MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON...

MANEJO INTEGRAL

DEL PACIENTE

CON METÁSTASIS ÓSEAS

ISABEL RUIZ MARTÍN

HOSPITAL RÍO CARRIÓN. PALENCIA

REMODELADO ÓSEO EN EL HUESO SANO

Seeman E et al. N Engl J Med 2006; 354:2250-61

Coleman RE et al. Breast 2013; 22:S50-S56

FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS

PTHrP, IL-1 IL-6, IL-8, PGE2,

TNFα, M-CSF

Osteoblastos

Osteoclasto activado

PDGF, BMP, TGF-β, IGF,

FGF

RANKL

RANK

OPG Célula tumoral

RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear κB; RANK, receptor activador

del factor nuclear κB; OPG, osteoprotegerina

Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342

“CÍRCULO VICIOSO” EN CÁNCER METASTÁSICO

Precursores del osteoclasto

Ca+2

Weilbaecher KN et al. Nat Rev Cancer 2011; 11:411-25

FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS

DKK1

• BMP • WNT

• BMPs • ET1 • IGF • PDGF • uPA • FGF • WNT

• ET1

• WNT

Incidencia de M1 óseas en análisis postmortem

EL HUESO ES UNA LOCALIZACIÓN FRECUENTE DE M1

Coleman R. Clin Cancer Res 2006;12 (Suppl 20):6243-49

HIPERCALCEMIA

MORBILIDAD RELACIONADA CON LA ENFERMEDAD M1 ÓSEA

DOLOR

RT SOBRE EL

HUESO

COMPRESIÓN

MEDULAR FRACTURAS

CIRUGÍA SOBRE

EL HUESO

CRITERIOS DE RESPUESTA DIFERENTES A OTRAS M1 (basados en datos de destrucción/reparación ósea más que en cambios de volumen)

DIFICULTAD EN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA (cambios por reparación ósea lentos y muy sutiles)

DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE M1 ÓSEAS

PRUEBAS DE IMAGEN

Ferreira A et al. Bonekey Rep 2015;4:668


MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEO

Coleman R et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80:411-32

Pts

co

n t

um

ore

s s

ólid

os y

M1 ó

seas

Ntx

FAO

ERE

Progresión

Muerte

Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59-69


MARCADORES DE RECAMBIO ÓSEO

TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR

QUIMIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA

RADIOTERAPIA

CIRUGÍA

RADIOFÁRMACOS

2001

A. ZOLEDRÓNICO

2011

DENOSUMAB

2013

RADIO-223

1995

CLODRONATO

1996

IBANDRONATO

1998

PAMIDRONATO

Fornier MN et al. J Clin Oncol 2010;28:5127-31

DENOSUMAB BIFOSFONATOS

Rosen LS et al. Cancer 2003;98:1735-44

Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82

ZOL reduce el riesgo de ERE y retrasa su aparición

Útiles en el control del dolor óseo

Eficacia en el tratamiento de la hipercalcemia

Sin diferencias en SG

Rosen LS et al. Cancer 2004;100:2613-2621

BIFOSFONATOS TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE

DENOSUMAB TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE

DENOSUMAB P

acie

nte

s s

in E

RE

(%

)

Denosumab

Meses de estudio

0 0 3 9 15 21 27

Estudio

Ca.

Mama1

(n = 2046)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)

P = 0.01 (superioridad)

Estudio

Ca.

Próstata2

(n = 1901)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)

P = 0.008 (superioridad)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Estudio con

otros

tumores/MM3

(n = 1776)

HR = 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)

P = 0.0007 (no inferioridad)

P = 0.06 (NS para superioridad)

0 6 9 12 15 18 21 24

100

80

60

40 26.4 meses

No alcanzada

20.6 meses

17.1 meses 16.3 meses

Acido zoledrónico

18%

20.7 meses

18%

16%

20

6 12 18 24 3

Tiempo al 1er ERE

1.- Stopeck AT et al. JCO 2010;28:5132-39; 2.- Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22; 3.- Henry DH et al. JCO 2011;29:1125-32

VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE

DENOSUMAB

VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

Scagliotti GV et al. J Thorac Oncol 2012;7:1823-9

Supervivencia global

Subgrupo CA. PULMÓN (n = 811)

BENEFICIO EN SG CON DENOSUMAB EN EL SUBGRUPO DE PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN

• Beneficio en CNMP

• Beneficio en pac con M1 viscerales

• Beneficio en histología escamosa

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS

RADIO-223 TRATAMIENTO M1 ÓSEAS

RADIO-223

Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: IMPACTO EN SG

(n = 921)

CPHR con M1 óseas sintomáticas -sin M1 viscerales-

VS. PLACEBO

Mínima toxicidad Beneficio de Ra223 en todos los subgrupos

Fármaco Fármaco

Directo Efectos sobre el tumor primario o células

tumorales mts

Células tumorales

Microambiente o

células no tumorales

Indirecto Efectos sobre el microambiente o

células no tumorales

Células tumorales

EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA

PREVENCIÓN DE M1

TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

ABCSG-121 Premenopáusicas, est I-II,

RE/RP+ (n=1803)

ANA + GOS vs TAM + GOS

+/- ZOL

HR 0.77; p=.042

HR 0.66; p=.064

AZURE2 Pre-/postmenopáusicas,

est II-III (n=3360) Tto. Sistémico

+/- ZOL HR 0.94;

p=.30 HR 0.93;

p=.37

ZO-FAST3 Postmenopáusicas,

est I-IIIA, RE/RP+ (n=1065)

LET + ZOL inmediato o

diferido

HR 0.66; p=.0375

HR 0.69; p=.1463

Z-FAST4

Postmenopáusicas, est I-IIIA, RE/RP+ (n=602)

LET + ZOL inmediato o

diferido

HR NR; p=.6283

HR NR

E-ZO-FAST5 Postmenopáusicas,

est I-IIIA, RE/RP+ (n=527) LET + ZOL

inmediato o diferido

HR 1.74; p=.14

HR NR

Población Tratamiento Estudio SLE SG

1.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015;26:313-20; 2.-Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006; 3.-Coleman R et al. Ann

Oncol 2013;24:398-405; 4.-Brufsky AM et al. Cancer 2012;118:1192-201; 5.-Llombart A et al. Clin Breast Cancer 2012;12:40-8

A. ZOLEDRÓNICO


A. ZOLEDRÓNICO

ABCSG-12 (N = 1803)

GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años

Beneficio en SLE con ZOL No diferencias en SG

1.-Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; 2.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015; 26:313-20


A. ZOLEDRÓNICO

ABCSG-12 (N = 1803)

GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años

Beneficio en SG sólo en pacientes > 40 a (menor nivel de estrogénos)

SG en > 40 a SG en < 40 a

1.-Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; 2.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015; 26:313-20


A. ZOLEDRÓNICO

(N = 3360)

AZURE

Tto sistémico +/- ZOL x 5 años

1.- Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405; 2.- Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006

Sin diferencias en SLE ni SG


A. ZOLEDRÓNICO

(N = 3360)

AZURE

Tto sistémico +/- ZOL x 5 años

1.- Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405; 2.- Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006

SÍ beneficio con ZOL en un entorno pobre en estrógenos


A. ZOLEDRÓNICO

(N = 1065)

ZO-FAST

LET + ZOL inmediato o tardío

x 5 años

Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405

Sin diferencias en SG

Beneficio en SLE con ZOL inmediato


A. ZOLEDRÓNICO

(N = 1065)

ZO-FAST

LET + ZOL inmediato o tardío

x 5 años

Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405

SG

CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA

PREVENCIÓN DE M1

TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

BIFOSFONATOS

MRC PR051,2 CPHS, M1 (n=311)

CLO vs PLA SLP ósea HR 0.79; p=.066

HR 0.77; p=.032

MRC PR042,3 CP T2-T4, M0

(n=508) CLO vs PLA

HR 1.22; p=.23

HR 1.12; p=.94

ZOMETA 7044 CPHR, M0

(n=398) Cierre precoz

ZOL vs PLA No

diferencias NR

ZEUS5 CP M0, alto riesgo

M1 óseas (n=1433)

Tto estándar +/- ZOL

No diferencias

NR

Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG

1.- Dearnaley D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1300-11; 2.-Dearnaley D et al. Lancet 2009;10:87-76; 3.- Mason M et al. J Natl

Cancer Inst 2007;99:765-76; 4.- Lee R et al. Therapy 2008;5:63-72; 5.- Wirth M et al. Eur Urol 2015;67:482-91


DENOSUMAB

STUDY 1471 CPHR M0, PSA > 8 µg/mL

y/o PSA DT < 10 m (n=1432)

DEN 120 mg sc/mes vs PLA

HR 0.85; p=.028

HR 1.01; p=.91

Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG

1.- Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46


DENOSUMAB

Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46

(N = 1432)

ESTUDIO 147

DEN vs PLA

Beneficio en SLM1 óseas con DEN Sin diferencias en SG

15%

TERAPIAS en DESARROLLO

Clément-Demange L et al. Curr Opin Pharmacol 2015;22:79-86

CONCLUSIONES

La ENFERMEDAD M1 ÓSEA precisa un MANEJO MULTIDISCIPLINAR

Tanto los BIFOSFONATOS como DENOSUMAB MEJORAN la CALIDAD

de VIDA, pero sin un claro impacto en la supervivencia

El Ra223 en CÁNCER de PRÓSTATA no sólo disminuye el riesgo de

complicaciones óseas sino que PROLONGA la SUPERVIVENCIA

Las terapias dirigidas al hueso pueden ser útiles en la PREVENCIÓN de

M1, lo que apoya su posible EFECTO ANTITUMORAL, más allá de su

papel como terapia de soporte

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