INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Poster/MARIA ISABEL... · uniónal Diazepam...
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Blanca Piñeiro García y Mª Isabel Sánchez Afán de Rivera Farmacia UCM INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES Ø Receptor ionotrópico postsináptico Ø 5 subunidades: 2⍺ + 2β + 1 Unión GABA Apertura canal Cl - Hiperpolarización Efecto inhibitorio MECANISMO CLASIFICACIÓN APLICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS Moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A su unión aumenta la afinidad por GABA Efecto inhibitorio Dosis bajas Letargo, somnolencia, fatiga Dosis altas Vértigo, visión borrosa, descoordinación motora, cambios de humor, dificultad en el habla Otros problemas asociados: Metabolismo hepático por cit P-450 à interacción con fármacos inhibitorios/inductores Afinidad por tejido adiposo à bioacumulación TOLERANCIA Y DEPENDENCIA PAPEL DE LAS ENDOZEPINAS EN EL ORGANISMO Depresión generalizada del SNC por fallo hepático o cirrosis ¿Es posible la existencia de un ligando endógeno que se una al BZD R ? Inhibidor de la unión al Diazepam (DBI) Oleamidas Endozepinas no peptídicas ORIGEN SÍNTESIS ENDÓGENA ALIMENTOS PLANTAS MEDICINALES CONTAMINACIÓN AMBIENTAL Matricaria chamomilla Flavonoide apigenina: Unión BZD R cerebrales Efecto sedativo POSIBLES LIGANDOS Frutas Verduras Cereales Carne Mayores cantidades Flora intestinal niveles en sangre tras administrar rifamixina ü Tratamiento de la ansiedad ü Tratamiento del insomnio ü Anticonvulsivos ü Coadyuvantes en anestesia ü Relajantes musculares ü Drogas de abuso OBJETIVOS MATERIAL Y MÉTODOS Identificar los aspectos más relevantes de los estudios realizados hasta el momento. Analizar la posible implicación de las endozepinas en algunos procesos fisiopatológicos. • Revisión bibliográfica de artículos científicos obtenidos de las bases de datos PubMed y ScienceDirect. • Revistas científicas de consulta online. Potencia Baja: clordiazepóxido, diazepam Media: bromazepam Alta: alprazolam, midazolam, lorazepam Tiempo de vida media Acción corta (1-12h) Acción intermedia (12-40h) Acción larga (40-250h) Causas: morfina, BZD, terapias diuréticas (N↑, Ca↓) NH 4 à disminución del metabolismo cerebral (↑ síntesis de GABA por la ruta ATC) y daño astrocítico. DBI En pacientes con cirrosis y carcinoma hepático Colesterol ↑ Pregnenolona Tratamiento Flumazenilo Rifamixina Revierte sintomatología ↓[NH 4 ] y niveles endozepinas circulantes ↑ [Endozepina-4] Estado de inconscencia parcial en el que las capacidades intelectuales están disminuidas à puede revertir con estimulación física IRS=estupor idiopático sin causa aparente Plasma: x 4000 LCR: x 20000 Periodo entre episodios à niveles normales ODN: péptido de digestión de DBI Agonista inverso de BZD R Acción esperada: reversión del estupor Acción observada: aumento de los episodios Modulador alostérico [DBI] Ansiedad Agresividad Insomnio Liberación Hormonas esteroideas, urotensina II, K + Somatostatina, GABA B Su comportamiento como PAM o NAM depende del procesamiento intra/extracelular de la proteína. Modulación de GABA Unión BZD R Unión PBR (Modulando la síntesis de GABA) Proteína de unión a acetil-CoA Células tumorales ↑ demanda energética Catabolismo β-oxidación En pacientes con tumores a los que ↓DBI Proliferación celular Apoptosis células tumorales ¿Por qué? El DBI interviene en la β-oxidación de las células tumorales Etomoxir CPT1 à ↓Acetil-CoA No unión DBI β-oxidación CONCLUSIONES Dependiendo de [DBI] y localización actúa como PAM o NAM Existe una correlación entre [DBI] en células tumorales y su proliferación à DBI regula β-oxidación de AG DBI ↑ tono GABAérgico à factor precipitante de encefalopatía hepática ↑ Endozepina- 4 en plasma y LCR en pacientes con estupor idiopático BIBLIOGRAFÍA • Farzampour Z, J.Reimer R, Huguenard J. Endozepines. In: Enna SJ, editor. Advances in Pharmacology, Volume 72 Palo Alto, California, USA.: ElsevierInc.; 2015. p. 147. • Wick J. The History of Benzodiazepines. 538-548(11) 2013 September, 2013;9. • Stephen C, James O. In Search of the Ever- Elusive Positive Endozepine. June 2013;Neuron, 78. • Baraldi M, Avallone R, Corsi L, Venturini I, Baraldi C, Zeneroli ML. Natural endogenous ligands for benzodiazepine receptors in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis (2009) 24:81–93 2008 December, 11, 2008:81. • Cortelli P, Avallone R, Baraldi M, Zeneroli ML, Mandril J, Corsi L, et al. Endozepines in recurrent stupor. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 477-487 2005 2005;9. • Harris FT, Rahman JSM, Hassanein M. Acyl-CoenzymeA Binding Protein Regulates Beta Oxidation Required for Growth and Survival of Non-Small Cell Lung Cancer DOI: 10 1158/1940-6207 CAPR-14-0057 2014 May 12, 2014. DIRECTA INDIRECTA ¿? Reversión con flumazenilo IV
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BlancaPiñeiroGarcíayMªIsabelSánchezAfándeRiveraFarmaciaUCM
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
ØReceptor ionotrópico postsinápticoØ 5 subunidades: 2⍺ + 2β + 1𝛄
Unión GABAApertura canal Cl-
Hiperpolarización Efecto inhibitorio
MECANISMO CLASIFICACIÓN
APLICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS
Moduladores alostéricos positivos del receptor GABAAsu unión aumenta la afinidad
por GABA
Efecto inhibitorio
Dosisbajas Letargo,somnolencia,fatiga
Dosisaltas Vértigo,visiónborrosa,descoordinaciónmotora,cambios dehumor,dificultadenelhabla
Otrosproblemasasociados:
Metabolismohepáticoporcit P-450à interacciónconfármacosinhibitorios/inductores
Afinidadportejidoadiposoà bioacumulaciónTOLERANCIAYDEPENDENCIA
PAPEL DE LAS ENDOZEPINAS EN EL ORGANISMO
Depresión generalizada del SNC por fallo hepático o cirrosis
¿Es posible la existencia de un
ligando endógeno que se una al
BZDR?
Inhibidordelaunión alDiazepam
(DBI)Oleamidas
Endozepinasno
peptídicas
ORIGEN
SÍNTESISENDÓGENA
ALIMENTOSPLANTASMEDICINALES
CONTAMINACIÓNAMBIENTAL
Matricaria chamomillaFlavonoide apigenina:Unión BZDR cerebrales
Efecto sedativo
POSIBLESLIGANDOS
FrutasVerdurasCerealesCarne
Mayores cantidades
Flora intestinal
niveles en sangre tras administrar rifamixina
üTratamiento de la ansiedadüTratamiento del insomnioüAnticonvulsivosüCoadyuvantes en anestesiaüRelajantes muscularesüDrogas de abuso
OBJETIVOS
MATERIAL Y MÉTODOS
Identificar los aspectos más relevantes de los estudiosrealizados hasta el momento.
Analizar la posible implicación de las endozepinas en algunosprocesos fisiopatológicos.
• Revisión bibliográfica de artículos científicos obtenidos de lasbases de datos PubMed y ScienceDirect.
• Revistas científicas de consulta online.
Potencia
Baja:clordiazepóxido,diazepam
Media:bromazepam
Alta:alprazolam,midazolam,lorazepam
Tiempodevidamedia
Acción corta(1-12h)
Acción intermedia(12-40h)
Acción larga(40-250h)
Causas: morfina, BZD, terapias diuréticas (N↑, Ca↓)
NH4 à disminución del metabolismo cerebral (↑ síntesis de GABA por la ruta ATC) y daño astrocítico.
DBIEn pacientes con cirrosis y
carcinoma hepático
Colesterol↑ Pregnenolona
Tratamiento
Flumazenilo Rifamixina
Revierte sintomatología
↓[NH4] y niveles endozepinascirculantes
↑ [Endozepina-4]
Estado de inconscencia parcial enel que las capacidades intelectualesestán disminuidas à puede revertircon estimulación física
IRS=estupor idiopático sin causa aparente
Plasma: x 4000LCR: x 20000
Periodo entre episodios à niveles normales
ODN: péptido de digestión de DBI
Agonista inverso de BZDR
Acción esperada: reversión del
estupor
Acción observada:aumento de los
episodios
Modulador alostérico
[DBI]AnsiedadAgresividadInsomnio
LiberaciónHormonas esteroideas, urotensina II, K+
Somatostatina, GABAB
Su comportamiento como PAM o NAM depende del procesamiento
intra/extracelular de la proteína.
Modulación de GABA
Unión BZDR Unión PBR(Modulando la síntesis
de GABA)
Proteína de unión a acetil-CoA
Células tumorales ↑ demanda energéticaCatabolismoβ-oxidación
En pacientes con tumores a los que ↓DBI
Proliferación celularApoptosis células tumorales
¿Por qué? El DBI interviene en la β-oxidación de
las células tumorales
Etomoxir CPT1 à ↓Acetil-CoA
No unión DBI
β-oxidación
CONCLUSIONESDependiendo de [DBI] y localización actúa como PAM o NAM
Existe una correlación entre [DBI] en células tumorales y su proliferaciónà DBI regula β-oxidación de AG
DBI ↑ tono GABAérgicoà factor precipitante de encefalopatía hepática
↑ Endozepina- 4 en plasma y LCR en pacientes con estupor idiopático
BIBLIOGRAFÍA• Farzampour Z, J.Reimer R, Huguenard J. Endozepines. In: Enna SJ, editor. Advances in Pharmacology, Volume 72
Palo Alto, California, USA.: Elsevier Inc.; 2015. p. 147. • Wick J. The History of Benzodiazepines. 538-548(11) 2013 September, 2013;9. • Stephen C, James O. In Search of the Ever- Elusive Positive Endozepine. June 2013;Neuron, 78. • Baraldi M, Avallone R, Corsi L, Venturini I, Baraldi C, Zeneroli ML. Natural endogenous ligands for benzodiazepine
receptors in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis (2009) 24:81–93 2008 December, 11, 2008:81. • Cortelli P, Avallone R, Baraldi M, Zeneroli ML, Mandril J, Corsi L, et al. Endozepines in recurrent stupor. Sleep
Medicine Reviews (2005) 9, 477-487 2005 2005;9. • Harris FT, Rahman JSM, Hassanein M.
Acyl-CoenzymeA Binding Protein Regulates Beta Oxidation Required for Growth and Survival of Non-Small CellLung Cancer DOI: 10 1158/1940-6207 CAPR-14-0057 2014 May 12, 2014.
DIRECTA INDIRECTA
¿?
Reversión con flumazenilo IV
