M aturity O nset D iabetes of the Y oung
description
Transcript of M aturity O nset D iabetes of the Y oung
Maturity Onset Diabetes of the Young
MODY
ΟΡΙΣΜΟΣ• Οικογενής μορφή NIDDM • Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα• Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες• Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης
• ΟΡΙΖΕΤΑΙ (αναθεώρηση ADA & WHO) Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου Υποκατηγορίες ανάλογα με το «υπεύθυνο» γονίδιο
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ• Πρώιμη έναρξη διαβήτη (<25 έτη) σε ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας
• NIDDM (≥ 5 έτη χωρίς ινσουλίνη ή ↑↑↑ C-πεπτιδίου υπό ινσουλίνη)
• Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (όμοιος φαινότυπος σε 2-3 γενεές)
• Σπάνια συσχέτιση με παχυσαρκία
• Δυσλειτουργία β-κυττάρου (φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης αλλά δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την υπεργλυκαιμία)
Γενεαλογικό δέντρο MODY
Επιπολασμός MODYΙστορικές αναφορές
• < 5% του συνόλου NIDDM
• 1928 Commidge ( οικογ. ιστορικό, ήπιος διαβήτης σε παιδιά, μακρά επιβίωση)
• 1974 Tattersall (3 οικογένειες, ηλικία < 30, χωρίς ινσουλίνη ή κετοξέωση μετά 40 έτη
νόσου, σπάνιες αγγειακές επιπλοκές, αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα)
• 1979 Fajans SS (πρώτη αναφορά του όρου MODY, Adv. Exp.Med. Biol. 1979;119:171)
Συνήθη κλινικά προφίλ
• Συνήθως: Ήπια, ασυμπτωματική υπεργλυκαιμία νηστείας σε μη
παχύσαρκα παιδιά, εφήβους, νέους ενήλικες ή δυσανεξία γλυκόζης
• Σπανίως: Ταχεία εξέλιξη, ανάγκη για θεραπεία
MODY vs. T2D
MODY:Γονίδια & Μεταλλάξεις
Β-κύτταρο - MODY:Γονιδιακές & Πρωτεϊνικές διαταραχές
MODY 2:Γενετική & παθοφυσιολογία
• Γονίδιο γλυκοκινάσης, χρωμόσωμα 7p (Froguel et al. 1992)
• Ήπαρ & πάγκρεας
• Γλυκοκινάση: «αισθητήρας» γλυκόζης του β-κυττάρου• Διαταραχή φωσφορυλίωσης γλυκόζης → μειωμένη έκκριση
ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
• Γλυκοκινάση: Μειωμένη αποθήκευση γλυκόζης ως
γλυκογόνο (μεταγευματικά)→ υπεργλυκαιμία
MODY vs. NormalΠροφίλ έκκρισης ινσουλίνης
Συγκριτικά προφίλ γλυκαιμίας:TD2 – MODY2 - Normal
MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (1)
• Συνήθης τύπος MODY (σε όλες τις φυλετικές – εθνικές ομάδες)
• > 130 μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης
• Ετερόζυγος μετάλλαξη: Ήπια, μη προοδευτική υπεργλυκαιμία νηστείας (110-145 mg/dl) και δυσανεξία γλυκόζης,
θεραπεία με δίαιτα και άσκηση Διαβήτης κύησης στο 50% των γυναικών-φορέων <50% φορέων: έκδηλος διαβήτης (παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι) Σπάνιες αγγειακές επιπλοκές Μετάλλαξη στο έμβρυο: Μειωμένο βάρος Μετάλλαξη στη μητέρα: Έμμεση αύξηση βάρους του εμβρύου Υψηλή ουδός έκκρισης ινσουλίνης ( σε σχέση με γλυκαιμία)
Β-κύτταρο: αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που περιορίζουν την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου (Sreenan et al. 1998)
MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (2)
• Ομόζυγος μετάλλαξη Μόνιμος νεογνικός διαβήτης: Πρώιμη ινσουλινοθεραπεία
MODY 1 & 3Γενετική & παθοφυσιολογία
• MODY 1:Γονίδιο HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor), χρωμόσωμα 20q (Yamagata et al. 1996)
• MODY 3 : Γονίδιο TCF1/HNF1α, χρωμόσωμα 12q (Vaxillaire et al. 1996)• HNF4α & HNF1α: Παράγοντες στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) →
σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
• HNF1α (MODY3): > 150 μεταλλάξεις συχνότερος τύπος MODY σε όλους τους πληθυσμούς έκφραση στους νεφρούς: γλυκοζουρία Ιδιαίτερη ευαισθησία στην δράση των σουλφονυλουριών
• HNF4α (MODY1): Μόνο 13 οικογένειες παγκοσμίως Συνδέεται με μείωση επιπέδου TG, ApoA & LpA
MODY 1 & 3:Κλινικές εκδηλώσεις
• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks
• Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας → θεραπεία με δισκία ή ινσουλίνη (30-40%)
• Συχνές αγγειακές επιπλοκές (αμφιβλ/πάθεια, νεφροπάθεια)
MODY 4Γενετική & παθοφυσιολογία
• Γονίδιο IPF1 (Insulin Promoter Factor), χρωμόσωμα 13q (Stoffers et al. 1997)
Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
Σημαντικός ρόλος στην εμβρυϊκή δημιουργία του παγκρέατος (αγενεσία παγκρέατος σε ομοζυγώτες)
Σπανιότατος τύπος MODY (1 οικογένεια παγκοσμίως)
MODY 4:Κλινικές εκδηλώσεις
• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks
• Εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία σε σχέση με τους άλλους τύπους MODY
• Επιπλοκές: Άγνωστες
• Θεραπεία: Δισκία & ινσουλίνη
MODY 5Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις
• Γονίδιο TCF2/HNF1β, χρωμόσωμα 17q (Horikawa et al. 1997) Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-
κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
Σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη του νεφρού
• Σπανιότατη μορφή• Συνοδεύεται από ανάπτυξη κυστικών ανωμαλιών στους νεφρούς
( Hypoplastic gromerulocystic kidney disease) & διαταραχές στην διάπλαση έσω γενετικών οργάνων σε γυναίκες φορείς
• Θεραπεία: Ινσουλίνη• Επιπλοκές: Νεφρική βλάβη
MODY 6Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις
• Γονίδιο NEUROD1/BETA2, χρωμόσωμα 2q32 (Malecki et al. 1999)
Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
• Σπανιότατη μορφή (2 οικογένειες παγκοσμίως)
• Επιπλοκές: Άγνωστες
• Θεραπεία: Ινσουλίνη
MODY Χ ??
• 15-20% (Ευρώπη) & 80% (Ιαπωνία) των ασθενών με κλινικό MODY δεν φέρουν καμία από τις γνωστές μεταλλάξεις
(Fajans SS, 2000)
• Μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για σπάνιες συσχετίσεις MODY με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις
(Waeber et al. Nat Genet 2000, Shimomura et al. Diabetes 2000, Bernassola et al. FASEB J 2002, Huopio et al. Lancet 2003, Gloyn et al. NEJM 2004, Vaxillaire et al. Diabetes 2004)