Kronik Parankimal Karaciğer Hastalarında Tümör Nekroz Faktör-α Geni Promotoru Pozisyon -308 Polimorfizmi ve

Hepatosellüler Karsinoma İlişkisi

Akkız H1, Çolakoğlu S1, Sandıkçı M1, Bekar A1, Bayram S1, Akgöllü E1, Gümürdülü Y1, Özdil B1, Kara B1, Sümbül T1, Doran F2, Tuncer İ2

1Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı2 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji A.B.D

IV. Hepato-Gastroenteroloji Kongresi 1-5 Eylül 2007 Antalya

• HCC en sık görülen malignensilerden biridir

• Doğu Asya ve sub-Saharan Afrikada sıktır

• HBV ve HCV major risk faktörleridir

• Genellikle sirotik karaciğerde gelişmektedir

• Konağın genetik polimorfizmi hepatosellüler

karsinogeneziste rol oynayabilir

TNF-α ve Hepatosellüler Karsinoma

Anjiogenezis

Vasküler adezyon

MotiliteCdC42

ESM

MMP/Upa Yıkımı

İntegrin Adezyonu

Polimorfizm

WNT yolağı

Metastaz

Karsinogenezis

İnflamasyon

Morfogenezis

NO sentetaz

Hücre proliferasyonu

TNF-α Promoter Polimorfizmi ve HCC• Kanserli hastalarda TNF-α mRNA ekspresyonu ve protein

konsantrasyonu yüksektir• Endojen tümör promoter’u gibi davranabilir• TNF-α RI knockout mice’larda hepatosellüler

karsinogeneziste temel rol oynamaktadır• HCC’nin patogenezinde ve progresyonunda belirleyici

olabilir• TNF-α ekspresyonu transkripsiyonel seviyede regüle edilir• TNF-α -308 (TNF2 alleli) polmorfizmi sitokin yapımını

doğrudan etkilemektedir

Yu et al Antiviral Res 2003, Dai et al JID 2006, Waterstone et al Cancer Ther 2004

Sentromer Telomer

-238

-308

Tümör Nekroz Faktör-α

NFκBCRE

AP1,2ARE

Amaç

• Hepatosellüler karsinoma tanılı hastalarda TNF-α Promoter’u pozisyon -G308A polimorfizminin sıklığını ve hepatosellüler karsinogeneziste yerini araştırmayı amaçladık

Hepatoselüler Kanser Dokusu

Genomik DNA ekstraksiyonu

Konvansiyonal PCR

Restriction Fragment Length Polimorfizm

(TNF-α Promoter’u pozisyon -308 G>A Polimorfizmi)

Fenol/kloroform

Metod

Forward: (5’ GTG AAG TTC ATT TCA TCC AAT CCG C 3’)

Reverse: 5’-ACA CTC CCC ATC CTC CCT GCT C-3’ Nco I Enzimi

TNF-α Promoter’u -308 G/A Polimorfizmi

Gen

otip

i

500 bp

400 bp

300 bp

200 bp

100 bp117 bp

97 bp

AA

Gen

otip

iG

A

Gen

otip

iG

G

TNFα G308A Polimorfizmi Sıklığı

Kontrol (118)HCC (94)Faktörler p Değeri

Yaş 57,45 ± 1,16 46,36 ± 1,51 < 0.001

Cinsiyet (E/K) 75/19 62/56 < 0,001

Allel sıklığı < 0,001

A 41 (%22) 17(%7)

G 147(%78) 219(%93) [OD]=3.6; %95 [CI]: [2.0, 6.6]

Genotip frekansı < 0,001

A/A 3(%3) 1(%1)

A/G 35(%37) 15(%13)

G/G 56(%60) 102(%86)

0

20

40

60

80

100

A/A Genotipi A/G Genotipi G/G Genotipi

HCC grubu

Kontrol grubu

%3%1

%37

%13

%60

%86

P<0.001

TNF-α Promoter’u pozisyon -308 G/A Polimorfizmi

TNF-α Promoter’u pozisyon -308 G/A Polimorfizminin Allel Sıklığı

0

20

40

60

80

100

A Allel G Allel

HCC grubu

Kontrol grubu

%22

%7

%78

%93

P< 0.001

Yorum

• TNF-α promoter -308 pozisyonunda genetik polimorfizmi kronik hepatit C’li hastalarda hepatosellüler karsinoma’nın gelişmesinde belirgin bir prediktördür

• TNF-α promoter -308 G-A polimorfizmi hepatosellüler karsinoma eğiliminin belirlenmesinde biomarker olarak kullanılabilir