La réaction d'aldolisation - Usages Numériques et...
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La réaction d'aldolisationDéfinition
Définitions stricto-senso et usage.
Aldolisation => β-aldolCrotonisation => α-énone
Exemple : aldolisation croisée
Formation de centres asymétriques (stéréosélectivité), chimiosélectivité, régiosélectivité : réaction couvrant les notions principales de la chimie organique.
ENS LYO
N
écolenormalesupérieurede lyon
O
+ O
OH O O
aldolisationcroisée
crotonisation
β-aldol α-énone
La réaction d'aldolisationComposés carbonylés
Liaison C=O : liaison σ et π Csp2 et Osp2
Spectroscopie IR : σ (C=O) ~ 1720 cm-1 (élongation)
RMN du proton :
RMN du carbone : aldéhyde δ ~ 200 ppm cétone δ ~ 205 ppm
Spectroscopie UV : n -> π* (interdite) π -> π*
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N
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O~120°
~1,2 A°C Oµ
δ δ
O
H
π
π∗
C=O
O
H δ ~ 2 ppmδ ~ 10 ppm
La réaction d'aldolisationComposés carbonylés
Acidité de proton en α :
Ceci vient de la stabilisation des bases conjuguées, les énolates, par effet mésomère attracteur de la fonction carbonyle.
Réactivité des énolates :
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HH
O
HPh
O
H
O
pKa = 16,7 pKa = 18,3 pKa = 19,3
Osite dur = basique
site mou = nucléophile
La réaction d'aldolisationComposés carbonylés
Tautomérie céto-énolique : catalyse acide
catalyse basique
Halogénation en α des composés carbonylés :
Br électroattracteur : blocage de la réaction
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O OH
H
OHH
OH
BO OH
BH
OOHH Br Br
δ δO
H
BrO
H
Br
OBr
-H
La réaction d'aldolisationEtude de la réaction
Etude cinétique :
Etape cinétiquement déterminante : attaque de l'ion énolate.
Mécanisme :
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OO OOH
+
O
EtONa
OO
OOHO
HO OO
EtOH
-EtOH
H
EtO
EtO
-HO
La réaction d'aldolisationEtude de la réaction
L'attaque de l'énolate se fait sur l'aldéhyde plutôt que sur la cétone ? => étape importante car cinétiquement déterminante => aldéhyde plus réactif avec les nucléophiles :
=> La BV de l'aldéhyde (π*) est plus basse que celle de la cétone.
Mécanisme d'attaque : angle de Dünitz-Burgi
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R1/R2 Ph/H12400
Ph/Ph1,9
Ph/Me2,0
Me/Me15,1
R1 R2
O+ NaBH4
O
k 264
O
Nu∼109°
Sélectivités de l'aldolisationGénéralités
Régiosélectivité :
formation de quel énolate ?
Stéréosélectivité :
Formation de deux couples de diastéréoisomères syn/anti composé chacun de deux énantiomères => 4 stéréoisomères.
La réaction conduit-elle à des isomères de façon préférentielle ?
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O
PhO
OO * *
OH O
+
La régiosélectivité est dictée par le type de contrôle sous lequel a lieu la réaction : thermodynamique ou cinétique (de charge, orbitalaire ou/et stérique).
Parenthèse : C/O alkylation (contrôle cinétique)
DMSO : chélation spécifique de Na+ ; l'oxygène porte seul la charge, c'est donc lui qui participe à la substitution nucléophile : contrôle de charge.
CF3CH2OH : solvant polaire protique ; l'oxygène est protonné, c'est doncle carbone qui réagit (+ HSAB : mou/mou) : contrôle orbitalaire.
ONa+
Ph
Br
DMSO
CF3CH2OH
OBn
OHBn
+ NaBr
Sélectivités de l'aldolisationRégiosélectivité
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Sélectivités de l'aldolisationRégiosélectivité
Formation de l'énolate :
Avec KH, il y a déprotonation en fonction des pKa et équilibration s'il y ades traces de cétone (importance de l'introduction des réactifs).
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O O
+
O
pKa ~ 20
LDA / DME 1 99 contrôle cinétiqueEt3N / DMF 78 22 contrôle thermodynamique
LDA / THF (-78°C) 0 100 contrôle cinétiqueKH / THF 100 0 contrôle thermodynamique
OPh
OPh
+
OPhpKa ~ 20
pKa ~ 15
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Formation de l'énolate : E ou Z ?
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OO
O+Base
E Z
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Cas des énolates de lithium : => état de transition fermé à 6 centres : modèle de Ireland
Exemples :
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O
RLDA
Li
N HO
R
HLi
N HO
R
H
+
répulsion 1-3 diaxiale => Z
intéraction gauche => E
Bilan : R volumineux => Z R petit => E
O LDAO
+ O
OLDA
O+
O
Z
Z
E 3,3 : 1
E 1 : >50
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Cas sans métal chélatant : état de transition ouvert => agent complexant du lithium (TMEDA, HMPA, DMPU, etc) => autre métal (Na, K, etc)
Tout dépend alors de la conformation préférentielle du composé carbonylé.
En général éclipsé si R est volumineux :
On obtient des mélanges Z/E dans le cas des aldéhydes et cétones peu encombrées.
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O
R HH
O
R
MeBase
=> Z
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Réaction entre l'énolate et le composé carbonylé :Présence d'une espèce chélatante (MgBr2, Li+, etc) => état de transition fermé : modèle de Zimmermann-Traxler
Cas d'un énolate Z :
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O OLi
O
LiOO
LiO+
O
LiO
OH Ohydrolyse
position axiale défavorable
produit racémique syn
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Cas d'un énolate E :
Enolate Z => produit synEnolate E => produit anti => mécanisme diastéréospécifique
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position axiale défavorable
O OLi
O
LiOO
LiO+
O
LiO
OH Ohydrolyse
produit racémique anti
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Si absence d'espèce chélatante : => état de transition ouvert : modèle de Yamamoto
Cas d'un énolate Z :
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produit racémique syn
O O
OH Ohydrolyse
O
HH
O
HH+
O
H H
O O
O
intéraction gauche
Sélectivités de l'aldolisationDiastéréosélectivité
Cas d'un énolate E :
Enolate Z => produit synEnolate E => produit syn => mécanisme diastéréoconvergent
ENS LYO
N
écolenormalesupérieurede lyon
produit racémique syn
O O
OH Ohydrolyse
O
H
O
H
O
HH
O
+
O
H H
O
intéraction gauche
Sélectivités de l'aldolisationSynthèse asymétrique
Contrôle par le réactif : => utilisation de copules (unités facilement liées, puis éliminées) permettant de former des énolates chiraux.
Quelques exemples :
L'énolate ainsi formé est chiral : les deux faces de la fonction amide ou ester sont diastéréotopiques.
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N
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NO
O O
SO2
N
OO
O
oxazolidinones d'Evans sultames d'Oppolzer (-)-phényl-menthol
Sélectivités de l'aldolisationSynthèse asymétrique
Contrôle par le réactif :
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N
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NO
O O
NO
O OLi
O
BO
N
O
O
O
BO
N
O
O
Bu
Bu
O
BO
N
O
ONO
O O OH
+
O
BO
N
O
OBu
Bu
Bu
Bu
Bu
Bu
NO
O O OH
Intéraction défavorable
Produit majoritaire
LiHMDS 1. nBu2BOTf
2. PhCHO
Z car gros groupement
Sélectivités de l'aldolisationSynthèse asymétrique
Contrôle par le substrat :On considère cette fois un composé carbonylé chiral, le centre asymmétrique étant en position α : modèles de Felkin-Ahn et Cram-chélate
Felkin-Ahn :
Mode d'attaque d'un composé nucléophile :
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OL
M
O
P=
L = large : groupe le plus gros (double sens stérique et électroattracteur)M = moyenP = petit
O
H
Me
Ph
O
H
NuMe
Ph
H H
Nu
O OH
Nu
Nu
hydrolyse
attaque selon l'anglede Dünitz-Bürgi
Sélectivités de l'aldolisationSynthèse asymétrique
Contrôle par le substrat :Cram-chélate
On obtient l'épimère du produit issu du modèle de Felkin-Ahn : la diastéréosélectivité est contrôlable.
Ces modèles sont d'autant plus vérifiés que le nucléophile et le groupement large sont volumineux (ou électroattracteur pour le dernier).
Le cas substrat et réactif chiraux n'est pas traité.
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HMe
OPH2
POO
O
H
Nu OH
Nu
Br2Mg
HMe
OPH2O
H
Br2Mg
Nu
Nu
hydrolyse
Réactions apparentéesCondensations de Claisen et Dieckmann
La condensation entre esters est la réaction de Claisen, nommée condensation de Dieckmann dans le cas intramoléculaire (cyclisation) :
Utilisation de cette réactivité des esters au cours de la synthèse malonique.Exemple de la synthèse historique de Perkin de l'acide cyclopropanedioïque
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O
O+
O
O
O
O
O
O
O
H
O
O
O
O
O
O
EtO-EtO
acétoacétate d'éthyle
addition-élimination
O
OEt
O
OEt
1. EtO2. BrCH2CH2Br
3. NaOH, D
O
OH
