kanker prostat

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Embriologi dan Perkembangan Prostat

Selama kehamilan bulan ketiga, kelenjar prostat berkembang dari invaginasi

epithelial dari sinus urogenital posterior di bawah pengaruh mesenkim.

Pembentukan normal dari kelenjar prostat membutuhkan pengaruh 5α-

dihydrotestosteron yang disintesa dari testosteron fetal oleh 5α-reduktase. Enzim

ini dijumpai pada sinus urogenital dan genitalia ekternal. Konsekuensinya,

defisiensi 5α-reduktase akan menyebabkan prostat yang mengecil atau sama

sekali tidak ada, walaupun epididimis, vasa deferentia dan vesikel seminal tetap

normal.

Selama masa prepubertas, terjadi perubahan prostat menuju fenotipe dewasa.

Kelenjar membesar secara kontinu mencapai berat sekitar 20 gram pada usia 25-

30 tahun.4

2.2.Anatomi dan Histologi Kelenjar Prostat Normal

Prostat normal memiliki berat sekitar 20 gram dan mengelilingi bagian atas

dari uretra (prostatic urethra). Sekresi prostat merupakan komponen utama

dalam cairan seminal yang kaya akan acid phosphatase.5

Universitas Sumatera Utara

Dasar dari prostat terletak pada leher kandung kemih dan bagian apeks pada

diafragma urogenital. Fascia Denonvillier merupakan suatu jaringan ikat tipis

yang memisahkan prostat dan vesikel seminal dari rektum posterior. Serabut-

serabut otot skeletal dari diafragma urogenital meluas ke bagian apeks prostat

sampai bagian anterior midprostat.

Zona perifer terdiri dari seluruh jaringan kelenjar prostat pada bagian apeks

dan bagian posterior dekat kapsul. Pada zona ini lebih sering dijumpai

carcinoma, prostatitis kronik dan atropi postinflammatory. Zona sentral

merupakan suatu daerah yang berbentuk kerucut dengan bagian apeks meliputi

duktus ejakulasi dan uretra prostatik pada verumontanum. Zona transisi terdiri

dari dua bagian jaringan kelenjar pada bagian lateral uretra dari bagian tengah

kelenjar. Pada zona ini sering terjadi benign prostatic hyperplasia (BPH).

Stroma fibromuskular anterior membentuk kecembungan kelenjar ini pada

bagian permukaan anterior. Bagian apeks dari area ini kaya dengan otot lurik

yang bercampur dengan kelenjar dan otot dari diafragma pelvis. Menuju bagian

basal, lebih dominan otot polos bercampur dengan serabut-serabut dari leher

kandung kemih. Bagian distal dari stroma fibromuskular anterior penting untuk

fungsi voluntary sphincter, sedangkan bagian proksimal penting untuk fungsi

involuntary sphincter.4


Gambar 2.1.Anatomi zona dari kelenjar prostat yang dideskripsi oleh McNeal (Dikutip dari: Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM. Anatomy of the prostate gland and surgical pathology

of prostate cancer. Cambrige University Press, 2009).

Gambaran histologi dari kelenjar prostat terdiri dari duktus kelenjar yang

bercabang-cabang. Kelenjar dan duktus terdiri dari dua lapisan sel yaitu lapisan

sel kolumnar sekresi luminal dan lapisan sel basal. Pada lumen dari kelenjar dan

duktus prostat sering dijumpai massa eosinofilik yang berlapis-lapis (corpora

amylacea) yang lebih umum dijumpai pada laki-laki yang lebih tua. Kapsul

prostat terdiri dari jaringan fibrous yang mengelilingi kelenjar dan merupakan

suatu lapisan yang lebih fibrous dari otot yang terletak di antara stroma prostat

dengan jaringan lemak di luar prostat.4,6


Gambar 2.2. Histologi kelenjar prostat dengan pewarnaan haematoksilin dan eosin (Dikutip dari: Eroschenko VP. Atlas histologi di Fiore dengan korelasi fungsional. Jakarta: EGC, 2001).

2.3.Persarafan Kelenjar Prostat

Prostat merupakan organ yang mendapat persarafan yang luar biasa. Dua

bundel neurovaskular terdapat pada posterolateral kelenjar dan membentuk

pedicle superior dan inferior pada masing-masing sisi. Saraf-saraf ini penting

untuk pengaturan fisiologi, morfologi dan pematangan kelenjar. Prostat

mendapat inervasi saraf simpatetik dan parasimpatetik dari saraf hipogastrik dan

pelvis. Saraf ini penting untuk fungsi ereksi, sehingga mendapat perhatian

khusus pada operasi kanker prostat.4


2.4.Etiologi

Perubahan gen pada kromosom 1, 17 dan kromosom X dijumpai pada

pasien-pasien dengan riwayat keluarga kanker prostat. Gen hereditary prostate

cancer 1 (HPC1) dan gen predisposing for cancer of the prostate (PCAP)

terdapat pada kromosom 1 sedang gen human prostate cancer pada kromosom

X. Sebagai tambahan, studi genetik menduga adanya suatu predisposisi keluarga

yang kuat pada 5-10% kasus kanker prostat. Laki-laki dengan riwayat keluarga

kanker prostat memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat kanker prostat.7

Laki-laki Afrika Amerika memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih

tinggi dan lebih agresif dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Laki-laki

berkulit putih memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dibanding

dengan laki-laki Asia.2,5,7 Studi menemukan bahwa kadar hormon testosteron

pada laki-laki Afrika Amerika lebih tinggi 15% dibanding dengan laki-laki

berkulit putih. Selanjutnya terbukti juga 5α-reductase mungkin lebih aktif pada

suku Afrika Amerika dibanding dengan yang berkulit putih, dimana ini

menunjukkan perbedaan hormonal mungkin berperan.

Diet tinggi lemak meningkatkan resiko terkena kanker prostat, sedangkan

diet tinggi kacang kedelai mungkin protektif. Observasi ini telah diutarakan

sebagai alasan rendahnya prevalensi kanker prostat di Asia. Studi kultur sel

menunjukkan asam lemak omega 6 positif dalam menstimulasi pertumbuhan sel-

sel kanker prostat, sedangkan omega 3 negatif. Lemak ini memiliki efek pada


perubahan hormon seks atau faktor pertumbuhan atau berefek pada 5α-

reduktase. Kacang kedelai menurunkan pertumbuhan sel-sel kanker prostat pada

tikus percobaan, akan tetapi faktor epidemiologi menunjukkan tidak terbukti

efek yang bermakna pada manusia. Vitamin E memiliki efek protektif karena

merupakan antioksidan. Penurunan kadar vitamin A mungkin suatu faktor resiko

karena dapat memicu differensiasi sel dan sistim imun. Defisiensi vitamin D

diduga juga suatu faktor resiko dan studi menunjukkan hubungan terbalik antara

paparan ultraviolet dengan angka kematian kanker prostat. Selenium mungkin

memiliki efek protektif berdasarkan studi epidemiologi dan dipercaya melalui

efeknya sebagai antioksidan.

Ablasi androgen menyebabkan regresi kanker prostat. Hsing dan Comstock

melakukan studi besar dengan membandingkan prevalensi kanker prostat pada

satu grup kontrol dengan satu grup yang diberikan inhibitor 5α-reductase.

Inhibitor 5α-reductase tersebut menunjukkan penurunan prevalensi tumor. ASCO

( The American Society of Clinical Oncology ) merekomendasikan penggunaan

inhibitor 5α-reductase sebagai chemoprevention kanker prostat.3,5,7

2.5.Gejala Klinis

Penderita adenokarsinoma prostat selalu menunjukkan gejala lokal seperti

retensi urin (20-25%), nyeri pinggang dan tungkai (20-40%), hematuria (10-

15%), sering miksi (38%), penurunan aliran urin (23%). Akan tetapi 47% pasien


tidak menunjukkan gejala klinis, sehingga pasien mungkin didiagnosa dengan

adenokarsinoma prostat stadium lanjut tanpa adanya gejala.2,4,5,7 Selain gejala

lokal, dapat dijumpai gejala-gejala metastasis, seperti penurunan berat badan,

kehilangan nafsu makan, nyeri pada tulang dengan atau tanpa fraktur patologis,

nyeri dan bengkak pada tungkai bawah, gejala uremik dapat muncul akibat

obstruksi uretra dan retroperitoneal adenopathy.7

Oleh karena adenokarsinoma prostat muncul pada zona perifer, maka

keganasan ini sering bertahan dengan baik sebelum pasien mengeluh kesulitan

miksi akibat obstruksi uretra dan beberapa di antaranya tetap tersembunyi

bahkan sampai sudah metastasis jauh. Adenokarsinoma prostat dapat dibagi atas

tiga kategori berdasarkan sifatnya: 1. invasive prostatic carcinoma (secara klinis

telah dijumpai invasi lokal dan metastasis); 2. latent prostatic carcinoma (secara

insidentil dijumpai pada kelenjar prostat dewasa yang menetap untuk jangka

waktu yang lama); 3. occult carcinoma (secara klinis tidak dijumpai pada tempat

primer, tetapi sudah ada metastasis).8

2.6.Diteksi Dini

American Cancer Society menganjurkan agar semua pria berusia diatas 50

tahun mengikuti Program Deteksi Dini Kanker Prostat dengan melakukan

pemeriksaan Prostate Specific Antigen total (PSA) dan perabaan prostat melalui

dubur yang disebut Digital Rectal Examination (DRE). Pemeriksaan DRE harus


dilakukan oleh dokter, sedangkan pemeriksaan PSA dapat dilakukan di

laboratorium klinik. Bila ada riwayat kanker dalam keluarga, program deteksi

dini kanker prostat ini dianjurkan sejak usia 40 tahun.3

2.7.Gambaran Makroskopis

Identifikasi makroskopis adenokarsinoma prostat sampai saat ini sering

masih sulit atau tidak memungkinkan. Walaupun warna sebagian besar tumor

yang terlihat adalah sawo matang keputihan, sebagian kecil berwarna kuning.

Pada prostatektomi, adenokarsinoma prostat cenderung multifokal, terutama

dijumpai pada zona perifer, diikuti pada zona transisional dan kemudian zona

sentral. Sebagian besar tumor teraba kenyal dan sebagian kecil teraba gembur

dan lunak. Sebagian besar tumor yang teraba dengan pemeriksaan colok dubur,

terlihat dengan ultrasonografi atau inspeksi makroskopis.4,5

Gambar 2.3. Makroskopis adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Pathologic basis of disease: prostate. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005).


2.8.Histopatologi

Adenokarsinoma prostat memiliki gambaran histopatologi mulai dari well

differentiated sampai dengan poorly differentiated. Gambaran umum semua

kanker prostat adalah hanya dijumpainya satu tipe sel tanpa adanya lapisan sel

basal. Berbeda dengan kelenjar prostat yang jinak dijumpai suatu lapisan sel

basal di bawah sel-sel sekresi. Pengenalan sel-sel basal dengan pewarnaan

hematoksilin dan eosin tidak mudah. Pada beberapa kasus yang jelas karsinoma,

mungkin terlihat sel-sel yang menyerupai sel-sel basal. Akan tetapi apabila sel-

sel tersebut diwarnai dengan antibodi yang spesifik untuk sel basal maka

hasilnya negatif dan itu hanya fibroblast yang mengelilingi kelenjar yang ganas.

Sebaliknya sel-sel basl mungkin tidak dikenali pada kelenjar-kelenjar yang jinak

tanpa pewarnaan khusus.5,10

Histopatologi kanker dibedakan dari kelenjar yang jinak dengan melihat

gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma dan intraluminal.10,11

2.8.1.Gambaran arsitektur

Kelenjar prostat yang jinak cenderung tumbuh sebagai nodul-nodul yang

berbatas jelas dengan kelenjar yang hiperplasia, radial keluar dari uretra dengan

pola linier bahkan tersebar pada zona perifer. Berbeda dengan kelenjar pada

kanker prostat, dimana kelenjar-kelenjarnya lebih ramai, tumbuh dengan pola

yang tidak beraturan, batas kelenjar irreguler dipisahkan oleh bundelan otot


polos yang menandakan suatu proses infiltratif. Pola lain yang menandakan telah

adanya proses infiltratif adalah dijumpainya kelenjar kecil yang atipikal di antara

kelenjar-kelenjar besar yang jinak. Dengan hilangnya diferensiasi kelenjar,

pembentukan struktur cribriform, fusi kelenjar-kelenjar dan kelenjar-kelenjar

yang poorly differentiated, memudahkan kita membedakannya dari kelenjar-

kelenjar yang jinak. Gambaran arsitektur merupakan komponen penting untuk

grading kanker prostat.10,11

2.8.2.Gambaran inti

Inti sel pada kanker prostat mulai dari yang tidak dapat dibedakan dari epitel

prostat yang jinak hingga yang jelas ganas. Biasanya derajat atipia inti berkaitan

dengan derajat arsitektur dari diferensiasi. Pada sebagian besar kanker prostat,

perbedaan sitologi kelenjar yang ganas ketika dibandingkan dengan kelenjar

jinak sekelilingnya. Satu hal yang sering dijumpai adalah inti sel yang

membesar dengan nukleoli yang menonjol, walaupun tidak semua sel kanker

menunjukkan gambaran tersebut. Beberapa inti sel yang ganas tidak

menunjukkan nukleoli yang menonjol, tetapi menunjukkan pembesaran inti dan

hiperkromatin. Pada inti sel kanker prostat, bahkan pada kanker yang kehilangan

diferensiasi kelenjar menunjukkan variasi pada bentuk atau ukuran dari satu inti

dengan inti lainnya. Gambaran mitotik lebih sering terlihat pada kanker yang

high grade dibandingkan dengan yang low grade.10,11


2.8.3.Gambaran sitoplasma

Sel-sel epitel kelenjar pada adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma

yang amphophilic, sedangkan pada kelenjar yang jinak lebih jernih dan pucat.

Akan tetapi pada kanker prostat yang low grade, sitoplasmanya sering juga

jernih dan pucat sehingga sering tidak dapat dibedakan. Sitoplasma sel kanker

prostat pada semua grade biasanya kehilangan lipofuscin, sedangkan pada

kelenjar prostat yang jinak dijumpai lipofuscin.10,11

Gambar 2.4. Adenokarsinoma prostat dengan sitoplasma yang amphophilic dan inti membesar serta nukleoli yang menonjol (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA.

Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).

2.8.4.Gambaran intraluminal

Suatu gambaran yang umum terlihat pada lumen kelenjar pada

adenokarsinoma prostat adalah kristaloid prostat, yaitu suatu struktur yang

menyerupai kristal berbentuk bujursangkar, segienam, segitiga atau batang.

Walaupun kristaloid tersebut bukan merupakan diagnosa karsinoma, tetapi


sangat sering dijumpai dijumpai pada kelenjar yang ganas dibanding dengan

yang jinak. Sebagai tambahan sering juga dijumpai sekresi aseluler padat

berwarna merah jambu atau sekresi musinous berwarna kebiruan pada

intraluminal kelenjar adenokarsinoma prostat, khususnya pada kanker yang low

grade. Berbeda jelas dengan kelenjar yang jinak, dimana sering dijumpai

corpora amylacea yang terdiri dari struktur cincin oval atau bulat yang berlapis-

lapis.10,11

Gambar 2.5. Kristaloid intraluminal pada adenokarsinoma prostat yang low grade (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).

Adenokarsinoma prostat mempunyai beberapa varian histopatologi, yaitu

varian atrophic, pseudohyperplastic, foamy gland, colloid dan signet ring,

oncocytic, lymphoepithelioma-like, sarcomatoid (carcinosarcoma). 10,12


2.8.5.Varian Atrophic

Sebagian besar adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma yang banyak,

tetapi pada varian atrophic sitoplasmanya sedikit menyerupai atrofi kelenjar

yang jinak, akan tetapi ini dapat dibedakan. Untuk mendiagnosa adenokarsinoma

varian atrophic harus berdasarkan beberapa gambaran, yaitu:

• Menunjukkan suatu proses infiltratif yang sebenarnya dengan kelenjar atrofi

ganas yang kecil berada diantara kelenjar-kelenjar besar yang jinak,

sedangkan kelenjar kecil yang jinak menunjukkan konfigurasi lobular dan

mengalami dilatasi sentral yang dikelilingi kelompokan kelenjar-kelenjar yang

lebih kecil (post atrophic hyperplasia).

• Tidak menunjukkan respon stroma yang desmoplastik, sedang kelenjar jinak

yang atrofi menunjukkan reaksi fibrosis.

• Menunjukkan sitologi yang atipik, dimana inti membesar, nukleoli

menonjol.10,12

Gambar 2.6. Varian atrophic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar

adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).


2.8.6.Varian Pseudohyperplastic

Varian ini menyerupai kelenjar prostat yang jinak dengan kelenjar-kelenjar

ganas yang bercabang dan berstruktur papillary. Pengenalan varian ini

berdasarkan pola arsitektur dengan sejumlah kelompokan kelenjar yang rapat

dan intinya atipik serta sitoplasmanya banyak. Susunan kelenjarnya dengan

gambaran back to back.10,12

Gambar 2.7. Varian pseudohyperplastic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar


2.8.7.Varian Foamy gland

Varian ini ditandai dengan sitoplasma yang banyak dan foamy dengan ratio

inti terhadap sitoplasma sangat kecil. Walaupun sitoplasmanya mempunyai

gambaran xanthomatous tetapi tidak mengandung lipid. Pada varian ini tidak

terlihat pembesaran inti dan nukleoli tidak menonjol, sehingga menyulitkan

untuk mendiagnosa sebagai karsinoma. Inti selnya bulat, kecil dan hiperkromatin


padat. Ditandai sebagai karsinoma karena pola arsitekturnya dengan kelenjar-

kelenjar yang rapat dan infiltratif dan sering terlihat sekresi padat aseluler yang

berwarna merah jambu. Varian ini sebaiknya diklasifikasikan sebagai karsinoma

dengan intermediate grade.10,12

Gambar 2.8. Varian foamy gland (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar


2.8.8.Varian Colloid dan Signet ring

Apabila dijumpai musin ekstraseluler minimal 25% dari tumor yang direseksi

maka dapat dibuat diagnosa adenokarsinoma musinosum prostat. Varian ini

merupakan varian morfologi adenokarsinoma prostat yang jarang. Suatu pola

cribriform cenderung utama dijumpai pada area musinous. Varian ini terdiri dari

genangan musin yang dibatasi oleh sel epitel kolumnar dengan sel-sel goblet

yang menunjukkan atipia inti dan sel-sel signet yang mengandung musin. Varian

ini memiliki sifat yang agresif dan kecendrungan untuk metastasis ke tulang.10,12


Gambar 2.9. Varian colloid (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar


Gambar 2.10. Varian signet ring (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar


2.8.9.Varian Oncocytic

Adenokarsinoma prostat jarang terdiri dari sel-sel besar (large cell) dengan

sitoplasma yang granular eosinofilik. Pada varian ini dijumpai sel-sel tumor

dengan inti sel yang bulat, oval, hiperkromatin dan positif kuat terhadap

PSA.10,12


2.8.10.Varian yang menyerupai Lymphoepithelioma

Varian ini merupakan karsinoma yang undifferentiated , dimana ditandai

dengan pola syncytial dari sel-sel ganas yang diinfiltrasi berat oleh limfosit.

Pada pemeriksaan hibridisasi insitu, varian ini negatif terhadap Epstein-Barr. 10,12

2.8.11.Varian Sarcomatoid (Carsinosarcoma)

Sarcomatoid carcinoma prostat merupakan neoplasma yang jarang, terdiri

dari sel epitel dan sel spindle yang ganas dan atau elemen mesenkim. Gambaran

makroskopisnya menyerupai sarkoma. Secara mikroskopis sarcomatoid

carcinoma terdiri dari komponen kelenjar yang menunjukkan Gleason score

yang bervariasi. Komponen sarcomatoid sering terdiri dari proliferasi sel-sel

spindle ganas yang tidak spesifik.10,12

Gambar 2.11. Varian sarcomatoid (A) dengan formasi osteoid (B) (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male

genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).


Prostatic intraepithelial neoplasia(PIN) merupakan proliferasi epitel yang

atipikal pada duktus dan kelenjar prostat. Suatu kelenjar PIN memiliki arsitektur

yang jinak, tetapi dibatasi oleh sel-sel yang secara sitologi atipik. PIN dibagi atas

low grade (LGPIN) dan high grade (HGPIN) berdasarkan derajat atipia selnya.

Tidak terbukti adanya hubungan antara LGPIN dengan adenokarsinoma prostat,

tetapi HGPIN memiliki hubungan erat dengan adenokarsinoma prostat dan

merupakan lesi precursornya.12

Pada sekitar 80% kasus, jaringan prostat yang diambil karena karsinoma

mungkin menunjukkan lesi prekursor yang disebut dengan high grade prostatic

intraepithelial neoplasia (PIN). Lesi ini terdiri dari kelenjar-kelenjar jinak

dengan proliferasi sel-sel yang menunjukkan anaplasia inti. High grade PIN

terdiri dari kelenjar-kelenjar yang terpisah lebih jauh, kelenjar bercabang dengan

struktur papillary. Ini berbeda jauh dengan kanker yang invasif dimana

karakteristiknya adalah kelenjar-kelenjar kecil, tersusun rapat, tepi lumen yang

datar (tidak bercabang). Pada PIN, kelenjar-kelenjarnya dikelilingi oleh lapisan

sel-sel basal dan membran basal yang utuh.9,13


Gambar 2.12. Gambar perubahan atipia epitel pada PIN (Dikutip dari: Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman, 2003).

A B

Gambar 2.13. A. Kelenjar prostat yang normal (kiri) dan kelenjar prostat yang mengalami PIN (kanan) ; B. Inti yang membesar dengan nukleoli yang menonjol pada PIN (Dikutip dari:

Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman, 2003).

2.9.Gleason Grade

Tumor grading dari kanker prostat merupakan penentu dasar dari biologi

penyakit dan prognosa. Prognosis ditentukan potensi agresif dari tumor untuk

menyebar ke organ lain. Gleason score merupakan metode grading yang

digunakan secara luas sampai saat ini yang merupakan suatu faktor prognosis

yang penting untuk kanker prostat. Sehingga sekali diagnosa kanker prostat


ditetapkan pada biopsi, penentuan grading dengan Gleason score menentukan

pilihan-pilihan untuk terapi.

Gleason score merupakan penjumlahan dari primary grade (sebagian besar

yang terlihat pada tumor) dengan secondary grade (sebagian kecil yang terlihat).

Gleason score tertinggi menunjukkan tumor yang lebih agresif dan prognosis

yang lebih buruk. Primary Gleason grade menunjukkan lebih besar dari 50%

pola yang terlihat, sedangkan secondary Gleason grade menunjukkan lebih kecil

dari 50% pola yang terlihat, minimal 5%.

Kelemahan dari Gleason score adalah Gleason score dan grading sebagian

besar subjektif dan range dari Gleason score sempit, dimana sebagian besar

Gleason score yang dibuat 6,7 atau 8. Gleason score 2-4 sebaiknya tidak dibuat

pada biopsi prostat transrektal dan Gleason score 9,10 tidak umum. Pengalaman

dari masing-masing ahli patologi tidak sama dalam menilai Gleason grade,

khususnya pada sediaan biopsi yang kecil. Analisa kebenaran dari Gleason score

sebaiknya dikorelasikan antara perkiraaan Gleason score dari sediaan biopsi

dengan specimen operasi prostatektomi radikal. Gleason score yang dibuat dari

sediaan biopsi sering undergrading dibanding dengan tumor yang sebenarnya.

Proporsi grade 4 atau 5 memiliki nilai prognosis yang bermakna, sehingga

apabila dijumpai Gleason score 7 maka harus ditentukan jumlah tampilan

Gleason grade 4 atau 5.14


Digambarkan Gleason grade 1 apabila kelenjar-kelenjar tunggal, terpisah,

seragam, berukuran intermediate, closely packed dengan pinggir yang jelas,

tidak ada infiltrasi ke jaringan prostat sekitarnya, jumlahnya < 5% dari seluruh

serial. Adenokarsinoma grade 1 muncul pada zona tansisional, biasanya kecil

(<1cm3), dijumpai secara tidak sengaja pada otopsi prostate atau reseksi

transurethral. Gleason grade 1 hampir tidak pernah dijumpai pada biopsi

jarum.10,11,12,13,15,16

Gambar 2.14. Gleason grade 1 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar


Gleason grade 2 terdiri dari sekitar 5% dari tumor dan muncul sebagai suatu

nodul yang terpisah, walaupun batas dengan jaringan prostate sekitarnya samar-

samar. Kelenjar-kelenjarnya tersusun lebih longgar, tidak terlalu seragam dalam

ukuran dan bentuk seperti pada grade 1. Mungkin juga dijumpai invasi minimal

oleh kelenjar yang ganas ke sekitar jaringan prostate. Kelenjar-kelenjar

berukuran intermediate dan lebih besar dari grade 3. Sebagian besar grade 2


muncul pada zona transisional dan juga tidak biasanya sebagai pola pertama

yang dijumpai pada biopsi jarum. Gleason grade 2 biasanya merupakan pola

kedua biopsi jarum dengan pola pertama grade 3.10,11,12,13,15,16



Gleason grade 3 umumnya merupakan pola yang sering dijumpai pada

biopsi jarum. Gambaran karakteristik grade 3 yang membedakannya dari grade

1-2 adalah tidak ada batas tegas, adanya batas infiltratif dengan kelenjar dan

stroma yang jinak. Kelenjar-kelanjar pada grade 3 menunjukkan variasi ukuran,

bentuk dan jarak. Grade 3 meliputi arsitektur acinar dan sering berbentuk

angular. Kelenjar yang berukuran kecil biasanya yang terlihat pada grade 3,

tetapi dapat juga berukuran besar dan ireguler.10,11,12,13,15,16




Gleason grade 4 sering terlihat sebagai fusi kelenjar, membentuk struktur

cribriform. Fusi kelenjar tersebut terdiri dari kelompokan kelenjar yang tidak

lengkap dipisahkan stroma. Bagian pinggir kelompokan kelenjar yang berfusi

adalah scalloped dan kadangkala dijumpai jaringan ikat yang tipis di dalam

kelompokan tersebut.10,11,12,13,15,16




Pada Gleason grade 5 terlihat kehilangan lumen kelenjar, kehilangan

differensiasi kelenjar dan nekrosis (comedonekrosis). Epitel kelenjar membentuk

lembaran padat atau sel-sel tunggal yang menginvasi stroma.10,11,12,13,15,16



Gambar 2.19. Gleason grade pada adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Cramer SD. Prostate cancer. New York: Chelsea House, 2007).


2.10.Faktor Prognostik

Tiga kelompok faktor prognostik dapat dibedakan dalam kasus kanker

prostat: 1. tahap perkembangan menurut TNM; 2. diferensiasi tingkat kanker

berdasarkan klasifikasi Gleason dan Mostofi; 3. tingkat PSA (prostate specific

antigen) dalam serum.

2.10.1.Klasifikasi TNM

T-tahap: tumor primer.

Tx-tumor primer tidak dapat dinilai.

T0-tidak ada bukti tumor primer.

T1-tumor tidak terlihat secara klinis, tidak teraba atau terlihat oleh pemeriksaan

rektum.

T1a-secara insidentil tumor yang ditemukan dalam tes histopatologi setelah

reseksi prostat transuretra atau setelah operasional adenectomy, ditemukan 5 %

atau kurang pada jaringan yang direseksi.

T1b-seperti di atas; ditemukan lebih dari 5% pada jaringan yang direseksi.

T1c-tumor diidentifikasi secara histopatologi oleh biopsi jarum (karena tingginya

PSA).

T2-Tumor terbatas dalam kelenjar prostat.

T2a-tumor melibatkan kurang dari setengah dari satu lobus.

T2b-tumor melibatkan lebih dari setengah dari satu lobus.


T2c-tumor melibatkan kedua lobus.

T3-tumor meluas melalui kapsul prostat.

T3a-ekstensi ekstrakapsular (unilateral atau bilateral).

T3b-tumor melibatkan vesikel seminalis.

T4-tumor melibatkan struktur yang berdekatan selain vesikel seminalis, seperti

leher kandung kemih, sfingter eksternal, rektum, otot levator atau dinding pelvis.

N-tahap: kelenjar getah bening regional.

Nx - kelenjar getah bening regional tak dapat dinilai.

N0-tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional.

N1-metastasis ke kelenjar getah bening regional.

M-tahap: metastasis jauh.

Mx-metastasis jauh tidak dapat dinilai.

M0-tidak ada metastasis jauh.

M1-ada metastasis jauh.

M1a-kelenjar getah bening regional.

M1b-tulang.

M1c-tempat lain.7,10,18


Stadium klinis

Stadium I : T1a No Mo

Stadium II : T1a No Mo

T1b,c No Mo

T1,T2 No Mo

Stadium III : T3 No Mo

Stadium IV : T4 No Mo 5,7,10,18

2.10.2.Tingkat diferensiasi kanker

Tingkat diferensiasi didefinisikan menurut klasifikasi dengan Mostofi dan

Gleason. Klasifikasi Mostofis menggunakan penilaian 3 kelas diferensiasi,

tergantung pada tingkat grading sel anaplasia (G1-G3). Semakin tinggi grade,

makin rendah diferensiasi jaringan kanker, semakin besar atipik. Klasifikasi

Gleason telah dijelaskan di atas.18

Grade histopatologi:

GX : grade tidak dapat dinilai.

G1 : well differentiated ( Gleason score 2-4)

G2 : moderately differentiated (Gleason score 5-6)

G3 : poorly differentiated/undifferentiated (Gleason score 7-10).7,10


2.10.3.Tingkat PSA dalam serum

PSA adalah enzim yang bertanggung jawab atas proteolitik sperma untuk

mencair. Hal ini terutama dihasilkan oleh kelenjar epitel, mungkin juga

diproduksi di organ-organ seperti kelenjar ludah, pankreas dan kelenjar mammae

dan karsinoma sel jernih. Nilai normal umum yang digunakan adalah 0-4 ng/ml.

Konsentrasi PSA seperti ini ditemukan di antara 97% dari pria di atas 40.

Tingkat lebih dari 12 ng/ml selalu berhubungan dengan kelainan prostat.

Kesulitan diagnosa ditemukan di antara para pasien yang memiliki tingkat antara

5-10 ng/ml karena mungkin keduanya berasal dari kanker prostat atau

pertumbuhan berlebihan dari prostat yang ringan, yang menyebabkan perlunya

metode diagnostik digunakan, seperti TRUS. Tes ini memungkinkan untuk

menentukan densitas PSA (PSA density), dimana konsentrasi PSA dikonversikan

ke satuan volume prostat. Harus di bawah 0,15 ng/ml/g. Tingkat PSA tidak

berkorelasi cukup baik dengan perkembangan kanker prostat. Namun berguna

sebagai faktor prognostik setelah perawatan diterapkan dan dalam penentuan

prognosis. Namun, tingkat akhir yang tinggi menunjukkan tingkat kelangsungan

hidup yang rendah.9,18

2.11.Imunohistokimia

Pemeriksaan imunohistokimia terhadap adenokarsinoma prostat bermacam-

macam, seperti PSA (prostate specific antigen), PAP (prostatic acid


phosphatase), keratin 34βE12, p63, alpha methylacyl CoA racemase (P504S),

reseptor androgen, p53.10,12,19

2.11.1.PSA (prostate specific antigen)

PSA merupakan suatu rantai tunggal glikoprotein, 34 kD, terdiri dari 237

asam amino, yang dihasilkan sel-sel epitel prostat. PSA merupakan suatu

protease serine, termasuk famili gen kallikrein. PSA menunjukkan aktifitas yang

menyerupai chymotrypsin, trypsin dan esterase. Pada serum, PSA muncul

sebagai suatu komplek dengan alpha-1-antichymotrypsin.

Pada prostat yang normal atau hiperplasia, PSA tampil pada bagian apikal

dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Intensitas pewarnaan menurun pada poorly

differentiated adenocarcinoma. 10,12,19,20

Gambar 2.20. Imunohistokimia PSA pada epitel kelenjar prostat yang normal (A) dan adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (B) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed.

Philadelphia: Elseviers, 2006).


2.11.2.PAP (prostatic acid phosphatase)

Pada kelenjar prostat normal dan hiperplasia prostat, PAP tampil pada bagian

apikal dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Ekspresi PAP lebih seragam dan kuat

pada epitel kelenjar well differentiated adenocarcinoma, tetapi berkurang

intensitasnya dan lebih bervariasi pada moderately dan poorly differentiated

adenocarcinoma.10,12,19,20

2.11.3.Keratin 34βE12

Pewarnaan keratin 34βE12 terekspresi pada seluruh sel-sel basal prostat yang

normal, tetapi tidak terwarnai pada sel-sel sekresi dan stroma. Keratin 34βE12

sensitif terhadap formalin dan membutuhkan pretreatment dengan enzim atau

panas jika fiksasi formalin yang digunakan.19

Hilangnya lapisan sel basal pada proliferasi prostat merupakan gambaran

diagnostik yang penting dari karsinoma invasif dan mungkin sel basal tidak

terlihat dengan pewarnaan haematoxyllin dan eosine. Pewarnaan spesifik untuk

sel basal mungkin membantu untuk membedakan adenokarsinoma prostat invasif

dengan lesi jinak yang menyerupai kanker seperti atrofi kelenjar, hiperplasia

post-atrofi, adenosis (atypical adenomatous hyperplasia), adenosis sklerotik dan

atipia yang diinduksi radiasi yang masih memiliki lapisan sel basal.10,12


Gambar 2.21.Imunohistokimia keratin 34βE12 pada epitel kelenjar prostat yang normal (A); PIN (B); adenokarsinoma prostat (C) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers,

2006).

2.11.4.p63

p63 merupakan suatu protein inti yang dikode oleh gen pada kromosom

3q27-29 yang homolog dengan p53 (suatu tumor supressor gene), yang

meregulasi pertumbuhan dan perkembangan epitel kulit, servik, payudara dan

traktus urogenital. p63 memiliki kesamaan aplikasi dengan high molecular

weight cytokeratin dalam mendiagnosa adenokarsinoma prostat, tetapi memiliki

keuntungan seperti: 1. lebih sensitif dibanding 34βE12 dalam pewarnaan sel-sel

basal jinak khususnya untuk spesimen TURP; 2. lebih mudah interpretasinya


karena intensitas pewarnaan inti lebih kuat dan lemah pada

latarbelakangnya.10,12,19

2.11.5.Alpha methylacyl CoA racemase

AMACR merupakan suatu enzim yang terlibat dalam oksidasi β pada rantai

bercabang asam lemak. AMACR merupakan petanda tumor untuk banyak

kanker pada manusia termasuk kanker prostat. Studi pendahulu menunjukkan

positif kuat pada 97%- 100% kanker prostat. Sebagai tambahan AMACR juga

positif pada sebagian besar high grade prostatic intraepithelial neoplasia, 10-15%

pada atypical adenomatous hyperplasia, kadang-kadang pada kelenjar yang jinak

dan epitel vesikel seminalis.10,19

Jadi AMACR tidak spesifik untuk kanker prostat, akan tetapi AMACR

bermanfaat untuk konfirmasi adenokarsinoma prostat bersamaan dengan

morfologi H&E dan pewarnaan spesifik sel-sel basal.10,12

2.11.6.Reseptor androgen

Reseptor androgen berlokasi pada inti, terikat pada komplek protein yang

muncul pada sel epitel kelenjar prostat, sel basal dan sel stroma. Protein yang

teraktifasi merupakan suatu faktor transkripsi yang memperantarai fungsi sel

yang tergantung androgen seperti transkripsi PSA pada sel-sel sekresi dan

memicu proliferasi sel.10


Sebagian besar adenokarsinoma prostat invasif imunoreaktif terhadap

reseptor androgen. Reseptor androgen tampil pada sel-sel yang respon dan tidak

respon terhadap androgen pada kanker prostat, sehingga dugaan perkembangan

sel-sel yang tidak tergantung terhadap androgen tidak seperti konsekuensi

terhadap kehilangan ekspresi reseptor androgen.19

2.11.7.p53

Inaktifasi tumor supressor p53 merupakan salah satu perubahan genetik

yang paling sering pada tumor ganas. Pada sebagian besar kasus, inaktifasi p53

sebagian disebabkan suatu mutasi inaktifasi pada satu allele p53. Sejumlah studi

imunohistokimia menemukan peranan inaktifasi p53 pada berbagai tipe kanker.

Diduga adanya hubungan antara akumulasi p53 inti dengan prognosis yang

jelek.21

Sejumlah besar kanker menunjukkan akumulasi p53 inti setelah terapi radiasi

dan overekspresi p53 berhubungan dengan peningkatan proliferasi sel-sel

kanker. Akumulasi p53 inti juga berhubungan dengan efek yang berlawanan

dengan setelah terapi radiasi dan mungkin meningkatkan kekambuhan kanker

prostat setelah terapi radiasi.

Prendergast et al. mempelajari 18 pasien dengan kekambuhan lokal kanker

prostat setelah terapi dan menemukan 72% memiliki imunoreaktif terhadap p53.

Sekitar 5 pasien dengan biopsi sebelum terapi, semuanya menunjukkan


imunoreaktif terhadap p53. Pengamatan ini menduga bahwa perubahan p53

mungkin telah terjadi sebelum terapi dan mungkin dapat digunakan sebagai

petanda preterapi untuk kekambuhan kanker. Pasien dengan kecepatan

proliferasi sel yang tinggi juga menunjukkan overekspresi p53, sehingga diduga

tumor tersebut aktif secara biologi. 19

Gambar 2.22. Imunohistokimia p53 pada adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate,

bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers, 2006).

K.R.M.Leite et al. (1997) dalam mempelajari 51 pasien dengan radikal

prostatektomi karena kanker prostat menunjukkan bahwa ekspresi

imunohistokimia p53 berhubungan dengan proliferasi sel.22

Thorsten S et al. (2005) dalam mempelajari 3261 pasien dengan radikal

prostatektomi menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi imunohistokimia

p53 dengan Gleason grade dan kanker prostat yang hormone refractory.21

Petrescu A et al. (2006) dalam studinya menunjukkan deteksi

imunohistokimia p53 sebagai suatu indikator prognostik adenokarsinoma prostat,


dimana overekspresi p53 berhubungan dengan Gleason grade yang tinggi dan

menunjukkan prognosis yang jelek.23

Gambar 2.23. Pewarnaan imunohistokimia p53 yang kuat (a) dan sedang (b) (Dikutip dari: Schlomm T, et.al. Clinical significance of p53 alterations in surgically treated prostate cancers.

Modern Pathology, 2008; 21).

2.12.Pengobatan

Pengobatan terhadap adenokarsinoma prostat sangat efektif apabila belum

menyebar ke organ sekitarnya dan belum metastasis. Pengobatan terhadap

adenokarsinoma prostat yang masih terbatas pada organ prostat adalah

prostatektomi, radiasi dan brachyterapi. Apabila adenokarsinoma prostat telah

metastasis maka digunakan terapi hormon dengan cara ablasi hormonal secara

bedah (kastrasi), ablasi hormonal dengan obat-obatan (antagonis reseptor

androgen, inhibitor 5α-reductase) atau gabungan keduanya (combined androgen

blockade).15,16,24,25


kanker prostat

Documents

Transcript of kanker prostat