M aturity O nset D iabetes of the Y oung

21
Maturity Onset Diabetes of the Young MODY

description

M aturity O nset D iabetes of the Y oung. MODY. ΟΡΙΣΜΟΣ. Οικογενής μορφή NIDDM Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης ΟΡΙΖΕΤΑΙ ( αναθεώρηση ADA & WHO ) Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of M aturity O nset D iabetes of the Y oung

Page 1: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Maturity Onset Diabetes of the Young

MODY

Page 2: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

ΟΡΙΣΜΟΣ• Οικογενής μορφή NIDDM • Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα• Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες• Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης

• ΟΡΙΖΕΤΑΙ (αναθεώρηση ADA & WHO) Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου Υποκατηγορίες ανάλογα με το «υπεύθυνο» γονίδιο

Page 3: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ• Πρώιμη έναρξη διαβήτη (<25 έτη) σε ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας

• NIDDM (≥ 5 έτη χωρίς ινσουλίνη ή ↑↑↑ C-πεπτιδίου υπό ινσουλίνη)

• Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (όμοιος φαινότυπος σε 2-3 γενεές)

• Σπάνια συσχέτιση με παχυσαρκία

• Δυσλειτουργία β-κυττάρου (φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης αλλά δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την υπεργλυκαιμία)

Page 4: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Γενεαλογικό δέντρο MODY

Page 5: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Επιπολασμός MODYΙστορικές αναφορές

• < 5% του συνόλου NIDDM

• 1928 Commidge ( οικογ. ιστορικό, ήπιος διαβήτης σε παιδιά, μακρά επιβίωση)

• 1974 Tattersall (3 οικογένειες, ηλικία < 30, χωρίς ινσουλίνη ή κετοξέωση μετά 40 έτη

νόσου, σπάνιες αγγειακές επιπλοκές, αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα)

• 1979 Fajans SS (πρώτη αναφορά του όρου MODY, Adv. Exp.Med. Biol. 1979;119:171)

Page 6: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Συνήθη κλινικά προφίλ

• Συνήθως: Ήπια, ασυμπτωματική υπεργλυκαιμία νηστείας σε μη

παχύσαρκα παιδιά, εφήβους, νέους ενήλικες ή δυσανεξία γλυκόζης

• Σπανίως: Ταχεία εξέλιξη, ανάγκη για θεραπεία

Page 7: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY vs. T2D

Page 8: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY:Γονίδια & Μεταλλάξεις

Page 9: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Β-κύτταρο - MODY:Γονιδιακές & Πρωτεϊνικές διαταραχές

Page 10: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 2:Γενετική & παθοφυσιολογία

• Γονίδιο γλυκοκινάσης, χρωμόσωμα 7p (Froguel et al. 1992)

• Ήπαρ & πάγκρεας

• Γλυκοκινάση: «αισθητήρας» γλυκόζης του β-κυττάρου• Διαταραχή φωσφορυλίωσης γλυκόζης → μειωμένη έκκριση

ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία

• Γλυκοκινάση: Μειωμένη αποθήκευση γλυκόζης ως

γλυκογόνο (μεταγευματικά)→ υπεργλυκαιμία

Page 11: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY vs. NormalΠροφίλ έκκρισης ινσουλίνης

Page 12: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

Συγκριτικά προφίλ γλυκαιμίας:TD2 – MODY2 - Normal

Page 13: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (1)

• Συνήθης τύπος MODY (σε όλες τις φυλετικές – εθνικές ομάδες)

• > 130 μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης

• Ετερόζυγος μετάλλαξη: Ήπια, μη προοδευτική υπεργλυκαιμία νηστείας (110-145 mg/dl) και δυσανεξία γλυκόζης,

θεραπεία με δίαιτα και άσκηση Διαβήτης κύησης στο 50% των γυναικών-φορέων <50% φορέων: έκδηλος διαβήτης (παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι) Σπάνιες αγγειακές επιπλοκές Μετάλλαξη στο έμβρυο: Μειωμένο βάρος Μετάλλαξη στη μητέρα: Έμμεση αύξηση βάρους του εμβρύου Υψηλή ουδός έκκρισης ινσουλίνης ( σε σχέση με γλυκαιμία)

Β-κύτταρο: αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που περιορίζουν την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου (Sreenan et al. 1998)

Page 14: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (2)

• Ομόζυγος μετάλλαξη Μόνιμος νεογνικός διαβήτης: Πρώιμη ινσουλινοθεραπεία

Page 15: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 1 & 3Γενετική & παθοφυσιολογία

• MODY 1:Γονίδιο HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor), χρωμόσωμα 20q (Yamagata et al. 1996)

• MODY 3 : Γονίδιο TCF1/HNF1α, χρωμόσωμα 12q (Vaxillaire et al. 1996)• HNF4α & HNF1α: Παράγοντες στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) →

σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία

• HNF1α (MODY3): > 150 μεταλλάξεις συχνότερος τύπος MODY σε όλους τους πληθυσμούς έκφραση στους νεφρούς: γλυκοζουρία Ιδιαίτερη ευαισθησία στην δράση των σουλφονυλουριών

• HNF4α (MODY1): Μόνο 13 οικογένειες παγκοσμίως Συνδέεται με μείωση επιπέδου TG, ApoA & LpA

Page 16: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 1 & 3:Κλινικές εκδηλώσεις

• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks

• Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας → θεραπεία με δισκία ή ινσουλίνη (30-40%)

• Συχνές αγγειακές επιπλοκές (αμφιβλ/πάθεια, νεφροπάθεια)

Page 17: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 4Γενετική & παθοφυσιολογία

• Γονίδιο IPF1 (Insulin Promoter Factor), χρωμόσωμα 13q (Stoffers et al. 1997)

Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία

Σημαντικός ρόλος στην εμβρυϊκή δημιουργία του παγκρέατος (αγενεσία παγκρέατος σε ομοζυγώτες)

Σπανιότατος τύπος MODY (1 οικογένεια παγκοσμίως)

Page 18: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 4:Κλινικές εκδηλώσεις

• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks

• Εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία σε σχέση με τους άλλους τύπους MODY

• Επιπλοκές: Άγνωστες

• Θεραπεία: Δισκία & ινσουλίνη

Page 19: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 5Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις

• Γονίδιο TCF2/HNF1β, χρωμόσωμα 17q (Horikawa et al. 1997) Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-

κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία

Σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη του νεφρού

• Σπανιότατη μορφή• Συνοδεύεται από ανάπτυξη κυστικών ανωμαλιών στους νεφρούς

( Hypoplastic gromerulocystic kidney disease) & διαταραχές στην διάπλαση έσω γενετικών οργάνων σε γυναίκες φορείς

• Θεραπεία: Ινσουλίνη• Επιπλοκές: Νεφρική βλάβη

Page 20: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY 6Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις

• Γονίδιο NEUROD1/BETA2, χρωμόσωμα 2q32 (Malecki et al. 1999)

Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία

• Σπανιότατη μορφή (2 οικογένειες παγκοσμίως)

• Επιπλοκές: Άγνωστες

• Θεραπεία: Ινσουλίνη

Page 21: M aturity  O nset  D iabetes of the  Y oung

MODY Χ ??

• 15-20% (Ευρώπη) & 80% (Ιαπωνία) των ασθενών με κλινικό MODY δεν φέρουν καμία από τις γνωστές μεταλλάξεις

(Fajans SS, 2000)

• Μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για σπάνιες συσχετίσεις MODY με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις

(Waeber et al. Nat Genet 2000, Shimomura et al. Diabetes 2000, Bernassola et al. FASEB J 2002, Huopio et al. Lancet 2003, Gloyn et al. NEJM 2004, Vaxillaire et al. Diabetes 2004)