Kuliah 11 Parameter Farmakokinetika & Variasinya Scr Individual II (11)

47
Parameter Farmakokinetika & Variasinya scr Individual II Kuliah 11

description

u

Transcript of Kuliah 11 Parameter Farmakokinetika & Variasinya Scr Individual II (11)

  • Parameter Farmakokinetika & Variasinya scr Individual II

    Kuliah 11

  • Regiment IndividualFaktor utama yg dilihat : Cl (Clearance)RI = Css x ClD/ = Css x ClCss adalah C average, bukan Cmax atau Cmin

  • Regiment IndividualDose test diberikan sambil jalanJika dokter amati efeknyaJika farmasis amati Css-nya

  • Regimen dosis awalD = 200 mg = 6 jamPada dosis berulang menghasilkan Css = 2,5 g/mlPadahal untuk keefektifan obat yang diberikan : Css harus 5 g/ml Dosis diadjustDengan demikian : berapa dosis yang harus diberikan

  • Regimen dosis awalRegiment dosis menyangkut : satuan dosis dan interval () untuk dosis berulangInterval () identik dengan kecepatan pemberian infusJika satuan dosis diubah sdgkan tetap Css terpengaruh

  • Regimen dosis awalCara : D ditingkatkan 2 x D = 400 mg; = 6 jamAtau : diturunkan 2 x D = 200 mg; = 3 jam

  • Ketidaknormalan ClKetidaknormalan Cl berkaitan dengan fungsi hatiMisalnya : pada Cl normal dosis rate linear

    Jika fase eliminasi kurang dari normal rate harus turun

  • Eliminasi obat, bisa melalui : hati (metabolisme)Ginjal

    Jika obat harus dieliminasi melalui ginjal :Cl ~ dosisCl ~ 1/Rate (berbanding terbalik)

  • Hubungan adjustment dengan ClJika obat dieliminasi karena metabolisme dab hanya sedikit dieliminasi melalui ginjal : pengaruhnya terhadap Cl ~ dosis & Rate hanya sedikitDalam adjustment dosis :Dapat meningkatkan D atauDapat menurunkan Karena Css yang diketahui (dari parameter farmakokinetika)

  • Kasus lainWaktu paro eliminasi suatu senyawa obat pada pasien yang normal kondisinya adalah 6 jam.Regimen dosis untuk pasien normal (efektif) : D = 200 mg; = 6 jamPasien dewasa, t1/2 obat ybs : 12 jam; Vd mirip, t1/2 eliminasi : 12 jamBerapa regimen dosis yg diberikan?

  • Kasus lainJawab :t1/2 eliminasi 12 jam eliminasi menjadi lebih lambatSehingga : rate-nya diturunkanUntuk menurunkan rate-nya diusulkan : diturunkan menjadi 12 jam

  • Hubungan t1/2 dengan Ke (konstanta eliminasi)t1/2 = 0,693/KeUntuk 1 kompartemen : jika t1/2 ditingkatkan 2 x lipat Cl diturunkan 2 x lipatt1/2 ~ 1/KeCl = Vd x Ke pada kasus Vd tetap

  • Mana yg fluktuasi kadarnya lebih kecil :1. D tetap; panjang atau 2. D menurun; tetap

    Yang lebih kecil fluktuasi kadar-nya adalah : 2

  • Untuk kondisi infeksi dosis yang diberikan harus langsung besar (misalnya sulfa)Tapi untuk kelainan-kelainan fisiologis : dosis yg diberikan adalah dosis kecil

  • Yang mudah diamati pada pasien : Cl kreatininBerhubungan dengan : serum kreatinin, usia dllKegagalan ginjal berpengaruh ke kreatinin clearance :Clcr = [CuxV100]/[CCrx1440]1440 = jumlah menit dalam 24 jamCCr = kadar kreatinin serum pada jam ke-12 dari koleksi urinUrin selama 24 jam untuk menghitung ClCrCatatan : untuk menghitung ClCr dari serum, sampling harus di tengah-tengah pengumpulan urin 12 jam dari mulai dikumpulkannya sampling urin

  • V = volume total urin yg dieksresi selama 24 jam dalam mililiterCCr : dalam mg% sehingga ada pengalian dengan 100Cu : kadar kreatinin urin dalam mg/mlClCr = ml/menit menunjukkan fungsi ginjal

  • Bagaimana adjustment dosis untuk pasien gagal ginjal :Indikator : kadar kreatinin, serum, ClCrMetode : Jellife, Cockroft & Gauet

  • Metode JellifeUntuk : ClCr = [98 0,8 (umur-20)]/CCr

    Untuk : x 0,9

    Memperhatikan umur

  • Metode Cocroft & Gauet

    Untuk : ClCr = [140 umur (th)} x bb (kg)] / 72 (CCr)CCr = kreatinin serum

    Untuk : x 0,85

    Lebih memperhatikan banyak faktor : umur, berat badan

  • Bagaimana pengaruh kegagalan fungsi ginjal terhadap dosisTergantung eliminasi obat ybsApakah eliminasi melalui eksresi ginjal atau melalui metabolismemelalui tidak gampang ; karena obat umumnya dalam eliminasi mengalami eksresi ginjal dan metabolsime sehingga untuk mudahnya obat-obat dikelompokkan (hal.447)

  • Tergantung karakteristik eliminasi obat ybs, apakah lebih banyak eksresi renl atau metabolsime hepatikAda yang dua-duanya dengan proporsi berbedaDiurut berdasarkan Knr/KNKN : renal untuk yg normalKnr : renal yg impairment

  • Misalnya :Group A : untuk pasien yg normal, ginjalnya : 0,04;untuk pasien yg gagal ginjalnya hebat : 0,04.Artinya : fungsi ginjal tidak berpengaruh thd eliminasi obat ybs sama dengan pasien normal

  • s.d L : terbalikBagaimana besarnya pengaruh dari gagal ginjal terhadap eliminasi obat tsb.Cephalexin 50 xPasien normal : 1,54Pasien dengan fungsi ginjal rusak : 0,032Konstanta kecepatan eliminasi melalui ginjal lebih kecilObat mengalami eliminasi melalui ginjal

  • dengan drug elimination rute constanP 446Hubungan ClCr

  • Tabel 18.2

  • Gambar 18.5Dengan tahu ClCr dari suatu obatObat tersebut kelompok mana akan dihasilkan Ku/KN (%)Ku = konstanta kecepatan eliminasi obat pada orang yg gagal ginjal; u = uremiaKN = normal

  • SoalLinkomisin pada pasien normal dengan bb 75 kg dosisnya diberikan 500 mg tiap 6 jam.Berapa dosis harus diberikan :a. Pada pasien dengan gagal ginjal total (berarti ClCr =0)b. Pada pasien dengan ClCr 10 ml/menit

  • Jawab :Berdasarkan table 18.2 linkomisin termasuk group FLanjutkan ke gambar 18.5

  • a. F ; lihat yg nolDiperoleh data Ku/KN

  • b. ClCr = 10 (diketahui dari soal)

  • Pada uremia :Dosis = Ku/KN x dosis normalKu/KN langsung diketahui dari pengukuran tadi.Jika yg diubah : = [KN/Ku] x NKesimpulan ; memakai nomograf dikali yg normal

  • Untuk setiap senyawa yg akan diadjust dosis atau interval pemberiannya harus mempunyai harga KN dan Knr

  • Catatan :Ada obat yg eliminasi melalui metabolisme hatiAda obat yg eliminasi melalui ginjalUntuk obat yg dieliminasi 100% melalui metabolisme hati, maka jika terjadi gagal ginjal eliminasi obat tidak berpengaruh d.d. tidak perlu ada adjust pada dosis atau intervalnya.

  • Catatan :Mengadjust dosis :D, yg penting adalah rate (rate tergantung pada D & )Regimen dosis (satuan dosis dan interval)

  • Fraksi obat yg dieksresi utuh (fe)Tabel 18.3Fraksi obat yg dieksresi utuh (Fe)t1/2 eliminasi normalKu/KN = (1-f) + f(ClCr u/ClCrN)Atau = (1-f)[1- (ClCr u/ClCrN)] = GKu= konstanta kecepatan eliminasi pd orang gagal ginjalKN = konstanta kecepatan eliminasi pd orang normal

  • u = (KN/Ku) x NDu = (KN/Ku) x DN

    Logika : Pada pasien gagal ginjal : interval waktu harus lebih panjangKu/KN 1Maka agar interval waktu menjadi lebih panjang :u = (KN/Ku) x NTapi jika untuk satuan dosis : Du = (KN/Ku) x DN

  • Contoh soalGentamisin (tabel 18.3)Dosis pemeliharaan Gentamisin 80 mg setiap 6 jam atau regimen dosis gentamisin 80 mg setiap 6 jam.Ditanyakan regimen dosis untuk pasien dengan ClCr = 20 ml/menit

  • Contoh soalJawab:Lihat p.449Ku/KN = (1-f) + f(ClCru/ClCrN) = (1-0,98) + 0,98(20/100) = 0,22Dari tabel diperoleh fe = 0,98ClCr untuk orang normal = 100 ml/menit sehingga ClCrN = 100 ml /menitMaka : Ku/KN = (1-0,98) + 0,98(20/100) = 0,216 ~ 0,22

  • Jika dosis yg diadjust :Du = (Ku/KN) x DN) = 0,22 x 80 = 17,6 mg

    Jika interval yg diadjust :u = (KN/Ku) x N = 1/0,22 x 6 = 27,27 jam

  • Cara lain : bisa dengan menggunakan gambar 18.5Gentamisin (berdasarkan tabel 18.2) termasuk group KDiperoleh Ku/KN ~ 25%Du = 25% x 80 = 20 mgu = 1/25% x 6 = 24 jam

  • Cara Wagner :K% = a + bClCr y = a + bxDidapat dari mengumpulkan data untuk setiap obat empirikYaitu : data kecepatan eliminasi pada pasien yg mempunyai ClCr berbeda-beda

  • K% menunjukkan nilai kecepatan eliminasi obatK% untuk seorang pasien dengan ClCr tertentuAda K% untuk subjek normalNilai a, b dan K% normal ada di tabel 18.5Untuk pasien dengan ClCr ttt : (K% subjek gagal ginjal/K% subjek normal) = Ku/KN

    K% pasien/K% normal = Ku/KN

  • Cara-cara perhitungan mempertimabngkan peran ginjal terhadap eliminasi obat.Jika peran ginjal sangat besar terhadap eliminasi obat pengaruh gagal ginjal terhadap dosis akan besarJika peran ginjal terhadap eliminasi obat kecil pengaruh gagal ginjal terhadap dosis akan kecilSemua dengan asumsi : fungsi hati normal

  • Jika fungsi hati rusak hal-hal di atas tidak berlakuJika obat tersebut dielliminasi oleh hati sangat kecil hal-hal di atas tidak berlaku

  • Misal :AmpisilinUntuk pasien normal regimen dosisnya tiap 6 jam 500 mg ampisilinDitanya : berapa yg diusulkan untuk pasien dgn ClCr 80 ml/menit

  • Langkah-langkah:Cari harga a, b dan K% normal untuk ampisilin dari tabel 18.5a = 11 ; b = 0,59 ; K%N = 70Cari K% untuk pasien tersebut!

  • K% = a + b ClCr = 11 + 0,59 x 80= 58,2 %

    Ku/KN = 58,2/70 = 0,83

    Jika mau mengadjust : = 1/0,83 x 6 jam = 7,23 jamJika mau mengadjust D : D = 0,83 x 500 mg = 415 mg