkan tidur yang sangat dalam.

4. PernafasanPemberian morfin dapat menimbulkan depresi pernafasan, yang disebabkan oleh inhibisi langsung pada pusat respirasi di batang otak. Depresi pernafasan biasanya terjadi dalam 7 menit setelah injeksi intravena atau 30 menit setelah injeksi subkutan atau intramuskular. Respirasi kembali ke normal dalam 2-3 jam.

5. PupilPemberian morfin secara sistemik dapat menimbulkan miosis. Miosis terjadi akibat stimulasi pada nukleus Edinger Westphal N. III.

6. Mual dan muntahDisebabkan oleh stimulasi langsung pada emetic chemoreceptor trigger zone di batang otak.

Efek Perifer1. Saluran cerna Pada lambung akan menghambat sekresi asam lambung, mortilitas lambung

berkurang, tetapi tonus bagian antrum meninggi.

Pada usus beasr akan mengurangi gerakan peristaltik, sehingga dapat menimbulkan konstipasi.

2. Sistem kardiovaskularTidak mempunyai efek yang signifikan terhadap tekanan darah, frekuensi maupun irama jantung. Perubahan yang tampak hanya bersifat sekunder terhadap berkurangnya aktivitas badan dan keadaan tidur, hipotensi disebabkan dilatasi arteri perifer dan vena akibat mekanisme depresi sentral oleh mekanisme stabilitasi vasomotor dan pelepasan histamin.

3. KulitMengakibatkan pelebaran pembuluh darah kulit, sehingga kulit tampak merah dan terasa panas. Seringkali terjadi pembentukan keringat, kemungkinan disebabkan oleh bertambahnya peredaran darah di kulit akibat efek sentral dan pelepasan histamin.

4. Traktus urinariusTonus ureter dan vesika urinaria meningkat, tonus otot sphinkter meningkat,sehingga dapat menimbulkan retensi urine.

Sumber : Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.

MEKANISME TERJADINYA TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN OBAT

Mekanisme secara pasti belum diketahui, kemungkinan oleh adaptasi seluler yang menyebabkan perubahan aktivitas enzim, pelepasan biogenik amin tertentu atau beberapa respon imun.Nukleus lokus ceruleus diduga bertanggung jawab dalam menimbulkan gejala withdrawal. Nukleus ini kaya akan tempat reseptor opioid, alpha-adrenergic dan reseptor lainnya. Stimulasi pada reseptor opioid dan α-adrenergic memberikan respon yang sama pada intraseluler. Stimulasi reseptor oleh agonis opioid (morfin) akan menekan aktivitas adenilsiklase pada siklik AMP. Bila stimulasi ini diberikan secara terus menerus, akan terjadi adaptasi fisiologik di dalam neuron yang membuat level normal dari adeniliklase walaupun berikatan dengan opiat. Bila ikatan opiat ini dihentikan dengan mendadak atau diganti dengan obat yang bersifat antagonis opioid, maka akan terjadi peningkatan efek adenilsilase pada siklik AMP secara mendadak dan berhubungan dengan gejala pasien berupa gejala hiperaktivitas.Gejala putus obat (gejala abstinensi atau withdrawal syndrome) terjadi bila pecandu obat tersebut menghentikan penggunaan obat secara tiba-tiba. Gejala biasanya timbul dalam 6-10 jam setelah pemberian obat yang terakhir dan puncaknya pada 36-48 jam.Withdrawal dapat terjadi secara spontan akibat penghentian obat secara tiba-tiba atau dapat pula dipresipitasi dengan pemberian antagonis opioid seperti naloxono, naltrexone. Dalam 3 menit setelah injeksi antagonis opioid, timbul gejala withdrawal, mencapai puncaknya dalam 10-20 menit, kemudian menghilang setelah 1 jam.

Sumber : Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.

Gejala putus obat: 6 - 12 jam , lakrimasi, rhinorrhea, bertingkat, sering menguap, gelisah. 12 - 24 jam, tidur gelisah, iritabel, tremor, pupil dilatasi (midriasi), anoreksia. 24 - 72 jam, semua gejala diatas intensitasnya bertambah disertai adanya

kelemahan, depresi, nausea, vornitus, diare, kram perut, nyeri pada otot dan tulang, kedinginan dan kepanasan yang bergantian, peningkatan tekanan darah dan denyut jantung,gerakan involunter dari lengan dan tungkai, dehidrasi dan gangguan elektrolit.

Selanjutnya, gejala hiperaktivitas otonom mulai berkurang secara berangsur-angsur dalam 7-10 hari, tetapi penderita masih tergantung kuat pada obat. Beberapa gejala ringan masih dapat terdeteksi dalam 6 bulan. Pada bayi dengan ibu pecandu obat akan terjadi keterlambatan dalam perkembangan dan pertumbuhan yang dapat terdeteksi setelah usia 1 tahun.

Opiat Withdrawal SyndromeSumber : Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.

DAFTAR PUSTAKA1. Japardi I. Efek neurologis pada penggunaan heroin (putaw). Medan : Fakultas

Kedokteran Bagian Bedah Universitas Sumatera Utara (digitized by USU digital library); 2002. p. 2-7.

2. Finkel R, Clark MA, Cubeddu LX. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology 4th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 160-170.

3. Katzung BG. Basic and clinical pharmacology 7th ed. Stanford : Appleton; 1998.

4. Katzung BG. Basic and clinical pharmacology 10th ed. London : McGraw-Hill; 2006.

5. Brunton LL. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics 11th ed. New York : McGraw-Hill; 2006.