Kortikosteroid Traslate Dari Mas Adit

31
Kortikosteroid GAMBAR 59-3 Gambaran sumbu hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) dan jaringan inflamasi imun. Yang juga diperlihatkan adalah input-input dari pusat-pusat neuron yang lebih tinggi yang mengatur sekresi CRH. + mengindikasikan regulator positif. – mengindikasikan regulator negatif. +/- mengindikasikan efek campuran. IL-1, interleukin-1; IL-2, interleukin-2; IL-6, interleukin-6; TNF-α, tumor necrosis factor-α; CRH, corticotrophin-releasing hormone; Ach, acethylcholine; 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin); NE, norepinephrine; GABA, γ- aminobutyric acid. 1 2 kelas steroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal 1. Kortikosteroid Glukokortikoid kortisol/hidrokortison Mineralokortikoid aldosteron (berdasarkan pada kekuatan penyimpanan Na + relatif dan metabolisme karbohidrat) 2. Androgen 2 Mekanisme umum kortikosteroid 1. Pengaturan ekspresi gen ligan-reseptor GR –MR penyebaran reseptor MR utamanya pada ginjal, colon, kelenjar-kelenjar saliva, kelenjar-kelenjar keringat, dan hippocampus

description

ok

Transcript of Kortikosteroid Traslate Dari Mas Adit

KortikosteroidGAMBAR 59-3 Gambaran sumbu hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) dan jaringan inflamasi imun. Yang juga diperlihatkan adalah input-input dari pusat-pusat neuron yang lebih tinggi yang mengatur sekresi CRH. + mengindikasikan regulator positif. mengindikasikan regulator negatif. +/- mengindikasikan efek campuran. IL-1, interleukin-1; IL-2, interleukin-2; IL-6, interleukin-6; TNF-, tumor necrosis factor-; CRH, corticotrophin-releasing hormone; Ach, acethylcholine; 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin); NE, norepinephrine; GABA, -aminobutyric acid.

12 kelas steroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal1. Kortikosteroid

Glukokortikoid ( kortisol/hidrokortison

Mineralokortikoid ( aldosteron

(berdasarkan pada kekuatan penyimpanan Na+ relatif dan metabolisme karbohidrat)

2. Androgen

2Mekanisme umum kortikosteroid1. Pengaturan ekspresi gen ligan-reseptor

GR MR ( penyebaran reseptor MR utamanya pada ginjal, colon, kelenjar-kelenjar saliva, kelenjar-kelenjar keringat, dan hippocampus

2. Reseptor independen untuk kekhususan kortikosteroid

Kortisol dan aldosteron menunjukkan afinitas yang sama terhadap MR ( isoenzim 11-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 memainkan peran kunci dalam kekhususan kortikosteroid, terutama pada ginjal, colon, dan kelenjar-kelenjar saliva3Fungsi fisiologis dan efek-efek farmakologis

1. Perubahan-perubahan metabolisme lipid, protein, dan karbohidrat

2. Pemeliharaan keseimbangan cairan dan elektrolit

3. Perlindungan fungsi normal dari:

a. Sistem syaraf

b. Sistem kardiovaskuler

c. Sistem imun

d. Sistem endokrin

e. Ginjal

f. Otot skeletal

4Metabolisme lipid

Dua efek steroid yang paling dikenal:

1. Redistribusi dramatik lemak tubuh sebagai hasil dari hiperkortisisme

a. Secara endogenus

b. Terpengaruh secara farmakologis

2. Fasilitasi permisif efek-efek lipolitik dari agen-agen lainnya, seperti hormon pertumbuhan, beta-agonist5

Metabolisme karbohidrat dan protein

Kortikosteroid secara mendalam mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan protein ( melindungi jaringan yang dependen terhadap glukosa (jantung dan otak) dari kekurangan pasokan makanan

1. Glikogenesis

2. Glukoneogenesis

3. Mengurangi pemanfaatan glukosa

4. Pemecahan/penguraian protein

5. Mengaktifkan lipolisis

Meningkatkan level glukosa darah

6

Keseimbangan elektrolit dan air

1. Aldosteron adalah kortikosteroid yang paling kuat dalam kaitannya dengan keseimbangan elektrolit dan air

2. Ciri-ciri dari hiperaldosteronisme:

a. Keseimbangan Na+ positif dan perluasan air

b. Meningkatnya konsentrasi Na+ plasma

c. Hipokalemia

d. Alkalosis

e. Terganggunya konsumsi Ca2+ dalam usus dan meningkatnya ekskresi dari ginjal

3. Hiperaldosteronisme kronis dapat menyebabkan hipertensi

4. Hipoaldosteronisme ( hipotensi dan kegagalan vaskuler

7

Sistem kardiovaskuler

1. Aldosteron mempengaruhi fibrosis cardiac yang tidak berhubungan dengan efeknya dalam peningkatan tekanan darah

Spironolactone, MR antagonist, block fibrosis tanpa mengubah tekanan darah

2. Membantu vasoreaktivitas terhadap substansi-substansi vasoaktif lainnya

NE, AngII, endothelin-1, dll

8

Otot skeletal

1. Fungsi normal otot skeletal memerlukan konsentrasi kortikosteroid yang permisif ( kapasitas kerja yang berkurang adalah tanda mencolok dari adanya kekurangan adrenokortikal

2. Kelemahan otot,

a. Pada aldosteronisme primer utamanya sebagai hasil dari hipokalemia daripada efek langsung mineralokortikoid pada otot skeletal

b. Kelebihan glukokortikoid kronis (secara endogenus/farmakologis) ( pembuangan otot skeletal ( steroid myopathy91. Sistem syaraf pusat

a. Efek-efek tidak langsung:

Pemeliharaan tekanan darah

Pemeliharaan glukosa darah

Pemeliharaan elektrolit

b. Efek-efek langsung ( steroid-steroid mempengaruhi mood, perilaku dan daya rangsang otak

2. Steroid-steroid adrenal yang disekresikan dalam lingkaran diurnal bertanggung jawab terhadap pengaktifan aktivitas eksploratori yang dapat terjadi secara bolak-balik, perilaku pencarian makanan, selera terhadap karbohidrat dan efikasi sinaptik

10Paradoks dalam aksi-aksi steroid adrenal

1. Mereka mendesakkan perlindungan dalam jangka pendek dan mempunyai potensi untuk menyebabkan kerusakan dalam jangka panjang jika respon-respon alostatik, yaitu yang bertugas mengadakan adaptasi, tidak diatur secara efisien2. Alostasis = pencapaian stabilitas melalui perubahan-perubahan/adaptasi

11Hasil dari inefisiensi atau overaktivitas sistem-sistem alostatik

a. Aktivasi berulang oleh even-even yang dapat menimbulkan tekanan/stres

b. Gagal untuk berhenti setelah tantangannya selesai

c. Ketidakmampuan untuk diaktifkan secara mencukupi, yang mengijinkan sistem-sistem lainnya yang secara normal counter-regulated menjadi overaktif, misalnya sitokin yang membengkak

Tekanan psikososial yang berulang pada primata dan binatang pengerat menyebabkan perubahan-perubahan patologis pada berbagai organ tubuh, termasuk kehilangan neuronal

a. Kortikosteron menyebabkan atrofi dari neuron-neuron di hippocampus

12Efek-efek antiinflamasi dan imunosupresif

1. Menurunnya pelepasan faktor-faktor vasoaktif dan kemoatraktif2. Sekresi enzim-enzim lipolitik dan proteolitik yang berkurang

3. Menurunnya ekstravasasi leukosit terhadap bagian yang terluka

4. Menurunnya ekspresi enzim-enzim proinflamasi (misalnya, COX-2 dan NOS)

13Toksisitas glukokortikoid

1. Penarikan terapi steroid

a. Gejolak penyakit dasar yang ditanganib. Kekurangan adrenal akut (sebagian besar sangat parah)

1. Penggunaan berlanjut dosis suprafisiologisa. Kelebihan dari efek-efek fisiologisnya:

( terganggunya cairan dan elektrolit, hipertensi, kerentanan infeksi, osteoporosis, perubahan-perubahan perilaku, miopati, dll

14

Penggunaan-penggunaan terapetik

1. Terapi penggantian

a. Kekurangan adrenal kronis dan akut

b. Hiperplasia adrenal congenital (congenital adrenal hyperplasia /CAH)

2. Kelainan-kelainan reumatik

3. Penyakit ginjal

4. Penyakit alergi

5. Asma bronchial

6. Bayi-bayi prematur

7. Penyakit okuler

8. Penyakit-penyakit GI (colitis ulceratif kronis, Crohns disease)

9. Malignansi, transplan-transplan organ

10. Luka-luka spinal cordFarmakoterapi Kelainan-kelainan Tiroid

11. Konsumsi iodidaa. Transpor aktif melalui simporter Na-I (NIS)

b. Konsentrasi iodida plasma/tiroid biasanya 20-50, ini bisa melebihi 100 ketika tiroid terangsang

c. Tirotrofin merangsang NIS

2. Oksidasi dan iodinasi

a. Oksidasi iodida menjadi bentuk aktifnya dan iodinasi tirosin dipercepat oleh tiroid peroksidase yang melimpah di apical site3. Pembentukan tirosin dan triiodotironin dari tirosin

4. Resorpsi, proteolisis koloid5. Sekresi hormon tiroid

6. Perubahan periferal dari T4 menjadi T3

2Sintesis hormon tiroid dan penghambat-penghambat sekresi

Mekanisme AksiSubstansi

Menghentikan transpor iodida kedalam tiroidBrominFluorin

Lithium

Kerusakan-kerusakan organifikasi dan penggandaan hormon-hormon tiroidThionamideSulfonylurea

Sulfonamide (?)

Salicylamide (?)

Antipyrine (?)

Menghambat sekresi hormon tiroidIodium (dosis besar)

Lithium

3Aksi hormon tiroid

1. Menggunakan efeknya dengan mengikatkan diri pada reseptor tiroid nukleus (thyroid receptor/TR) ( mengatur transkripsi gen ( sintesis protein.

a. TR yang tidak mempunyai ligan mengikat TRE (tiroid respons elements) dan menekan transkripsi gen2. Dua gen yang berbeda menyandikan 2 keluarga TR, TR dan TR

3. Efek hormon tiroid:

a. Pertumbuhan dan perkembangan

b. Efek-efek kalorigenik

c. Efek-efek kardiovaskuler

d. Efek-efek metabolik41. Hormon tiroid berpindah dengan mengikatkan diri terutama kepada TBG, sejumlah kecil kepada prealbumin yang mengikat tiroksin (thyroxine-binding prealbumin/TBPA), dan albumin

2. 99,95% T4 dan 99,5% T3 terikat kepada protein

3. Mayoritas T3 adalah dari pemecahan/penguraian T4 yang dibantu oleh monodeiodenase, kurang dari 20% diproduksi oleh tiroid

4. Monodeiodenase:

a. Tipe I di jaringan-jaringan periferal

b. Tipe II di CNS, pituitari, dan tiroid

c. Tipe III di plasenta, kulit, dan otak yang sedang berkembang ( T4 dan T3 yang tidak aktif

5Aspek-aspek klinis TH

1. Hormon tiroid yang berlebih

2. Hormon tiroid yang kurang

3. Kelainan-kelainan pertumbuhan tiroid6

Tirotoksikosis

Istilah yang digunakan untuk kondisi-kondisi yang disebabkan oleh level tinggi perputaran hormon-hormon tiroid yang bebas, Hipertiroidisme dibatasi hanya pada hal-hal menyangkut hiperfungsi kelenjarDiagnosis diferensial tirotoksikosis

RAIU meningkatRAIU menurun

Hipertiroidisme yang dipengaruhi TSHPenyakit inflamasi tiroid

Tumor-tumor yang mensekresikan TSHTiroiditis sub-akut

Resistansi selektif pituitari terhadap T4Tiroid tanpa rasa nyeri/sakit

Stimulator-stimulator tiroid selain TSHJaringan ektopik tiroid

TSAb (Graves disease)Struma ovarii

hCG (penyakit tropoblastik)Karsinoma folikel metastatik

Otonomi tiroidSumber-sumber eksogen hormon tiroid

Toxic adenomaPengobatan

Gondok multinodularMakanan

7Sasaran terapi

1. Menghilangkan kelebihan hormon2. Mengontrol gejala-gejala

3. Mengontrol konsekuensi-konsekuensi jangka panjang dari kelainan-kelainan tersebut

8

Penghambat-penghambat antitiroid dan tiroid lainnya

Diklasifikasikan kedalam 4 kategori:

1. Obat-obatan antitiroid; secara langsung menghambat sintesis hormon-hormon tiroid

2. Penghambat-penghambat ionik, menghentikan mekanisme transpor iodida

3. Konsentrasi tinggi iodida, menurunkan pelepasan hormon dan sintesis

4. Iodium radioaktif, merusak kelenjar melalui radiasi ionisasi

9Senyawa-senyawa AntitiroidProses yang TerpengaruhContoh-contoh Penghambat

Transpor aktif iodidaKelompok anion: perklorat, fluoborat, perteknetat, tiosianat

Iodinisasi tiroglobulinThionamide: propilthiourasil, methimazole, carbimazoleThiosianat; iodida

Turunan-turunan aniline; sulfonamide

Reaksi penggandaanThionamide; sulfonamide

Pelepasan hormonGaram-garam lithium; iodida

Deiodinisasi iodotirosinNitrotirosin

Deiodinisasi iodotironin periferalTurunan-turunan thiourasil; amiodaroneAgen-agen cholesistografi mulut

Inaktivasi/ekskresi hormonPendorong obat-obat hepar yang melakukan metabolisme enzim: phenobarbital, rifampin, carbamazepine, phenytoin

Aksi hormonAnalog-analog tiroksin; amiodarone

Pengikatan pada ususCholestiramin

10Hipotiroidisme

Gejala klinis dan biokimia sebagai hasil dari produksi hormon tiroid yang menurun

Penyebab-penyebab hipotiroidisme

1. Hipotiroidisme primer

a. Hashimotos diseaseb. Hipotiroidisme iatrogenikc. Lainnya:

Kekurangan iodium

Kerusakan-kerusakan enzim

Hipoplasia tiroid

Goitrogens

2. Hipotiroidisme sekunder

a. Penyakit pituitarib. Penyakit hipotalamus

11

Tujuan terapi

1. Memulihkan hormon tiroid normal di jaringan

2. Melengkapi penyembuhan simtomatik

3. Mencegah defisit neurologis pada kelahiran baru dan anak-anak4. Mengembalikan abnormalitas-abnormalitas biokimia yang disebabkan oleh hipotiroidisme

12

Penggunaan terapetik hormon-hormon tiroid

1. Terapi penggantian hormon2. Penggantian hormon tiroid selama kehamilan

3. Perawatan myxedema coma4. Perawatan kretinisme

5. Kelenjar tiroid

6. Kanker tiroid

Farmakoterapi DM

1DM

Tipe I (sebelumnya dikenal sebagai IDDM, serangan DM pada anak-anak)

Biasanya terdiagnosis pada anak-anak dan orang dewasa yang lebih muda dari 30

tahun meskipun penyakit ini dapat hadir pada usia berapapun

Ditandai oleh defisiensi insulin absolut LADA (latent autoimmune diabetes in adult/diabetes autoimun laten pada orang dewasa) serangan DM tipe 1 atau tipe 1,5 yang perlahan ( terjadi pada usia yang lebih tua daripada usia serangan yang biasa; seringkali didiagnosis secara salah sebagai tipe 2 Tipe 2 (sebelumnya dikenal sebagai NIDDM, serangan DM pada orang dewasa)

90 95% dari seluruh kasus yang terdiagnosis

Biasanya didahului oleh pre-diabetes

Resisten terhadap insulin atau defisiensi insulin relatif Tipe-tipe spesifik lainnya (WHO/NCD/NCS/99,2)

Cara termudah membedakan tipe 1 dan tipe 2 adalah dengan mengukur level C-peptida: < 1 ng/ml (tipe 1); tipe 2 > 1 ng/ml2

Diabetes mellitus

Sekelompok kelainan metabolik kronis yang ditandai oleh hiperglikemia yang bisa menghasilkan komplikasi-komplikasi mikrovaskuler, makrovaskuler dan neuropati jangka panjang

DM adalah penyebab utama dari:

1. Kasus-kasus kebutaan baru diantara orang-orang dewasa

2. Penyakit ginjal tahap akhir

3. Amputasi-amputasi anggota badan bagian bawah non-traumatik

( Kontribusi pada peningkatan risiko kardiovaskuler

3

Presentasi klinis DM

Karakteristik Tipe 1 DMTipe 2 DM

Usia seranganMasa anak-anak atau masa remajaLebih dari usia 40 tahun

Kecepatan serangan Mendadak Bertahap

Riwayat keluargaNegatif Positif

Tipe tubuhKurus Gemuk atau riwayat kegemukan

Sindrom metabolikTidak adaSering

Autoantibodi Ada Jarang

Gejala-gejalaPoliuria, polidipsia, polifagia, kehilangan berat badan yang cepatAsimtomatik

Keton pada diagnosisAda Tidak biasa

Komplikasi-komplikasi akutKetoasidosis diabetik (diabetic ketoasidosis/DKA)Jarang

Komplikasi-komplikasi mikrovaskuler pada diagnosisJarang Biasa

Komplikasi-komplikasi makrovaskuler pada atau sebelum diagnosisJarang Biasa

4Kriteria untuk diagnosis DMGejala-gejala diabetes plus konsentrasi glukosa plasma lepas lebih besar dari atau sama dengan 200 mg/dL (11,1 mmol/L). Lepas disini diartikan dengan pada saat kapan pun dari satu hari tanpa pertimbangan kepada waktu sejak makan terakhir. Gejala-gejala klasik diabetes termasuk poliuria, polidipsia, dan kehilangan berat badan yang tidak jelas.

atauGlukosa plasma puasa lebih besar dari atau sama dengan 126 mg/dL (7,0 mmol/L). Puasa diartikan dengan tidak adanya konsumsi kalori minimal selama 8 jam.

atauGlukosa dua jam pasca makan lebih besar dari atau sama dengan 200 mg/dL (11,1 mmol/L) selama pengujian toleransi glukosa oral. Pengujian ini harus dilaksanakan sebagaimana dijelaskan oleh Badan Kesehatan Dunia (WHO), menggunakan muatan glukosa yang mengandung sama dengan 75 g glukosa anhidro yang dilarutkan dalam air.

Cook et al., 2008, pp. 684 707

5

Tujuan-tujuan terapi yang direkomendasikan Perkumpulan Diabetes Amerika (American Diabetes Association)Area Tujuan-tujuan

Glikemia

HbA

Glukosa plasma preprandial

Glukosa plasma puncak postprandial*Kurang dari 7%

Setiap 3 bulan hingga mencapai tujuan; kemudian setiap 6 bulan

90-130 mg/dL (5,0-7,2 mmol/L)

Kurang dari 180 mg/dL (kurang dari 10 mmol/L)

Tekanan darahKurang dari 130/80 mm Hg

Evaluasi pada setiap kunjungan

Lipid-lipid

Low-density lipoprotein (LDL)

High-density lipoprotein (HDL)

Trigliserida Evaluasi minimal setiap tahun

Kurang dari 100 mg/dL (2,59 mmol/L) atau kurang dari 70 mg/dL (1,81 mmol/L)jika risiko tinggiLebih besar dari 40 mg/dL (1,04 mmol/L) untuk laki-laki; lebih besar dari 50 mg/dL (1,3 mmol/L) untuk perempuan

Kurang dari 150 mg/dL (1,70 mmol/L)

Monitoring untuk komplikasi-komplikasiMata

Kaki

Mikroalbumin urinPemeriksaan mata yang membesar setiap tahun

Kaki harus diperiksa pada setiap kunjungan

Setiap tahun

*Pengukuran glukosa puncak postprandial harus dibuat 1 hingga 2 jam setelah permulaan makan6

Farmakoterapi

Insulin

OAD

1. Sulfonylurea secretagogues

a. Generasi pertama: acetohexamide, tolazamide, tolbutamide, chlorpropamide

b. Generasi kedua: glipizide, glimepiride, glyburide

2. Non-sulfonylurea secretagogues (nateglinide, repaglinide)

3. Biguanide (Metformin)

4. Penghambat -glucosidase (acarbose, miglitol)

5. PPAR agonist ( Thiazolidinediones pembuat peka insulin (pioglitazone, rosiglitazone)

6. Penghambat-penghambat dipeptydil peptidase-4 (penghambat-penghambat DPP-IV: sitegliptin)

7Insulin

Target jaringan utama insulin dalam mengatur glukosa: hati, otot dan lemak

Pengaturan sekresi insulin

Melibatkan proses saling mempengaruhi dari: hormon-hormon GI, hormon-hormon pankreas, dan neurotransmiter autonomik Secara umum, kondisi-kondisi apapun yang mengaktifkan sistem syaraf simpatik (hipoksia, hipoglikemia, latihan, luka bakar parah, pembedahan, dll) menekan pelepasan insulin melalui stimulasi reseptor -adrenergik Glukosa oral merangsang pelepasan insulin lebih baik daripada jika glukosa tersebut digunakan secara intravena; Jalan oral merangsang hormon-hormon GI dan aktivitas vagal, yang paling kuat diantaranya adalah glucagon-dependent insulinotropic peptide (GIP) dan glucagon-like peptide 1 (GLP-1)8Efek-efek fisiologis insulin

Meningkatkan jumlah transporter glukosa pada membran; hal itu bisa juga meningkatkan jumlah pada setiap transporter

Mengubah konsentrasi fruktosa 2,6-bifosfat, yang pada gilirannya mengubah secara dramatis aktivitas fosfofruktokinase dan fruktosa 1,6-bifosfatase Meningkatkan aktivitas piruvat kinase tapi menghambat aktivitas dan sintesis fosfoenolpiruvat karboksikinase

Meningkatkan aktivitas piruvat dehidrogenase, kemungkinan melalui mediator insulin

Menaikkan lipogenesis dan membentuk lemak-lemak untuk penyimpanan dari glukosa melalui asetil CoA

Menaikkan sintesis glikogen dengan meningkatkan aktivitas glikogen sintase (bentuk independen)

Menghambat pemecahan glikogen dengan menghambat glikogen fosforilase

9Aksi-aksi hipoglikemik insulin

Hati Otot Jaringan Adiposa

Menghambat produksi glukosa hepatik (menurunkan glukoneogenesis dan glikogenolisis)Merangsang pengambilan glukosaMerangsang pengambilan glukosa (jumlahnya kecil bila dibandingkan dengan otot)

Merangsang pengambilan glukosa hepatikMenghambat aliran prekursor glukoneogenik ke hati (misal, alanin, laktat, dan piruvat)Menghambat aliran prekursor glukoneogenik ke hati (gliserol) dan mengurangi substrat energi untuk glukoneogenesis hepatik (asam-asam lemak yang tidak teresterifikasi)

Goodmann & Gillman, 200810

Klasifikasi insulin

Insulin aksi jangka pendek dan cepat

Insulin aksi jangka pendek sebelum atau setelah makan

Semua insulin aksi cepat bisa digunakan secara postprandial untuk menyediakan kontrol glikemik yang lebih lunak dan mencegah hipoglikemia

Insulin aksi jangka menengah

Biasanya diberikan satu kali sehari sebelum sarapan atau dua kali per hari

Pada pasien-pasien T2DM, insulin aksi jangka menengah yang diberikan pada waktu tidur bisa menormalkan glukosa darah puasa

Insulin aksi jangka panjang

Menyediakan konsentrasi insulin basal yang rendah sepanjang hari 11

Indikasi

Penatalaksanaan DM tipe 1

Penatalaksanaan DM tipe 2 yang tidak dikontrol oleh diet dan/atau OAD saja

Diabetes pasca pankreatektomi

Diabetes gestasional

Ketoasidosis diabetik Non ketotic coma Penatalaksanaan perioperatif pasien dengan DM tipe 1 dan tipe2

12Efek-efek merugikan

Hipoglikemia

Resistansi dan alergi insulin

Lipoatrofi dan lipohipertrofi

Atrofi kemungkinan adalah respon imun terhadap insulin

Hipertrofi dianggap sebagai aksi lipogenik insulin lokal yang tinggi pada lokasi injeksi

(Kedua masalah tersebut sifatnya jarang dengan persiapan-persiapan yang lebih dipurifikasi

Edema insulin

13

Klasifikasi sulfonylurea berdasarkan pada:

( Perbedaan dalam kekuatan relatif( Efek-efek samping potensial relatif( Protein berbeda yang mengikat fungsi/kegunaan

Semua sulfonylurea sama-sama efektif pada dosis yang sama kuat

Semua sulfonylurea dimetabolisasikan di hati (CYP450 2C9); status metabolit: aktif (kurang kuat, sama-sama kuat), tidak aktif Waktu paruh secara langsung berhubungan dengan risiko hipoglikemia ( penggunaan yang hati-hati dengan kerusakan hepar atau ginjal

14 Efek-efek merugikan:

( Hipoglikemia

( Hiponatremia

( Penambahan berat

( Ruam kulit

( Anemia hemolitik

( Gangguan GI

( Kolestasis

Interaksi-interaksi obat

( Pemantauan mendalam penggunaan bersama-sama pendorong/penghambat CYP450 2C9 dengan sulfonylurea15

Efikasi

Kedua (monoterapi) secara signifikan mengurangi glukosa postprandial dan level HbA

Efikasi glinide yang lebih rendah vs sulfonylurea harus dipertimbangkan ketika para pasien berada > 1% diatas sasaran HbA mereka

Efek-efek merugikan

Hipoglikemia (kurang dari sulfonylurea)

Tingkat hipoglikemia: 3% dengan nateglinide, 15% repaglinide vs glyburide (15%) dan glipizide (19%)

Penambahan berat: 2-3 kg dengan repaglinide, < 1 kg dengan nateglinide

Interaksi obat

Tidak ada interaksi obat signifikan telah dilaporkan

16Glinide

Insulin secretagogus aksi jangka pendek (repaglinide, nateglinide)

Mekanisme aksi:

Repaglinide menutup saluran-saluran potasium ATP-dependen dalam membran sel dengan mengikat pada lokasi-lokasi yang dapat ditandai ( penyumbatan saluran potasium mendepolarisasi sel , yang menyebabkan pembukaan saluran-saluran kalsium ( arus kalsium yang meningkat mempengaruhi sekresi insulin

Mekanisme saluran ion sangatlah selektif terhadap jaringan dengan afinitas yang rendah untuk jantung dan otot skeletal

Kinetik:

Diserap dengan cepat, waktu paruh yang pendek (1-1,5 jam)

Nateglinide terutama dimetabolisasikan oleh CYP450 2C9 (70%) dan CYP3A4 (30%), eliminasi ginjal; repaglinide terutama dimetabolisasikan oleh CYP3A4, diekskresikan di empedu

17Biguanide

Metformin: satu-satunya biguanide yang tersedia dalam penggunaan

(Phenformin & Buformin ditarik dari pasar karena efek-efek racun)

Menambah sensitivitas insulin di hati dan jaringan-jaringan periferal (otot)

Tidak ada efek langsung pada sel

Mekanisme-mekanisme:

Aktivitas protein kinase yang diaktivasi AMP, perbaikan aktivitas tirosin kinase, transporter glukosa 4 semuanya berkontribusi pada aktivitas merformin 18Efek-efek merugikan:

Efek-efek samping GI:

Ketidaknyamanan abdominal, gangguan perut, dan diare pada kurang lebih 30% pasien

Anoreksia dan kesempurnaan perut ( berkontribusi pada efek hilangnya berat merformin

Efek samping GI cenderung untuk sementara waktu saja, yang semakin berkurang dalam beberapa minggu

Asidosis laktat (jarang)

Metformin bersifat kontraindikasi pada kekurangan ginjal (eliminasi ginjal)

Interaksi obat:

Obat-obat kationik bisa berkompetisi pada sekresi tubuler ginjal: cimetidine, procainamide, digoxin, quinidine, trimethoprim, vancomicin

19Kinetik:

50-60% bioavailabilitas oral

Solubilitas lipid rendah; Vd kurang lebih air tubuh Metformin tidak dimetabolisasikan dan tidak mengikat pada protein plasma

Dieliminasikan oleh sekresi tubuler ginjal dan filtrasi glomerulus

Waktu paruh rata-rata 6 jam

Efikasi

Secara konsisten mengurangi level HbA1c hingga 1,5-2%

Mengurangi glukosa plasma puasa 60-80 mg/dL

Menjaga kemampuan mengurangi glukosanya pada level glukosa yang sangat tinggi (> 300 mg/dL)

Mengurangi trigliserida plasma dan LDL-C hingga 8-15%

20Peroxisome Proliferator Activator Receptor agonists (PPAR)

Glitazone

PPAR utamanya terletak pada sel-sel lemak dan sel-sel vaskuler

Interaksi reseptor PPAR Glitazone ( pematangan preadiposit (sel-sel lemak yang kecil lebih sensitif terhadap insulin dan lebih dapat menyimpan FFA) ( arus FFA keluar dari plasma, lemak, dan hati kedalam lemak subkutan yang merupakan jaringan penyimpan yang insulin-resisten

Produk-produk lemak intraseluler otot, yang berkontribusi terhadap insulin-resisten, juga menurun21

Kinetik:

Diserap dengan baik dan sangat terikat pada protein plasma

Waktu paruh: pioglitazone 3-7 jam, rosiglitazone 3-4 jam

Metabolit-metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang mengantarkan mayoritas aktivitas pada kondisi yang tetap

Keduanya memiliki durasi 24 jam dari aktivitas antihiperglikemikEfikasi

Mengurangi HbA 1c 1,5%, level glukosa yang lebih rendah (FPG) 60-70 mg/dL pada dosis maksimal

Serangan penurunan glikemik lambat, efek maksimal bisa tidak ditemukan hingga 3-4 bulan terapi Efikasi kedua obat tersebut bersifat dependen pada insulinemia yang mencukupi

22Efek-efek merugikan:

Troglitazone, thiazolidinedione yang pertama, dikeluarkan dari pasar pada Maret 2000 karena hepatotoksisitas idiosinkretik yang mengakibatkan 28 kematian

Tidak ada bukti hepatotoksisitas di lebih dari 5.000 pasien yang diberi pioglitazone dan rosiglitazone Direkomendasikan untuk menguji ALT secara periodik (setiap 2 bulan pada tahun pertama terapi)

Para pasien dengan level ALT > 2,5 kali dari batas atas normal tidak boleh memulai kedua pengobatan

Pasien pada pengobatan dengan level ALT > 3 kali dari batas atas normal, pengobatan harus dihentikan

Penyimpanan cairan edema, berhubungan dosis

Pengurangan plasma Hb

Penambahan berat

Interaksi obat:

Tidak ada interaksi obat signifikan telah tercatat dengan kedua pengobatan tersebut

23Penghambat -glukosidase

Secara bersaingan menghambat enzim (maltase, isomaltase, sukrase, dan glukoamilase) di usus kecil, menunda pemecahan/penguraian sukrosa dan karbohidrat kompleks

( Mereka tidak menyebabkan malabsorpsi apapun dari nutrien-nutrien tersebut

Kinetik:

Mekanisme dari penghambat -glukosidase terbatas pada titik luminal usus

Beberapa acarbose diserap secara sistemik dan diekskresikan secara renal, sementara mayoritas miglitol diserap dan tidak berubah diekskresikan secara renal

24Penghambat dipeptidyl peptidase-4

Kelas agen-agen oral terapetik terbaru untuk diabetes

Sitagliptin merupakan satu-satunya yang disetujui oleh FDA (vildagliptin, saxagliptin ada pada tahap percobaan klinis)

Penghambat-penghambat DPP-IV memperlambat inaktivasi hormon-hormon inkretin dalam usus

Hormon-hormon inkretin dilepaskan sepanjang hari dan meningkat levelnya karena makan

Aktivitas obat glukosa dependen

25Efikasi:

Mengurangi glukosa postprandial (40-50 mg/dL), level glukosa puasa relatif tidak berubah

Efikasi pada kontrol glikemik sedang (pengurangan dalam HbA 1c 0,3-1%)

Efek-efek merugikan:

Gas dalam perut/usus, kembung, ketidaknyamanan abdominal, dan diare sangat umum ( sangat membatasi penggunaan penghambat-penghambat -glukosidase

( Degradasi intestinal distal dari karbohidrat yang tidak tercerna oleh mikroflora ( produksi CO2 dan metana

Level ALT yang naik dalam dosis acarbose yang tinggi26

Mengurangi HbA 1c 0,7-0,8% dibandingkan dengan placebo

Pengawasan fungsi ginjal direkomendasikan sebelum permulaan dan selama perawatan

Efek-efek merugikan:

Nasofaringitis (5,2%)

Infeksi respirasi atas (6,3%)

Sakit kepala (5,1%)

Tidak ada data interaksi obat yang saat ini tersedia27

TABEL 1Sekuens yang sangat disederhanakan tentang kejadian-kejadian yang menyebabkan perkembangan obesitas dan resistansi insulin

Tahap 1

Sensitivitas jaringan normal terhadap insulinTahap 2

Sensitivitas jaringan berkurang terhadap insulinTahap 3

Intoleransi glukosa jelas

Penyimpanan dan sintesis lipid

Sel-sel adiposa meluas (obesitas)Durasi panjang dan keparahan obesitas

Konsumsi makanan yang berlebihanInsulin plasma meningkatJumlah reseptor insulin menurunTranspor glukosa berubah

dan/atau

Pengikatan insulin menurunMetabolisme glukosa intraseluler