Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih...

6
123 MEDIX • SPECIJALIZIRANI MEDICINSKI DVOMJESEČNIK • WWW.MEDIX.COM.HR T iazolidindioni su agonisti PPAR- γ receptora, li- gand – aktivirajućeg transkripcijskog čimbenika stanične jezgre koji modulira ekspresiju gena i smanjuje koncentraciju glukoze u plazmi prvenstveno povećavajući osjetljivost perifernih tkiva na inzulin.1,2 Tiazolidindioni stimuliraju pohranu slobodnih masnih kiselina u adipocitima, čime se smanjuje negativan utje- caj cirkulirajućih slobodnih masnih kiselina na jetru, skeletne mišiće i β-stanice Langerhansovih otočića.3,4 U skeletnim mišićima tiazolidindioni povećavaju osjetlji- vost na inzulin povećavajući ekspresiju gena glukoznog transportera 4 (GLUT 4).5,6 S druge strane, tiazolidindioni smanjuju glukone- ogenezu u hepatocitima, a rezultati objavljenih studija govore u prilog učinkovitosti tiazolidindiona u oču- vanju funkcije β-stanica Langerhansovih otočića.5-7 Upravo je to moguće objašnjenje pozitivnog učinka tiazolidindiona u prevenciji nastanka šećerne bolesti. Prvi lijek iz skupine tiazolidindiona bio je troglitazon, koji je uveden na tržište 1997. g. u Sjedinjenim Ame- ričkim Državama, a 2000. g. je povučen s tržišta zbog hepatotoksičnosti.5,8,9 Druga dva predstavnika iz sku- pine tiazolidindiona, rosiglitazon i pioglitazon, prisutni su na tržištu Sjedinjenih Američkih Država od 1999., a u Europi od 2000. g.5,10,11 U Republici Hrvatskoj re- gistrirani su roziglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline) i od nedavno, pioglitazon (Pioglitazon, Pliva). U po- sljednjih nekoliko godina objavljene su brojne studije o učinkovitosti tiazolidindiona u prevenciji nastanka šećerne bolesti. Rezultati studije TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) pokazali su da je primjena 400 mg troglitazona na dan povezana sa značajnom redukcijom nastanka šećerne bolesti u bolesnica s ana- mnestičkim podacima o gestacijskoj šećernoj bolesti.12 Slične rezultate je pokazala i studija PIPOD (Pioglita- zone in the Prevention of Diabetes) u pacijentica koje su sudjelovale u studiji TRIPOD.13 U studiji DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) primjena je roziglitazona u dozi od 8 mg/dan kroz tri godine značajno smanjila nastanak šećerne bolesti.14 U tijeku je studija učinka pioglitazona na prevenciju nastanka šećerne bolesti (ACT NOW – Actos Now for Prevention of Diabetes). S druge strane, brojne studije su pokazale da rozigli- tazon i pioglitazon, osim metaboličkih učinaka, imaju učinak na ostale srčanožilne čimbenike rizika povezane s metaboličkim sindromom, primjerice dislipidemiju, arterijsku hipertenziju i abdominalnu debljinu.5,15 Ta- kođer, rezultati studija govore da primjena tiazolidin- diona smanjuje serumske koncentracije C-reaktivnog Kliničko ispitivanje RECORD ( Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes ) - osvrt na rezultate Dario Rahelić Zavod za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb SAŽETAK Roziglitazon povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin i koristi se u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Nakon objave članaka o povećanom riziku nastanka srčanog infarkta i srčanožilne smrtnosti u pacijenata liječenih roziglitazonom nametnula se potreba za studijom koja bi potvrdila ili odbacila navedene sumnje. Studija RECORD bila je multicentrična, randomizirana studija koja je uklju- čila ukupno 4447 pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 koji su bili randomizirani u skupinu liječenu roziglitazonom ili u kontrolnu skupinu. Glavni je cilj studije bio odrediti vrijeme do hospitalizacije zbog srčanožilne bolesti ili srčanožilne smrti. Prema rezultatima studije, liječenje roziglitazonom ne povećava rizik od srčanožilne smrtnosti, ali povećava rizik od srčanog zatajenja i od koštanih prijelo- ma, posebice u žena. Pacijenti sa šećernom bolešću imaju i inače povećani rizik od srčanog infarkta i srčanožilne smrti stoga bi prilikom odluke o uvođenju roziglitazona u terapiju bolesnika sa šećernom bolešću trebalo voditi računa o već razvijenim komplikacijama šećerne bolesti na srčanožilnom su- stavu. Pravilnim odabirom pacijenata i redovitim praćenjem nakon uvođenja terapije roziglitazonom može se postići dobra regulacija glikemije. KLJUČNE RIJEČI roziglitazon, šećerna bolest tipa 2, srčani infarkt, srčanožilna smrtnost Sponzorirani članak Sponsored article Interna medicina Internal medicine

Transcript of Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih...

Page 1: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

123M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E Č N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Tiazolidindioni su agonisti PPAR- γ receptora, li-gand – aktivirajućeg transkripcijskog čimbenika stanične jezgre koji modulira ekspresiju gena i

smanjuje koncentraciju glukoze u plazmi prvenstveno povećavajući osjetljivost perifernih tkiva na inzulin.1,2 Tiazolidindioni stimuliraju pohranu slobodnih masnih kiselina u adipocitima, čime se smanjuje negativan utje-caj cirkulirajućih slobodnih masnih kiselina na jetru, skeletne mišiće i β-stanice Langerhansovih otočića.3,4 U skeletnim mišićima tiazolidindioni povećavaju osjetlji-vost na inzulin povećavajući ekspresiju gena glukoznog transportera 4 (GLUT 4).5,6

S druge strane, tiazolidindioni smanjuju glukone-ogenezu u hepatocitima, a rezultati objavljenih studija govore u prilog učinkovitosti tiazolidindiona u oču-vanju funkcije β-stanica Langerhansovih otočića.5-7 Upravo je to moguće objašnjenje pozitivnog učinka tiazolidindiona u prevenciji nastanka šećerne bolesti. Prvi lijek iz skupine tiazolidindiona bio je troglitazon, koji je uveden na tržište 1997. g. u Sjedinjenim Ame-ričkim Državama, a 2000. g. je povučen s tržišta zbog hepatotoksičnosti.5,8,9 Druga dva predstavnika iz sku-pine tiazolidindiona, rosiglitazon i pioglitazon, prisutni su na tržištu Sjedinjenih Američkih Država od 1999., a u Europi od 2000. g.5,10,11 U Republici Hrvatskoj re-

gistrirani su roziglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline) i od nedavno, pioglitazon (Pioglitazon, Pliva). U po-sljednjih nekoliko godina objavljene su brojne studije o učinkovitosti tiazolidindiona u prevenciji nastanka šećerne bolesti. Rezultati studije TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) pokazali su da je primjena 400 mg troglitazona na dan povezana sa značajnom redukcijom nastanka šećerne bolesti u bolesnica s ana-mnestičkim podacima o gestacijskoj šećernoj bolesti.12 Slične rezultate je pokazala i studija PIPOD (Pioglita-zone in the Prevention of Diabetes) u pacijentica koje su sudjelovale u studiji TRIPOD.13 U studiji DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) primjena je roziglitazona u dozi od 8 mg/dan kroz tri godine značajno smanjila nastanak šećerne bolesti.14 U tijeku je studija učinka pioglitazona na prevenciju nastanka šećerne bolesti (ACT NOW – Actos Now for Prevention of Diabetes). S druge strane, brojne studije su pokazale da rozigli-tazon i pioglitazon, osim metaboličkih učinaka, imaju učinak na ostale srčanožilne čimbenike rizika povezane s metaboličkim sindromom, primjerice dislipidemiju, arterijsku hipertenziju i abdominalnu debljinu.5,15 Ta-kođer, rezultati studija govore da primjena tiazolidin-diona smanjuje serumske koncentracije C-reaktivnog

Kliničko ispitivanje RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) - osvrt na rezultate

Dario RahelićZavod za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb

SAŽETAK Roziglitazon povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin i koristi se u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Nakon objave članaka o povećanom riziku nastanka srčanog infarkta i srčanožilne smrtnosti u pacijenata liječenih roziglitazonom nametnula se potreba za studijom koja bi potvrdila ili odbacila navedene sumnje. Studija RECORD bila je multicentrična, randomizirana studija koja je uklju-čila ukupno 4447 pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 koji su bili randomizirani u skupinu liječenu roziglitazonom ili u kontrolnu skupinu. Glavni je cilj studije bio odrediti vrijeme do hospitalizacije zbog srčanožilne bolesti ili srčanožilne smrti. Prema rezultatima studije, liječenje roziglitazonom ne povećava rizik od srčanožilne smrtnosti, ali povećava rizik od srčanog zatajenja i od koštanih prijelo-ma, posebice u žena. Pacijenti sa šećernom bolešću imaju i inače povećani rizik od srčanog infarkta i srčanožilne smrti stoga bi prilikom odluke o uvođenju roziglitazona u terapiju bolesnika sa šećernom bolešću trebalo voditi računa o već razvijenim komplikacijama šećerne bolesti na srčanožilnom su-stavu. Pravilnim odabirom pacijenata i redovitim praćenjem nakon uvođenja terapije roziglitazonom može se postići dobra regulacija glikemije.

KL JUČNE RIJEČI roziglitazon, šećerna bolest tipa 2, srčani infarkt, srčanožilna smrtnost

Sponzorirani članakSponsored article

Interna medicinaInternal medicine

Page 2: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

Interna medicina

124 M E D I X • L I S T O P A D / S T U D E N I 2 0 0 9 • G O D . X V • B R O J 8 4 / 8 5

Kliničko ispitivanje RECORD - osvrt na rezultate

proteina i debljinu intime karotidne arterije, poznatih rizičnih čimbenika srčanožilnih bolesti.16,17

Roziglitazon i pioglitazon uzrokuju redistribuciju masnog tkiva iz središnjeg, koji je povezan s povećanim rizikom za nastanak srčanožilnih bolesti, u periferno, subkutano masno tkivo.18-20 Nadalje, tiazolidindioni utječu i na ostale sastavnice metaboličkog sindroma, na endotelnu funkciju, oksidativni stres, te čimbenike upa-le i hiperkoagulabilnosti.21-26 U pretilih nedijabetičkih ispitanika roziglitazon i troglitazon mogu smanjiti stva-ranje slobodnih radikala kisika što pridonosi smanjenju endotelne disfunkcije.21,24 Sve navedeno govori u prilog mogućeg povoljnog utjecaja tiazolidindiona na preven-ciju srčanožilnih bolesti. U studiji PROactive (Prospec-tive Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) analiziran je učinak pioglitazona na ukupnu smrtnost, učestalost nefatalnog srčanog infarkta, moždanog udara, amputacije ekstremiteta i revaskularizaciju u ispitanika sa šećernom bolešću i od ranije poznatom srčanožilnom bolešću.27 Rezultati studije ukazali su na značajno sni-ženje ukupne smrtnosti, učestalosti nefatalnog srčanog infarkta i moždanog udara (kumulativna redukcija rizi-ka 16%, p=0,02). Studija DREAM je imala za cilj utvrditi učinak roziglitazona na prevenciju šećerne bolesti tipa 2 u visokorizičnih ispitanika, pacijenata s oštećenom tolerancijom glukoze, odnosno oštećenom tolerancijom glukoze natašte bez poznatih srčanožilnih bolesti.14 Stu-dija je uključila preko 5000 ispitanika. Rezultati studije pokazali su da primjena roziglitazona u dozi od 8 mg/dan kroz tri godine smanjuje nastanak šećerne bolesti tipa 2 i dovodi do regulacije glikemije u ispitanika s oštećenom tolerancijom glukoze, odnosno oštećenom tolerancijom glukoze natašte. Učestalost srčanožilnih događaja bila je slična u obje skupine, roziglitazonskoj i kontrolnoj. Međutim, značajno više srčanog zatajenja je zabilježeno u skupini ispitanika liječenih roziglitazonom

u odnosu na kontrolnu skupinu (0,5% vs. 0,1%, p=0,01). Povećanje tjelesne težine, retencija tekućine i srčano za-tajenje je i ranije bilo opisano kao posljedica primjene roziglitazona i pioglitazona.28 Naime, aktivacija PPAR- γ receptora uzrokuje ekspresiju epitelnih natrijevih kana-la što dovodi do povećane apsorpcije soli i vode, čime se objašnjava povećana učestalost srčanog zatajenja u pacijenata liječenih tiazolidindionima.29-31

Upravo proturječni rezultati utjecaja tiazolidindio-na na srčanožilnu smrtnost i učestalost srčanog infarkta nametnuli su potrebu za provođenjem studije kojom bi se potvrdile ili odbacile sumnje o povezanosti rozi-glitazona s povećanom incidencijom srčanog infarkta i srčanog zatajenja. Studija Record bila je multicentrična randomizirana studija koja je za glavni cilj imala odredi-ti vrijeme do pojave srčanožilne smrti ili hospitalizacije zbog srčanožilne bolesti u pacijenata sa šećernom bolesti na terapiji roziglitazonom.

ST UDIJA RECORD

U lipnju ove godine na 69. kongresu Američkog dija-betološkog društva u New Orleansu predstavljeni su konačni rezultati studije RECORD (Rosiglitazone Eva-luated for Cardiovascular Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes).32 Istodobno su rezultati objav-ljeni u časopisu The Lancet.

ME TODE

Studija Record bila je prospektivna, multicentrična, randomizirana, open-label studija koja je uključila 4447 pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2 na monoterapiji metforminom ili sulfonilurejom (slika 1). Uključivanje pacijenata trajalo je od travnja 2001. g. do travnja 2003. g., a posljednja posjeta bolesnika bila je u prosincu 2008. g. Studija je provedena u 364 centara u 25 država u Eu-ropi i Australiji.

U studiju su bili uključeni pacijenti s vrijednosti gli-kiranog hemoglobina 7,0 – 9,0% koji su randomizirani u skupinu koja je uz postojeću terapiju metforminom, od-nosno sulfonilurejom, dobivala roziglitazon ili u kontrol-nu skupinu liječenu kombiniranom terapijom metformi-nom i sulfonilurejom (tablica 1). Uključeni pacijenti bili su u dobi od 40 do 75 godina s indeksom tjelesne mase većim od 25 kg/m2 koji su bili liječeni maksimalnim dozama metformina ili sulfonilureje. Isključujući krite-riji bili su hospitalizacija zbog srčanožilnih događaja i prisutnost ili anamnestički podatak o srčanom zatajenju, odnosno uzimanje lijekova za srčano zatajenje.

Početna doza roziglitazona bila je 4 mg na dan i povećavana je do 8 mg nakon 8 tjedana liječenja, uko-liko nije postignuta ciljna vrijednost glikiranog hemo-globina (<7,0%). Primarni cilj studije bio je odrediti vrijeme do pojave srčanožilne smrti ili hospitalizacije zbog srčanožilne bolesti (srčani infarkt, moždani udar, srčano zatajenje, tranzitorna ishemička ataka, trombo-tički događaji, neplanirana revaskularizacija miokarda ili amputacije donjih ekstremiteta).

SLIKA 1. Profil kliničkog ispitivanja RECORD

4458 randomizirano• 2228 monoterapija metformin• 2230 monoterapija sulfonilureja

2220 rozglitazon• 1117 uz metformin• 1103 uz sulfonilureju

1971 dovršilo studiju ili umrlo• 189 nije obavilo završni posjet, živi na dovršetku studije

1955 dovršilo studiju ili umrlo• 205 nije obavilo završni posjet, živi na dovršetku studije

2227 aktivna kontrolna grupa• 2227 metformin + sulfonilureja

11 nije uzimalo ispitivani lijek

60 otpalo iz daljnjeg praćenja

67 otpalo iz daljnjeg praćenja

Page 3: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

Interna medicina

126 M E D I X • L I S T O P A D / S T U D E N I 2 0 0 9 • G O D . X V • B R O J 8 4 / 8 5

Kliničko ispitivanje RECORD - osvrt na rezultate

RE ZULTAT I

U studiji je bilo randomizirano ukupno 4458 pacijenata, od toga su 2222 bolesnika bila randomizirana u skupinu liječenu roziglitazonom, a 2225 bolesnika bilo je ran-domizirano u kontrolnu skupinu. Srednje vremensko razdoblje praćenja bilo je 5,5 godina.

Na kraju studije srednja vrijednost glikiranog he-moglobina bila je niža u skupini liječenoj roziglitazo-nom u odnosu na skupinu liječenu sulfonilujerom ili metforminom (p<0,0001). Istodobno, tjelesna težina i koncentracija HDL-kolesterola bile su više u skupini liječenoj roziglitazonom nego u kontrolnoj skupini. S druge strane, sniženje koncentracije LDL-kolesterola bilo je više u kontrolnoj skupini. Serumska koncentra-cija triglicerida, te vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog tlaka u obje skupine nisu bile statistički značajno razli-čite na kraju studije. Korištenje lijekova s djelovanjem na srčanožilni sustav značajno je povećano tijekom pet godina studije u obje skupine, roziglitazonskoj i kontrol-

noj. Korištenje statina i diuretika tijekom pet godina bilo je veće u skupini liječenoj roziglitazonom. Srčanožilnu smrt odnosno hospitalizaciju zbog srčanožilne bolesti, što je predstavljalo primarni ishod studije, doživio je 321 ispitanik iz skupine liječene roziglitazonom i 323 ispitanika kontrolne skupine (p=0,93) (slika 2).

Ukupna smrtnost bila je također nešto manja u sku-pini liječenoj roziglitazonom nego u kontrolnoj skupini (broj umrlih ispitanika 136 vs. 157, p=0,19). Moždano-žilna smrtnost, kao i učestalost moždanog udara, bili su manje izraženi u skupini liječenoj roziglitazonom u odnosu na kontrolnu skupinu. Navedene razlike nisu bile statistički značajne (tablica 2). Učestalost srčanog infarkta bila je nešto veća u skupini liječenoj roziglitazo-nom nego li u kontrolnoj skupini (ukupni broj 64 vs. 56), međutim navedena razlika također nije bila statistički značajna (p=0,47). Učestalost srčanog zatajenja bila je statistički značajno veća u skupini liječenoj roziglita-zonom nego u kontrolnoj skupini (61 vs. 29, p=0,001). Nije bilo razlike u učestalosti malignih bolesti između roziglitazonske i kontrolne skupine. Ipak, nešto manja učestalost karcinoma gušterače zabilježena je u skupini liječenoj roziglitazonom (2 vs. 13, p=0,0074).

Nije bilo zabilježenih makularnih edema. Ukupna učestalost prijeloma kostiju bila je veća u skupini ispi-tanika liječenih roziglitazonom u odnosu na kontrolnu skupinu. Relativni rizik prijeloma, čini se, veći je u žena nego li u muškaraca liječenih rosiglitazonom. Prijelomi su uglavnom zahvaćali gornje i donje ekstremitete, dok prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini. Malo veća učestalost prijeloma kra-lježaka zabilježena je u skupini liječenoj roziglitazonom, međutim navedena razlika nije bila statistički značajna.

R A SPR AVA

U lipnju 2007. g. u časopisu New England Journal of Medicine objavljena je meta-analiza o riziku nastanka

TABLICA 1. Karakteristike ispitanika

Uz metformin Uz sulfonilureju

+roziglitazon +sulfonilureja +roziglitazon +metformin

Ispitanici (n) 1117 1105 1103 1122

Dob (godine) 57±8 57±8 60±8 60±8

Spol (muškarci, %) 54 53 49 51

Trajanje dijabetesa (godine) 6,1±4 6,3±4 7,9±6 7,9±5

HbA1c (%) 7,8±0,7 7,8±0,7 8,0±0,7 8,0±0,7

BMI (kg/m2) 33±5 33±5 30±4 30±4

Ishemička bolest srca (%) 15,3 14,8 19,2 20,1

Stabilna angina (%) 9,4 7,8 11,1 12,8

Infarkt miokarda (%) 4,5 5,6 4,9 4,6

Srednja ± SD

2

4

00 1 2 3 4 5 6

pojavnost 2.8% na godinu

6

8

18

16

14

12

10

vrijeme (godine)

HR 0.99 (0.85, 1.16) p=0.93

RoziglitazonMetformin/SU

Ispitanici pod rizikom22202227

20862101

19811995

18831895

17951798

17201697

918908

kum

ulat

ivna

inci

denc

ija (%

, SE)

Roziglitazon 321 slučajMetformin/SU 323 slučaja

SLIKA 2. Hospitalizacija zbog srčanožilnih bolesti ili srčanožilna smrt

Page 4: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

Interna medicina

127M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E Č N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Kliničko ispitivanje RECORD - osvrt na rezultate

srčanog infarkta i srčanožilne smrtnosti u pacijenata liječenih roziglitazonom.33 Prema rezultatima navedene meta-analize roziglitazon je povezan sa značajnim po-većanjem rizika za srčani infarkt i povećanim rizikom za srčanožilnu smrtnost. Međutim, u navedenom radu sami su autori naveli nekoliko važnih nedostataka stu-dije. Zaključci studije doneseni su obradom rezultata skupine istraživanja koja nisu primarno imali za cilj promatranje srčanožilne smrtnosti i učestalosti srčanog infarkta. Većina studija uključenih u meta-analizu bile su kratkog trajanja i uključivale su relativno mali broj ispitanika. Navedena meta-analiza uključila je ukupno 42 studije, od kojih je čak 26 bilo neobjavljenih studija. Trećina podataka navedene meta-analize preuzeta je iz dviju velikih studija: DREAM i ADOPT. Autori meta-analize nisu imali pristup originalnim podacima, već su svoju analizu provodili na temelju rezultata objavljenih u sažetcima istraživanja. I na kraju, treba napomenuti da se meta-analize smatraju manje uvjerljivima nego veli-ke prospektivne studije koje su planirane radi ciljanog istraživanja određenog ishoda. Slični rezultati objavljeni su u meta-analizi Singha i suradnika.34

Iste godine objavljeni su prvi rezultati interim-analize studije RECORD.35 Cilj studije RECORD bio je utvrditi postoji li povezanost između primjene rozi-glitazona i učestalosti srčanožilne smrtnosti, odnosno hospitalizacija zbog srčanožilnih bolest. Prema dobi-venim rezultatima u skupini liječenoj roziglitazonom bila je manja učestalost ukupne i srčanožilne smrtnosti nego u kontrolnoj skupini, iako razlika nije bila stati-stički značajna. S druge strane, u skupini liječenoj rozi-glitazonom bilo je zabilježeno osam slučajeva srčanog infarkta (fatalnog i ne-fatalnog) više nego u kontrolnoj skupini, međutim navedena razlika također nije bila statistički značajna (60 vs. 52, p=0,47). Ako i postoji povećani rizik od srčanog infarkta u pacijenata liječenih roziglitazonom, izgleda da on ne utječe na povećanu smrtnost. S druge strane, u roziglitazonskoj skupini bilo je zabilježeno 17 moždanih udara manje nego u kontrolnoj skupini (46 vs. 63 slučaja, p=0,06), što predstavlja smanjenje rizika za 28%. Navedeni rezultati nisu potvrdili zaključke meta-analize Stevena Nissena

i Kathy Wolski iz 2007. g.33 Prema rezultatima studije ADOPT u žena liječenih roziglitazonom zabilježena je povećana učestalost koštanih prijeloma.6 Međutim, s obzirom na duljinu trajanja studije i stariju dob ispi-tanica navedeni rezultat treba uzeti s dozom opreza, iako se ne smije zanemariti. Kao što je poznato, žene u postmenopauzi imaju povećani rizik od osteoporoze, a time i osteoporotičnih prijeloma. Također je poznato da stariji bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 imaju veći rizik pada prilikom čega može nastati prijelom kostiju. Povećana učestalost padova u starijih bolesnika sa še-ćernom bolešću može se djelomično objasniti slabijim vidom, perifernom neuropatijom i slabošću muskula-ture. Šećerna bolest, s druge strane, utječe na gustoću, odnosno kvalitetu kostiju preko različitih mehanizama, uključujući debljinu, hiperinzulinemiju, odlaganje pro-dukata glikozilacije u kolagenskom vlaknu, smanjenu koncentraciju IGF-1, hiperkalcijuriju, oštećenje bubrež-ne funkcije, mikroangiopatiju i kroničnu upalu.37 Prije donošenja konačnog zaključka bit će potrebno daljnje praćenje navedenog rizika u osoba koje se liječe rozi-glitazonom.

Prije nekoliko godina puno se pozornosti posve-ćivalo pojavi makularnog edema u pacijenata liječenih roziglitazonom. U studiji RECORD nije zabilježen niti jedan slučaj makularnog edema, niti u roziglitazon-skoj, niti kontrolnoj skupini. Također nije potvrđena niti povećana učestalost pneumonije u pacijenata li-ječenih roziglitazonom, za razliku od rezultata studije PROactive.27

Ipak, neki mogući nedostatci studije mogli bi utjecati na zaključke. Povećano korištenje diuretika u roziglitazonskoj skupini moglo je smanjiti učestalost srčanog zatajenja, iako je najvjerojatnije navedeno pove-ćano korištenje i nastalo uslijed povećane učestalosti sr-čanog zatajenja. Istodobno, povećano korištenje statina u roziglitazonskoj skupini moglo je smanjiti učestalost srčanožilnih događaja.

U praktičnom smislu navedeni rezultati važni su za svakodnevnu dijabetološku praksu (slika 3). Rozi-glitazon svakako nije preporučljiv za pacijente sa srča-nim zatajenjem, kao niti za pacijente s miokardijalnom

TABLICA 2. Sekundarni ishodi kliničkog ispitivanja RECORD

Roziglitazon(n=2220)

Kontrola(n=2227)

HR (95% CI) p-value

Smrt

- svi uzroci

- kardiovaskularna

136

60

157

71

0,86 (0,68–1,08)

0,84 (0,59–1,18)

0,19

0,32

Infarkt miokarda (IM)* 64 56 1,14 (0,80–1,63) 0,47

Moždani udar (MU)* 46 63 0,72 (0,49–1,06) 0,10

CV smrt,IM ili MU 154 165 0,93 (0,74–1,15) 0,50

Zatajenje srca* 61 29 2,10 (1,35–3,27) 0,001

* Fatalni ili nefatalni

Page 5: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

Interna medicina

128 M E D I X • L I S T O P A D / S T U D E N I 2 0 0 9 • G O D . X V • B R O J 8 4 / 8 5

disfunkcijom, pacijente s ishemičkom bolešću srca, preboljelim srčanim infarktom ili kardiomiopatijom. Sva navedena stanja mogu dovesti do srčanog zatajenja neovisno o liječenju roziglitazonom, a liječenje rozigli-tazonom može još povećati navedeni rizik. Također, ro-ziglitazon bi se trebao primjenjivati oprezno u bolesnica s visokim rizikom koštanih prijeloma.

Z AKLJUČ AK

Prema rezultatima studije RECORD roziglitazon je siguran i učinkovit lijek koji treba primjenjivati vrlo oprezno u pacijenata s od ranije poznatom srčanožil-nom bolešću. Pacijenti sa šećernom bolešću zbog mo-gućih makrovaskularnih komplikacija razvijenih već

prilikom otkrivanja bolesti imaju per se visoki rizik od srčanog infarkta i ishemičke kardiomiopatije. Oba sta-nja povećavaju rizik od srčanog zatajenja. Roziglitazon, kao i drugi tiazolidindioni, mogu dovesti do povećane retencije tekućine i time do srčanog zatajenja. Upravo stoga prilikom odluke o propisivanju roziglitazona tre-ba pozornost posvetiti već razvijenim komplikacijama šećerne bolesti, a s druge strane bolesnike treba redo-vito pratiti. Pravilnim odabirom pacijenata koji će biti liječeni roziglitazonom i njihovim redovitim praćenjem moguće je izbjeći komplikacije pri liječenju, a pri tome postići izvrsne rezultate u regulaciji glikemije.

* Stavovi i/ili mišljenja navedeni u ovom članku, nisu nužno stavovi/mišljenja GlaxoSmithKline-a.

Kliničko ispitivanje RECORD - osvrt na rezultate

1. Vamecq J, Latruffe N. Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999;354:141-8.2. Campbell IW. The clinical significance of PPAR gamma agonism. Curr Mol Med 2005;5:349-63.3. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.4. Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocri-nol Metab 2003;14:398-403.

5. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2003;63:1373-405.6. Martens FM, Visseren FL, Lemay J, de Koning EJ, Rabelink TJ. Metabolic and additional vascular effects of thiazolidinediones. Drugs 2002;62:1463-80.7. Walter H, Lübben G. Potential role of oral thiazo-lidinedione therapy in preserving beta-cell function in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2005;65:1-13.8. Kohlroser J, Mathai J, Reichheld J, Banner BF, Bonkovsky HL. Hepatotoxicity due to troglitazone:

report of two cases and review of adverse events re-ported to the United States Food and Drug Admini-stration. Am J Gastroenterol 2000;95:272-6.9. Scheen AJ. Thiazolidinediones and liver toxicity. Diabetes Metab 2001;27:305-13.10. Balfour JA, Plosker GL. Rosiglitazone. Drugs. 1999;57:921-30.11. Gillies PS, Dunn CJ. Pioglitazone. Drugs 2000;60: 333-43.12. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preser-

LITER ATUR A

Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes and regulation of glycaemia in diabetes (RECORD study) – review of resultsSUMMARY Rosiglitazone is an insulin sensitiser used for the treatment of type 2 diabetes. After reports of serious adverse events associated with rosiglitazone, concerns were raised about increased frequency of myocardial infarction and car-diovascular death in patients treated with rosiglitazone. The RECORD study was a multicentre, open-label trial including 4447 patients with type 2 diabetes mellitus who were randomly assigned to either rosiglitazone or control group. The primary endpoint was cardiovascular hospitalization or cardiovascular death. Addition of rosiglitazone to the existing treatment did not increase the risk of cardiovascular morbidity or mortality in study participants, but it was associated with an increased risk of heart failure and bone fractures, particularly in female patients. As patients with diabetes mel-litus already have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality, addition of rosiglitazone to the existing treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular complications requires increased caution. Properly selected patients may achieve satisfactory glycaemic control with rosiglitazone.

KEY WORDS diabetes mellitus, type 2; mortality, cardiovascular diseases; myocardial infarction; rosiglitazone

6,80 1 2 3 4 5

roziglitazon (n=1106)

sulfonireja (n=1084)

HbA1c (%)

P<0,0001

7,2

8,6

7,6

vrijeme (godine)

6,80 1 2 3 4 5

roziglitazon (n=1083)

metformin (n=1096)

HbA1c (%)

uz sulfonilureju uz metformin

P<0,0001

7,2

8,6

7,6

vrijeme (godine)

SLIKA 3. Srednja vrijednost hemoglobina A1c u skupini bolesnika liječenih roziglitazonom

Page 6: Kliničko ispitivanje RECORD Rosiglitazone Evaluated for ... · ili amputacije donjih ekstremiteta). ... prijelomi bedrene kosti i kukova nisu bili veći nego u kontrolnoj skupini.

Interna medicina

129M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E Č N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Kliničko ispitivanje RECORD - osvrt na rezultate

vation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Dia-betes 2002;51:2796-803.13. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and di-abetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes 2006;55:517-22.14. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.15. Qayyum R, Adomaityte J. A meta-analysis of the effect of thiazolidinediones on blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8(1):19-28.16. Qayyum R, Adomaityte J. Meta-analysis of the effect of thiazolidinediones on serum C-reactive pro-tein levels. Am J Cardiol 2006;97(5):655-8.17. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a rando-mized trial. JAMA 2006;296(21):2572-81.18. Greenberg AS. The expanding scope of the meta-bolic syndrome and implications for the management of cardiovascular risk in type 2 diabetes with particular focus on the emerging role of the thiazolidinediones. J Diabetes Complications 2003;17:218-28.19. Groop LC. Insulin resistance: the fundamental tri-gger of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 1999;1 (Suppl 1):S1-7.20. Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, et al. Ef-fect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2784-91.

21. Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, et al. Evidence for a potent antiinflammatory effect of rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2728-35.22. Prior JO, Quiñones MJ, Hernandez-Pampaloni M, et al. Coronary circulatory dysfunction in insulin resistance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005;111:2291-8.23. Watanabe Y, Sunayama S, Shimada K, et al. Tro-glitazone improves endothelial dysfunction in patients with insulin resistance. J Atheroscler Thromb 2000;7: 159-63.24. Garg R, Kumbkarni Y, Aljada A, et al. Troglita-zone reduces reactive oxygen species generation by leukocytes and lipid peroxidation and improves flow-mediated vasodilatation in obese subjects. Hyperten-sion 2000;36:430-5.25. Haffner S, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;106:679-84.26. Petrazzi L, Grassi D, Polidoro L, D’Aurelio A, Croce G, Properzi G, Tiberti S, Desideri G, Ferri C. Cardiovascular risk and cardiometabolic protection: role of glitazones. J Nephrol 2008;21:826-35.27. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ; on be-half of the PROactive investigators. Secondary pre-vention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective piogli-tAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a ran-domised controlled trial. Lancet. 2005;366:1279-89.28. Kermani A, Garg A. Thiazolidinedione-associated congestive heart failure and pulmonary edema. Mayo Clin Proc 2003;78:1088-91.29. Guan Y, Hao C, Cha DR, Rao R, LuW, KohanDE, et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume

through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption. Nat Med 2005;11:861-6.30. Zhang H, Zhang A, Kohan DE, Nelson RD, Gon-zalez FJ, Yang T. Collecting duct-specific deletion of peroxisome proliferator-activated receptor gamma blocks thiazolidinedione-induced fluid retention. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:9406-11.31. Stafylas PC, Sarafidis PA, Lasaridis AN. The controversial effects of thiazolidinediones on cardi-ovascular morbidity and mortality. Int J Cardiol 2009; 131:298-304.32. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ. Rosiglitazone evaluated for cardiovas-cular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373(9681):2125-35. Epub 2009 Jun 6.33. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardio-vascular causes. N Engl J Med 2007;356(24):2457-71.34. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;298(10):1189-95.35. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes — an interim analysis. N Engl J Med 2007;357:28-38.36. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43.37. Dominguez LJ, Muratore M, Quarta E, Zagone G, Barbagallo M. Osteoporosis and diabetes. Reuma-tismo 2004;56(4):235-41.

ADRESA ZA DOPISIVANJEDr. sc. Dario Rahelić, dr. med.Zavod za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinička bolnica „Dubrava“Avenija Gojka Šuška 6, 10000 ZagrebE-mail: [email protected]: +385 1 2903 036