kanker prostat
-
Upload
idriz-lubiz -
Category
Documents
-
view
492 -
download
5
Transcript of kanker prostat
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Embriologi dan Perkembangan Prostat
Selama kehamilan bulan ketiga, kelenjar prostat berkembang dari invaginasi
epithelial dari sinus urogenital posterior di bawah pengaruh mesenkim.
Pembentukan normal dari kelenjar prostat membutuhkan pengaruh 5α-
dihydrotestosteron yang disintesa dari testosteron fetal oleh 5α-reduktase. Enzim
ini dijumpai pada sinus urogenital dan genitalia ekternal. Konsekuensinya,
defisiensi 5α-reduktase akan menyebabkan prostat yang mengecil atau sama
sekali tidak ada, walaupun epididimis, vasa deferentia dan vesikel seminal tetap
normal.
Selama masa prepubertas, terjadi perubahan prostat menuju fenotipe dewasa.
Kelenjar membesar secara kontinu mencapai berat sekitar 20 gram pada usia 25-
30 tahun.4
2.2.Anatomi dan Histologi Kelenjar Prostat Normal
Prostat normal memiliki berat sekitar 20 gram dan mengelilingi bagian atas
dari uretra (prostatic urethra). Sekresi prostat merupakan komponen utama
dalam cairan seminal yang kaya akan acid phosphatase.5
Universitas Sumatera Utara
Dasar dari prostat terletak pada leher kandung kemih dan bagian apeks pada
diafragma urogenital. Fascia Denonvillier merupakan suatu jaringan ikat tipis
yang memisahkan prostat dan vesikel seminal dari rektum posterior. Serabut-
serabut otot skeletal dari diafragma urogenital meluas ke bagian apeks prostat
sampai bagian anterior midprostat.
Zona perifer terdiri dari seluruh jaringan kelenjar prostat pada bagian apeks
dan bagian posterior dekat kapsul. Pada zona ini lebih sering dijumpai
carcinoma, prostatitis kronik dan atropi postinflammatory. Zona sentral
merupakan suatu daerah yang berbentuk kerucut dengan bagian apeks meliputi
duktus ejakulasi dan uretra prostatik pada verumontanum. Zona transisi terdiri
dari dua bagian jaringan kelenjar pada bagian lateral uretra dari bagian tengah
kelenjar. Pada zona ini sering terjadi benign prostatic hyperplasia (BPH).
Stroma fibromuskular anterior membentuk kecembungan kelenjar ini pada
bagian permukaan anterior. Bagian apeks dari area ini kaya dengan otot lurik
yang bercampur dengan kelenjar dan otot dari diafragma pelvis. Menuju bagian
basal, lebih dominan otot polos bercampur dengan serabut-serabut dari leher
kandung kemih. Bagian distal dari stroma fibromuskular anterior penting untuk
fungsi voluntary sphincter, sedangkan bagian proksimal penting untuk fungsi
involuntary sphincter.4
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.1.Anatomi zona dari kelenjar prostat yang dideskripsi oleh McNeal (Dikutip dari: Hammerich KH, Ayala GE, Wheeler TM. Anatomy of the prostate gland and surgical pathology
of prostate cancer. Cambrige University Press, 2009).
Gambaran histologi dari kelenjar prostat terdiri dari duktus kelenjar yang
bercabang-cabang. Kelenjar dan duktus terdiri dari dua lapisan sel yaitu lapisan
sel kolumnar sekresi luminal dan lapisan sel basal. Pada lumen dari kelenjar dan
duktus prostat sering dijumpai massa eosinofilik yang berlapis-lapis (corpora
amylacea) yang lebih umum dijumpai pada laki-laki yang lebih tua. Kapsul
prostat terdiri dari jaringan fibrous yang mengelilingi kelenjar dan merupakan
suatu lapisan yang lebih fibrous dari otot yang terletak di antara stroma prostat
dengan jaringan lemak di luar prostat.4,6
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2. Histologi kelenjar prostat dengan pewarnaan haematoksilin dan eosin (Dikutip dari: Eroschenko VP. Atlas histologi di Fiore dengan korelasi fungsional. Jakarta: EGC, 2001).
2.3.Persarafan Kelenjar Prostat
Prostat merupakan organ yang mendapat persarafan yang luar biasa. Dua
bundel neurovaskular terdapat pada posterolateral kelenjar dan membentuk
pedicle superior dan inferior pada masing-masing sisi. Saraf-saraf ini penting
untuk pengaturan fisiologi, morfologi dan pematangan kelenjar. Prostat
mendapat inervasi saraf simpatetik dan parasimpatetik dari saraf hipogastrik dan
pelvis. Saraf ini penting untuk fungsi ereksi, sehingga mendapat perhatian
khusus pada operasi kanker prostat.4
Universitas Sumatera Utara
2.4.Etiologi
Perubahan gen pada kromosom 1, 17 dan kromosom X dijumpai pada
pasien-pasien dengan riwayat keluarga kanker prostat. Gen hereditary prostate
cancer 1 (HPC1) dan gen predisposing for cancer of the prostate (PCAP)
terdapat pada kromosom 1 sedang gen human prostate cancer pada kromosom
X. Sebagai tambahan, studi genetik menduga adanya suatu predisposisi keluarga
yang kuat pada 5-10% kasus kanker prostat. Laki-laki dengan riwayat keluarga
kanker prostat memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat kanker prostat.7
Laki-laki Afrika Amerika memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih
tinggi dan lebih agresif dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Laki-laki
berkulit putih memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dibanding
dengan laki-laki Asia.2,5,7 Studi menemukan bahwa kadar hormon testosteron
pada laki-laki Afrika Amerika lebih tinggi 15% dibanding dengan laki-laki
berkulit putih. Selanjutnya terbukti juga 5α-reductase mungkin lebih aktif pada
suku Afrika Amerika dibanding dengan yang berkulit putih, dimana ini
menunjukkan perbedaan hormonal mungkin berperan.
Diet tinggi lemak meningkatkan resiko terkena kanker prostat, sedangkan
diet tinggi kacang kedelai mungkin protektif. Observasi ini telah diutarakan
sebagai alasan rendahnya prevalensi kanker prostat di Asia. Studi kultur sel
menunjukkan asam lemak omega 6 positif dalam menstimulasi pertumbuhan sel-
sel kanker prostat, sedangkan omega 3 negatif. Lemak ini memiliki efek pada
Universitas Sumatera Utara
perubahan hormon seks atau faktor pertumbuhan atau berefek pada 5α-
reduktase. Kacang kedelai menurunkan pertumbuhan sel-sel kanker prostat pada
tikus percobaan, akan tetapi faktor epidemiologi menunjukkan tidak terbukti
efek yang bermakna pada manusia. Vitamin E memiliki efek protektif karena
merupakan antioksidan. Penurunan kadar vitamin A mungkin suatu faktor resiko
karena dapat memicu differensiasi sel dan sistim imun. Defisiensi vitamin D
diduga juga suatu faktor resiko dan studi menunjukkan hubungan terbalik antara
paparan ultraviolet dengan angka kematian kanker prostat. Selenium mungkin
memiliki efek protektif berdasarkan studi epidemiologi dan dipercaya melalui
efeknya sebagai antioksidan.
Ablasi androgen menyebabkan regresi kanker prostat. Hsing dan Comstock
melakukan studi besar dengan membandingkan prevalensi kanker prostat pada
satu grup kontrol dengan satu grup yang diberikan inhibitor 5α-reductase.
Inhibitor 5α-reductase tersebut menunjukkan penurunan prevalensi tumor. ASCO
( The American Society of Clinical Oncology ) merekomendasikan penggunaan
inhibitor 5α-reductase sebagai chemoprevention kanker prostat.3,5,7
2.5.Gejala Klinis
Penderita adenokarsinoma prostat selalu menunjukkan gejala lokal seperti
retensi urin (20-25%), nyeri pinggang dan tungkai (20-40%), hematuria (10-
15%), sering miksi (38%), penurunan aliran urin (23%). Akan tetapi 47% pasien
Universitas Sumatera Utara
tidak menunjukkan gejala klinis, sehingga pasien mungkin didiagnosa dengan
adenokarsinoma prostat stadium lanjut tanpa adanya gejala.2,4,5,7 Selain gejala
lokal, dapat dijumpai gejala-gejala metastasis, seperti penurunan berat badan,
kehilangan nafsu makan, nyeri pada tulang dengan atau tanpa fraktur patologis,
nyeri dan bengkak pada tungkai bawah, gejala uremik dapat muncul akibat
obstruksi uretra dan retroperitoneal adenopathy.7
Oleh karena adenokarsinoma prostat muncul pada zona perifer, maka
keganasan ini sering bertahan dengan baik sebelum pasien mengeluh kesulitan
miksi akibat obstruksi uretra dan beberapa di antaranya tetap tersembunyi
bahkan sampai sudah metastasis jauh. Adenokarsinoma prostat dapat dibagi atas
tiga kategori berdasarkan sifatnya: 1. invasive prostatic carcinoma (secara klinis
telah dijumpai invasi lokal dan metastasis); 2. latent prostatic carcinoma (secara
insidentil dijumpai pada kelenjar prostat dewasa yang menetap untuk jangka
waktu yang lama); 3. occult carcinoma (secara klinis tidak dijumpai pada tempat
primer, tetapi sudah ada metastasis).8
2.6.Diteksi Dini
American Cancer Society menganjurkan agar semua pria berusia diatas 50
tahun mengikuti Program Deteksi Dini Kanker Prostat dengan melakukan
pemeriksaan Prostate Specific Antigen total (PSA) dan perabaan prostat melalui
dubur yang disebut Digital Rectal Examination (DRE). Pemeriksaan DRE harus
Universitas Sumatera Utara
dilakukan oleh dokter, sedangkan pemeriksaan PSA dapat dilakukan di
laboratorium klinik. Bila ada riwayat kanker dalam keluarga, program deteksi
dini kanker prostat ini dianjurkan sejak usia 40 tahun.3
2.7.Gambaran Makroskopis
Identifikasi makroskopis adenokarsinoma prostat sampai saat ini sering
masih sulit atau tidak memungkinkan. Walaupun warna sebagian besar tumor
yang terlihat adalah sawo matang keputihan, sebagian kecil berwarna kuning.
Pada prostatektomi, adenokarsinoma prostat cenderung multifokal, terutama
dijumpai pada zona perifer, diikuti pada zona transisional dan kemudian zona
sentral. Sebagian besar tumor teraba kenyal dan sebagian kecil teraba gembur
dan lunak. Sebagian besar tumor yang teraba dengan pemeriksaan colok dubur,
terlihat dengan ultrasonografi atau inspeksi makroskopis.4,5
Gambar 2.3. Makroskopis adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Pathologic basis of disease: prostate. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005).
Universitas Sumatera Utara
2.8.Histopatologi
Adenokarsinoma prostat memiliki gambaran histopatologi mulai dari well
differentiated sampai dengan poorly differentiated. Gambaran umum semua
kanker prostat adalah hanya dijumpainya satu tipe sel tanpa adanya lapisan sel
basal. Berbeda dengan kelenjar prostat yang jinak dijumpai suatu lapisan sel
basal di bawah sel-sel sekresi. Pengenalan sel-sel basal dengan pewarnaan
hematoksilin dan eosin tidak mudah. Pada beberapa kasus yang jelas karsinoma,
mungkin terlihat sel-sel yang menyerupai sel-sel basal. Akan tetapi apabila sel-
sel tersebut diwarnai dengan antibodi yang spesifik untuk sel basal maka
hasilnya negatif dan itu hanya fibroblast yang mengelilingi kelenjar yang ganas.
Sebaliknya sel-sel basl mungkin tidak dikenali pada kelenjar-kelenjar yang jinak
tanpa pewarnaan khusus.5,10
Histopatologi kanker dibedakan dari kelenjar yang jinak dengan melihat
gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma dan intraluminal.10,11
2.8.1.Gambaran arsitektur
Kelenjar prostat yang jinak cenderung tumbuh sebagai nodul-nodul yang
berbatas jelas dengan kelenjar yang hiperplasia, radial keluar dari uretra dengan
pola linier bahkan tersebar pada zona perifer. Berbeda dengan kelenjar pada
kanker prostat, dimana kelenjar-kelenjarnya lebih ramai, tumbuh dengan pola
yang tidak beraturan, batas kelenjar irreguler dipisahkan oleh bundelan otot
Universitas Sumatera Utara
polos yang menandakan suatu proses infiltratif. Pola lain yang menandakan telah
adanya proses infiltratif adalah dijumpainya kelenjar kecil yang atipikal di antara
kelenjar-kelenjar besar yang jinak. Dengan hilangnya diferensiasi kelenjar,
pembentukan struktur cribriform, fusi kelenjar-kelenjar dan kelenjar-kelenjar
yang poorly differentiated, memudahkan kita membedakannya dari kelenjar-
kelenjar yang jinak. Gambaran arsitektur merupakan komponen penting untuk
grading kanker prostat.10,11
2.8.2.Gambaran inti
Inti sel pada kanker prostat mulai dari yang tidak dapat dibedakan dari epitel
prostat yang jinak hingga yang jelas ganas. Biasanya derajat atipia inti berkaitan
dengan derajat arsitektur dari diferensiasi. Pada sebagian besar kanker prostat,
perbedaan sitologi kelenjar yang ganas ketika dibandingkan dengan kelenjar
jinak sekelilingnya. Satu hal yang sering dijumpai adalah inti sel yang
membesar dengan nukleoli yang menonjol, walaupun tidak semua sel kanker
menunjukkan gambaran tersebut. Beberapa inti sel yang ganas tidak
menunjukkan nukleoli yang menonjol, tetapi menunjukkan pembesaran inti dan
hiperkromatin. Pada inti sel kanker prostat, bahkan pada kanker yang kehilangan
diferensiasi kelenjar menunjukkan variasi pada bentuk atau ukuran dari satu inti
dengan inti lainnya. Gambaran mitotik lebih sering terlihat pada kanker yang
high grade dibandingkan dengan yang low grade.10,11
Universitas Sumatera Utara
2.8.3.Gambaran sitoplasma
Sel-sel epitel kelenjar pada adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma
yang amphophilic, sedangkan pada kelenjar yang jinak lebih jernih dan pucat.
Akan tetapi pada kanker prostat yang low grade, sitoplasmanya sering juga
jernih dan pucat sehingga sering tidak dapat dibedakan. Sitoplasma sel kanker
prostat pada semua grade biasanya kehilangan lipofuscin, sedangkan pada
kelenjar prostat yang jinak dijumpai lipofuscin.10,11
Gambar 2.4. Adenokarsinoma prostat dengan sitoplasma yang amphophilic dan inti membesar serta nukleoli yang menonjol (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA.
Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.4.Gambaran intraluminal
Suatu gambaran yang umum terlihat pada lumen kelenjar pada
adenokarsinoma prostat adalah kristaloid prostat, yaitu suatu struktur yang
menyerupai kristal berbentuk bujursangkar, segienam, segitiga atau batang.
Walaupun kristaloid tersebut bukan merupakan diagnosa karsinoma, tetapi
Universitas Sumatera Utara
sangat sering dijumpai dijumpai pada kelenjar yang ganas dibanding dengan
yang jinak. Sebagai tambahan sering juga dijumpai sekresi aseluler padat
berwarna merah jambu atau sekresi musinous berwarna kebiruan pada
intraluminal kelenjar adenokarsinoma prostat, khususnya pada kanker yang low
grade. Berbeda jelas dengan kelenjar yang jinak, dimana sering dijumpai
corpora amylacea yang terdiri dari struktur cincin oval atau bulat yang berlapis-
lapis.10,11
Gambar 2.5. Kristaloid intraluminal pada adenokarsinoma prostat yang low grade (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Adenokarsinoma prostat mempunyai beberapa varian histopatologi, yaitu
varian atrophic, pseudohyperplastic, foamy gland, colloid dan signet ring,
oncocytic, lymphoepithelioma-like, sarcomatoid (carcinosarcoma). 10,12
Universitas Sumatera Utara
2.8.5.Varian Atrophic
Sebagian besar adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma yang banyak,
tetapi pada varian atrophic sitoplasmanya sedikit menyerupai atrofi kelenjar
yang jinak, akan tetapi ini dapat dibedakan. Untuk mendiagnosa adenokarsinoma
varian atrophic harus berdasarkan beberapa gambaran, yaitu:
• Menunjukkan suatu proses infiltratif yang sebenarnya dengan kelenjar atrofi
ganas yang kecil berada diantara kelenjar-kelenjar besar yang jinak,
sedangkan kelenjar kecil yang jinak menunjukkan konfigurasi lobular dan
mengalami dilatasi sentral yang dikelilingi kelompokan kelenjar-kelenjar yang
lebih kecil (post atrophic hyperplasia).
• Tidak menunjukkan respon stroma yang desmoplastik, sedang kelenjar jinak
yang atrofi menunjukkan reaksi fibrosis.
• Menunjukkan sitologi yang atipik, dimana inti membesar, nukleoli
menonjol.10,12
Gambar 2.6. Varian atrophic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Universitas Sumatera Utara
2.8.6.Varian Pseudohyperplastic
Varian ini menyerupai kelenjar prostat yang jinak dengan kelenjar-kelenjar
ganas yang bercabang dan berstruktur papillary. Pengenalan varian ini
berdasarkan pola arsitektur dengan sejumlah kelompokan kelenjar yang rapat
dan intinya atipik serta sitoplasmanya banyak. Susunan kelenjarnya dengan
gambaran back to back.10,12
Gambar 2.7. Varian pseudohyperplastic (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.7.Varian Foamy gland
Varian ini ditandai dengan sitoplasma yang banyak dan foamy dengan ratio
inti terhadap sitoplasma sangat kecil. Walaupun sitoplasmanya mempunyai
gambaran xanthomatous tetapi tidak mengandung lipid. Pada varian ini tidak
terlihat pembesaran inti dan nukleoli tidak menonjol, sehingga menyulitkan
untuk mendiagnosa sebagai karsinoma. Inti selnya bulat, kecil dan hiperkromatin
Universitas Sumatera Utara
padat. Ditandai sebagai karsinoma karena pola arsitekturnya dengan kelenjar-
kelenjar yang rapat dan infiltratif dan sering terlihat sekresi padat aseluler yang
berwarna merah jambu. Varian ini sebaiknya diklasifikasikan sebagai karsinoma
dengan intermediate grade.10,12
Gambar 2.8. Varian foamy gland (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.8.Varian Colloid dan Signet ring
Apabila dijumpai musin ekstraseluler minimal 25% dari tumor yang direseksi
maka dapat dibuat diagnosa adenokarsinoma musinosum prostat. Varian ini
merupakan varian morfologi adenokarsinoma prostat yang jarang. Suatu pola
cribriform cenderung utama dijumpai pada area musinous. Varian ini terdiri dari
genangan musin yang dibatasi oleh sel epitel kolumnar dengan sel-sel goblet
yang menunjukkan atipia inti dan sel-sel signet yang mengandung musin. Varian
ini memiliki sifat yang agresif dan kecendrungan untuk metastasis ke tulang.10,12
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.9. Varian colloid (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gambar 2.10. Varian signet ring (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
2.8.9.Varian Oncocytic
Adenokarsinoma prostat jarang terdiri dari sel-sel besar (large cell) dengan
sitoplasma yang granular eosinofilik. Pada varian ini dijumpai sel-sel tumor
dengan inti sel yang bulat, oval, hiperkromatin dan positif kuat terhadap
PSA.10,12
Universitas Sumatera Utara
2.8.10.Varian yang menyerupai Lymphoepithelioma
Varian ini merupakan karsinoma yang undifferentiated , dimana ditandai
dengan pola syncytial dari sel-sel ganas yang diinfiltrasi berat oleh limfosit.
Pada pemeriksaan hibridisasi insitu, varian ini negatif terhadap Epstein-Barr. 10,12
2.8.11.Varian Sarcomatoid (Carsinosarcoma)
Sarcomatoid carcinoma prostat merupakan neoplasma yang jarang, terdiri
dari sel epitel dan sel spindle yang ganas dan atau elemen mesenkim. Gambaran
makroskopisnya menyerupai sarkoma. Secara mikroskopis sarcomatoid
carcinoma terdiri dari komponen kelenjar yang menunjukkan Gleason score
yang bervariasi. Komponen sarcomatoid sering terdiri dari proliferasi sel-sel
spindle ganas yang tidak spesifik.10,12
Gambar 2.11. Varian sarcomatoid (A) dengan formasi osteoid (B) (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male
genital organs: acinar adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Universitas Sumatera Utara
Prostatic intraepithelial neoplasia(PIN) merupakan proliferasi epitel yang
atipikal pada duktus dan kelenjar prostat. Suatu kelenjar PIN memiliki arsitektur
yang jinak, tetapi dibatasi oleh sel-sel yang secara sitologi atipik. PIN dibagi atas
low grade (LGPIN) dan high grade (HGPIN) berdasarkan derajat atipia selnya.
Tidak terbukti adanya hubungan antara LGPIN dengan adenokarsinoma prostat,
tetapi HGPIN memiliki hubungan erat dengan adenokarsinoma prostat dan
merupakan lesi precursornya.12
Pada sekitar 80% kasus, jaringan prostat yang diambil karena karsinoma
mungkin menunjukkan lesi prekursor yang disebut dengan high grade prostatic
intraepithelial neoplasia (PIN). Lesi ini terdiri dari kelenjar-kelenjar jinak
dengan proliferasi sel-sel yang menunjukkan anaplasia inti. High grade PIN
terdiri dari kelenjar-kelenjar yang terpisah lebih jauh, kelenjar bercabang dengan
struktur papillary. Ini berbeda jauh dengan kanker yang invasif dimana
karakteristiknya adalah kelenjar-kelenjar kecil, tersusun rapat, tepi lumen yang
datar (tidak bercabang). Pada PIN, kelenjar-kelenjarnya dikelilingi oleh lapisan
sel-sel basal dan membran basal yang utuh.9,13
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.12. Gambar perubahan atipia epitel pada PIN (Dikutip dari: Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman, 2003).
A B
Gambar 2.13. A. Kelenjar prostat yang normal (kiri) dan kelenjar prostat yang mengalami PIN (kanan) ; B. Inti yang membesar dengan nukleoli yang menonjol pada PIN (Dikutip dari:
Weinberg R, Shay J, Liotta L. The cancer handbook: male genital tract. USA: Huangziman, 2003).
2.9.Gleason Grade
Tumor grading dari kanker prostat merupakan penentu dasar dari biologi
penyakit dan prognosa. Prognosis ditentukan potensi agresif dari tumor untuk
menyebar ke organ lain. Gleason score merupakan metode grading yang
digunakan secara luas sampai saat ini yang merupakan suatu faktor prognosis
yang penting untuk kanker prostat. Sehingga sekali diagnosa kanker prostat
Universitas Sumatera Utara
ditetapkan pada biopsi, penentuan grading dengan Gleason score menentukan
pilihan-pilihan untuk terapi.
Gleason score merupakan penjumlahan dari primary grade (sebagian besar
yang terlihat pada tumor) dengan secondary grade (sebagian kecil yang terlihat).
Gleason score tertinggi menunjukkan tumor yang lebih agresif dan prognosis
yang lebih buruk. Primary Gleason grade menunjukkan lebih besar dari 50%
pola yang terlihat, sedangkan secondary Gleason grade menunjukkan lebih kecil
dari 50% pola yang terlihat, minimal 5%.
Kelemahan dari Gleason score adalah Gleason score dan grading sebagian
besar subjektif dan range dari Gleason score sempit, dimana sebagian besar
Gleason score yang dibuat 6,7 atau 8. Gleason score 2-4 sebaiknya tidak dibuat
pada biopsi prostat transrektal dan Gleason score 9,10 tidak umum. Pengalaman
dari masing-masing ahli patologi tidak sama dalam menilai Gleason grade,
khususnya pada sediaan biopsi yang kecil. Analisa kebenaran dari Gleason score
sebaiknya dikorelasikan antara perkiraaan Gleason score dari sediaan biopsi
dengan specimen operasi prostatektomi radikal. Gleason score yang dibuat dari
sediaan biopsi sering undergrading dibanding dengan tumor yang sebenarnya.
Proporsi grade 4 atau 5 memiliki nilai prognosis yang bermakna, sehingga
apabila dijumpai Gleason score 7 maka harus ditentukan jumlah tampilan
Gleason grade 4 atau 5.14
Universitas Sumatera Utara
Digambarkan Gleason grade 1 apabila kelenjar-kelenjar tunggal, terpisah,
seragam, berukuran intermediate, closely packed dengan pinggir yang jelas,
tidak ada infiltrasi ke jaringan prostat sekitarnya, jumlahnya < 5% dari seluruh
serial. Adenokarsinoma grade 1 muncul pada zona tansisional, biasanya kecil
(<1cm3), dijumpai secara tidak sengaja pada otopsi prostate atau reseksi
transurethral. Gleason grade 1 hampir tidak pernah dijumpai pada biopsi
jarum.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.14. Gleason grade 1 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 2 terdiri dari sekitar 5% dari tumor dan muncul sebagai suatu
nodul yang terpisah, walaupun batas dengan jaringan prostate sekitarnya samar-
samar. Kelenjar-kelenjarnya tersusun lebih longgar, tidak terlalu seragam dalam
ukuran dan bentuk seperti pada grade 1. Mungkin juga dijumpai invasi minimal
oleh kelenjar yang ganas ke sekitar jaringan prostate. Kelenjar-kelenjar
berukuran intermediate dan lebih besar dari grade 3. Sebagian besar grade 2
Universitas Sumatera Utara
muncul pada zona transisional dan juga tidak biasanya sebagai pola pertama
yang dijumpai pada biopsi jarum. Gleason grade 2 biasanya merupakan pola
kedua biopsi jarum dengan pola pertama grade 3.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.15. Gleason grade 2 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 3 umumnya merupakan pola yang sering dijumpai pada
biopsi jarum. Gambaran karakteristik grade 3 yang membedakannya dari grade
1-2 adalah tidak ada batas tegas, adanya batas infiltratif dengan kelenjar dan
stroma yang jinak. Kelenjar-kelanjar pada grade 3 menunjukkan variasi ukuran,
bentuk dan jarak. Grade 3 meliputi arsitektur acinar dan sering berbentuk
angular. Kelenjar yang berukuran kecil biasanya yang terlihat pada grade 3,
tetapi dapat juga berukuran besar dan ireguler.10,11,12,13,15,16
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.16. Gleason grade 3 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gleason grade 4 sering terlihat sebagai fusi kelenjar, membentuk struktur
cribriform. Fusi kelenjar tersebut terdiri dari kelompokan kelenjar yang tidak
lengkap dipisahkan stroma. Bagian pinggir kelompokan kelenjar yang berfusi
adalah scalloped dan kadangkala dijumpai jaringan ikat yang tipis di dalam
kelompokan tersebut.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.17. Gleason grade 4 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Universitas Sumatera Utara
Pada Gleason grade 5 terlihat kehilangan lumen kelenjar, kehilangan
differensiasi kelenjar dan nekrosis (comedonekrosis). Epitel kelenjar membentuk
lembaran padat atau sel-sel tunggal yang menginvasi stroma.10,11,12,13,15,16
Gambar 2.18. Gleason grade 5 (Dikutip dari: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics tumours of the urinary system and male genital organs: acinar
adenocarcinoma. Lyon: IARC Press, 2004).
Gambar 2.19. Gleason grade pada adenokarsinoma prostat (Dikutip dari: Cramer SD. Prostate cancer. New York: Chelsea House, 2007).
Universitas Sumatera Utara
2.10.Faktor Prognostik
Tiga kelompok faktor prognostik dapat dibedakan dalam kasus kanker
prostat: 1. tahap perkembangan menurut TNM; 2. diferensiasi tingkat kanker
berdasarkan klasifikasi Gleason dan Mostofi; 3. tingkat PSA (prostate specific
antigen) dalam serum.
2.10.1.Klasifikasi TNM
T-tahap: tumor primer.
Tx-tumor primer tidak dapat dinilai.
T0-tidak ada bukti tumor primer.
T1-tumor tidak terlihat secara klinis, tidak teraba atau terlihat oleh pemeriksaan
rektum.
T1a-secara insidentil tumor yang ditemukan dalam tes histopatologi setelah
reseksi prostat transuretra atau setelah operasional adenectomy, ditemukan 5 %
atau kurang pada jaringan yang direseksi.
T1b-seperti di atas; ditemukan lebih dari 5% pada jaringan yang direseksi.
T1c-tumor diidentifikasi secara histopatologi oleh biopsi jarum (karena tingginya
PSA).
T2-Tumor terbatas dalam kelenjar prostat.
T2a-tumor melibatkan kurang dari setengah dari satu lobus.
T2b-tumor melibatkan lebih dari setengah dari satu lobus.
Universitas Sumatera Utara
T2c-tumor melibatkan kedua lobus.
T3-tumor meluas melalui kapsul prostat.
T3a-ekstensi ekstrakapsular (unilateral atau bilateral).
T3b-tumor melibatkan vesikel seminalis.
T4-tumor melibatkan struktur yang berdekatan selain vesikel seminalis, seperti
leher kandung kemih, sfingter eksternal, rektum, otot levator atau dinding pelvis.
N-tahap: kelenjar getah bening regional.
Nx - kelenjar getah bening regional tak dapat dinilai.
N0-tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional.
N1-metastasis ke kelenjar getah bening regional.
M-tahap: metastasis jauh.
Mx-metastasis jauh tidak dapat dinilai.
M0-tidak ada metastasis jauh.
M1-ada metastasis jauh.
M1a-kelenjar getah bening regional.
M1b-tulang.
M1c-tempat lain.7,10,18
Universitas Sumatera Utara
Stadium klinis
Stadium I : T1a No Mo
Stadium II : T1a No Mo
T1b,c No Mo
T1,T2 No Mo
Stadium III : T3 No Mo
Stadium IV : T4 No Mo 5,7,10,18
2.10.2.Tingkat diferensiasi kanker
Tingkat diferensiasi didefinisikan menurut klasifikasi dengan Mostofi dan
Gleason. Klasifikasi Mostofis menggunakan penilaian 3 kelas diferensiasi,
tergantung pada tingkat grading sel anaplasia (G1-G3). Semakin tinggi grade,
makin rendah diferensiasi jaringan kanker, semakin besar atipik. Klasifikasi
Gleason telah dijelaskan di atas.18
Grade histopatologi:
GX : grade tidak dapat dinilai.
G1 : well differentiated ( Gleason score 2-4)
G2 : moderately differentiated (Gleason score 5-6)
G3 : poorly differentiated/undifferentiated (Gleason score 7-10).7,10
Universitas Sumatera Utara
2.10.3.Tingkat PSA dalam serum
PSA adalah enzim yang bertanggung jawab atas proteolitik sperma untuk
mencair. Hal ini terutama dihasilkan oleh kelenjar epitel, mungkin juga
diproduksi di organ-organ seperti kelenjar ludah, pankreas dan kelenjar mammae
dan karsinoma sel jernih. Nilai normal umum yang digunakan adalah 0-4 ng/ml.
Konsentrasi PSA seperti ini ditemukan di antara 97% dari pria di atas 40.
Tingkat lebih dari 12 ng/ml selalu berhubungan dengan kelainan prostat.
Kesulitan diagnosa ditemukan di antara para pasien yang memiliki tingkat antara
5-10 ng/ml karena mungkin keduanya berasal dari kanker prostat atau
pertumbuhan berlebihan dari prostat yang ringan, yang menyebabkan perlunya
metode diagnostik digunakan, seperti TRUS. Tes ini memungkinkan untuk
menentukan densitas PSA (PSA density), dimana konsentrasi PSA dikonversikan
ke satuan volume prostat. Harus di bawah 0,15 ng/ml/g. Tingkat PSA tidak
berkorelasi cukup baik dengan perkembangan kanker prostat. Namun berguna
sebagai faktor prognostik setelah perawatan diterapkan dan dalam penentuan
prognosis. Namun, tingkat akhir yang tinggi menunjukkan tingkat kelangsungan
hidup yang rendah.9,18
2.11.Imunohistokimia
Pemeriksaan imunohistokimia terhadap adenokarsinoma prostat bermacam-
macam, seperti PSA (prostate specific antigen), PAP (prostatic acid
Universitas Sumatera Utara
phosphatase), keratin 34βE12, p63, alpha methylacyl CoA racemase (P504S),
reseptor androgen, p53.10,12,19
2.11.1.PSA (prostate specific antigen)
PSA merupakan suatu rantai tunggal glikoprotein, 34 kD, terdiri dari 237
asam amino, yang dihasilkan sel-sel epitel prostat. PSA merupakan suatu
protease serine, termasuk famili gen kallikrein. PSA menunjukkan aktifitas yang
menyerupai chymotrypsin, trypsin dan esterase. Pada serum, PSA muncul
sebagai suatu komplek dengan alpha-1-antichymotrypsin.
Pada prostat yang normal atau hiperplasia, PSA tampil pada bagian apikal
dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Intensitas pewarnaan menurun pada poorly
differentiated adenocarcinoma. 10,12,19,20
Gambar 2.20. Imunohistokimia PSA pada epitel kelenjar prostat yang normal (A) dan adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (B) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed.
Philadelphia: Elseviers, 2006).
Universitas Sumatera Utara
2.11.2.PAP (prostatic acid phosphatase)
Pada kelenjar prostat normal dan hiperplasia prostat, PAP tampil pada bagian
apikal dari epitel kelenjar sel-sel sekresi. Ekspresi PAP lebih seragam dan kuat
pada epitel kelenjar well differentiated adenocarcinoma, tetapi berkurang
intensitasnya dan lebih bervariasi pada moderately dan poorly differentiated
adenocarcinoma.10,12,19,20
2.11.3.Keratin 34βE12
Pewarnaan keratin 34βE12 terekspresi pada seluruh sel-sel basal prostat yang
normal, tetapi tidak terwarnai pada sel-sel sekresi dan stroma. Keratin 34βE12
sensitif terhadap formalin dan membutuhkan pretreatment dengan enzim atau
panas jika fiksasi formalin yang digunakan.19
Hilangnya lapisan sel basal pada proliferasi prostat merupakan gambaran
diagnostik yang penting dari karsinoma invasif dan mungkin sel basal tidak
terlihat dengan pewarnaan haematoxyllin dan eosine. Pewarnaan spesifik untuk
sel basal mungkin membantu untuk membedakan adenokarsinoma prostat invasif
dengan lesi jinak yang menyerupai kanker seperti atrofi kelenjar, hiperplasia
post-atrofi, adenosis (atypical adenomatous hyperplasia), adenosis sklerotik dan
atipia yang diinduksi radiasi yang masih memiliki lapisan sel basal.10,12
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.21.Imunohistokimia keratin 34βE12 pada epitel kelenjar prostat yang normal (A); PIN (B); adenokarsinoma prostat (C) (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers,
2006).
2.11.4.p63
p63 merupakan suatu protein inti yang dikode oleh gen pada kromosom
3q27-29 yang homolog dengan p53 (suatu tumor supressor gene), yang
meregulasi pertumbuhan dan perkembangan epitel kulit, servik, payudara dan
traktus urogenital. p63 memiliki kesamaan aplikasi dengan high molecular
weight cytokeratin dalam mendiagnosa adenokarsinoma prostat, tetapi memiliki
keuntungan seperti: 1. lebih sensitif dibanding 34βE12 dalam pewarnaan sel-sel
basal jinak khususnya untuk spesimen TURP; 2. lebih mudah interpretasinya
Universitas Sumatera Utara
karena intensitas pewarnaan inti lebih kuat dan lemah pada
latarbelakangnya.10,12,19
2.11.5.Alpha methylacyl CoA racemase
AMACR merupakan suatu enzim yang terlibat dalam oksidasi β pada rantai
bercabang asam lemak. AMACR merupakan petanda tumor untuk banyak
kanker pada manusia termasuk kanker prostat. Studi pendahulu menunjukkan
positif kuat pada 97%- 100% kanker prostat. Sebagai tambahan AMACR juga
positif pada sebagian besar high grade prostatic intraepithelial neoplasia, 10-15%
pada atypical adenomatous hyperplasia, kadang-kadang pada kelenjar yang jinak
dan epitel vesikel seminalis.10,19
Jadi AMACR tidak spesifik untuk kanker prostat, akan tetapi AMACR
bermanfaat untuk konfirmasi adenokarsinoma prostat bersamaan dengan
morfologi H&E dan pewarnaan spesifik sel-sel basal.10,12
2.11.6.Reseptor androgen
Reseptor androgen berlokasi pada inti, terikat pada komplek protein yang
muncul pada sel epitel kelenjar prostat, sel basal dan sel stroma. Protein yang
teraktifasi merupakan suatu faktor transkripsi yang memperantarai fungsi sel
yang tergantung androgen seperti transkripsi PSA pada sel-sel sekresi dan
memicu proliferasi sel.10
Universitas Sumatera Utara
Sebagian besar adenokarsinoma prostat invasif imunoreaktif terhadap
reseptor androgen. Reseptor androgen tampil pada sel-sel yang respon dan tidak
respon terhadap androgen pada kanker prostat, sehingga dugaan perkembangan
sel-sel yang tidak tergantung terhadap androgen tidak seperti konsekuensi
terhadap kehilangan ekspresi reseptor androgen.19
2.11.7.p53
Inaktifasi tumor supressor p53 merupakan salah satu perubahan genetik
yang paling sering pada tumor ganas. Pada sebagian besar kasus, inaktifasi p53
sebagian disebabkan suatu mutasi inaktifasi pada satu allele p53. Sejumlah studi
imunohistokimia menemukan peranan inaktifasi p53 pada berbagai tipe kanker.
Diduga adanya hubungan antara akumulasi p53 inti dengan prognosis yang
jelek.21
Sejumlah besar kanker menunjukkan akumulasi p53 inti setelah terapi radiasi
dan overekspresi p53 berhubungan dengan peningkatan proliferasi sel-sel
kanker. Akumulasi p53 inti juga berhubungan dengan efek yang berlawanan
dengan setelah terapi radiasi dan mungkin meningkatkan kekambuhan kanker
prostat setelah terapi radiasi.
Prendergast et al. mempelajari 18 pasien dengan kekambuhan lokal kanker
prostat setelah terapi dan menemukan 72% memiliki imunoreaktif terhadap p53.
Sekitar 5 pasien dengan biopsi sebelum terapi, semuanya menunjukkan
Universitas Sumatera Utara
imunoreaktif terhadap p53. Pengamatan ini menduga bahwa perubahan p53
mungkin telah terjadi sebelum terapi dan mungkin dapat digunakan sebagai
petanda preterapi untuk kekambuhan kanker. Pasien dengan kecepatan
proliferasi sel yang tinggi juga menunjukkan overekspresi p53, sehingga diduga
tumor tersebut aktif secara biologi. 19
Gambar 2.22. Imunohistokimia p53 pada adenokarsinoma prostat yang poorly differentiated (Dikutip dari: Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry: immunohistology of the prostate,
bladder, testis and kidney. 2nd ed. Philadelphia: Elseviers, 2006).
K.R.M.Leite et al. (1997) dalam mempelajari 51 pasien dengan radikal
prostatektomi karena kanker prostat menunjukkan bahwa ekspresi
imunohistokimia p53 berhubungan dengan proliferasi sel.22
Thorsten S et al. (2005) dalam mempelajari 3261 pasien dengan radikal
prostatektomi menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi imunohistokimia
p53 dengan Gleason grade dan kanker prostat yang hormone refractory.21
Petrescu A et al. (2006) dalam studinya menunjukkan deteksi
imunohistokimia p53 sebagai suatu indikator prognostik adenokarsinoma prostat,
Universitas Sumatera Utara
dimana overekspresi p53 berhubungan dengan Gleason grade yang tinggi dan
menunjukkan prognosis yang jelek.23
Gambar 2.23. Pewarnaan imunohistokimia p53 yang kuat (a) dan sedang (b) (Dikutip dari: Schlomm T, et.al. Clinical significance of p53 alterations in surgically treated prostate cancers.
Modern Pathology, 2008; 21).
2.12.Pengobatan
Pengobatan terhadap adenokarsinoma prostat sangat efektif apabila belum
menyebar ke organ sekitarnya dan belum metastasis. Pengobatan terhadap
adenokarsinoma prostat yang masih terbatas pada organ prostat adalah
prostatektomi, radiasi dan brachyterapi. Apabila adenokarsinoma prostat telah
metastasis maka digunakan terapi hormon dengan cara ablasi hormonal secara
bedah (kastrasi), ablasi hormonal dengan obat-obatan (antagonis reseptor
androgen, inhibitor 5α-reductase) atau gabungan keduanya (combined androgen
blockade).15,16,24,25
Universitas Sumatera Utara