Desenvolvimento de uma Estratgia Teraputica para Libertao Vectorizada de Frmacos no clon: Optimizao do processo de sntese de conjugados entre a -Ciclodextrina e o Diclofenac de sdio

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Introduo

1 - Ciclodextrinas Estrutura e Propriedades

As ciclodextrinas (CDs), descobertas pela primeira vez em 1891 por Villiers, so

oligossacardeos cclicos resultantes da hidrlise enzimtica do amido por aco da enzima

ciclodextrina-glicosil-transferase (CGTase), produzida por diversos microorganismos,

nomeadamente do gnero Bacillus [1-3]. As CDs so compostas por unidades D-

glucopiranosdicas (glucose) ligadas entre si por ligaes -1,4 glicosdicas [1, 2, 4, 5] (figura

1).

As unidades de glucose apresentam-se na conformao em cadeira, e no havendo livre

rotao das ligaes glicosdicas, obtm-se a forma tronco-cnica das CDs (figura 2). O cone

formado pelo esqueleto de carbonos das unidades de glucose e pelos tomos de oxignio

glicosdicos [6]. Os grupos hidrxilo primrios, ligados aos tomos C-6 das unidades de

glucose, encontram-se posicionados na extremidade mais estreita do cone [4]. Por outro lado,

os grupos hidrxilo secundrios, ligados aos tomos C-2 e C-3 das unidades de glucose, esto

na extremidade mais larga do cone e tornam a superfcie externa da CD hidroflica [1]. O

interior da cavidade interna da CD delimitada pelo alinhamento dos hidrognios C(3)-H e

C(5)-H e pelo oxignio da ligao ter C(1)-O-C(4), que lhe conferem um carcter hidrofbico

[2] (figura 2). Esta caracterstica das CDs permite a formao de complexos de incluso, isto

, entidades compostas por duas ou mais molculas em que a molcula hospedeira, neste

caso a CD, inclui total ou parcialmente a molcula hspede, sem que ocorra o

estabelecimento de ligaes covalentes [1, 6].

Figura 1 Representao da ligao - 1,4 glicosdica das CDs [7].

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No seu estado natural as CDs so molculas rgidas, cristalinas e homogneas que oferecem

inmeras vantagens de utilizao em funo do seu tamanho, forma e grupos funcionais livres

[1].

Existem trs tipos de ciclodextrinas naturais mais comuns que so a CD, CD e CD,

contendo 6, 7 e 8 unidades de glucose, respectivamente [1, 2, 6] (figura 3). As CDs com

nmero inferior a 6 unidades de glucose no existem por razes estereoqumicas. Aquelas

compostas por mais de 8 unidades de glucose j foram produzidas, contudo com um

rendimento muito baixo. Alm disso possuem propriedades complexantes fracas, dado que

no possuem uma cavidade com estrutura rgida e, portanto, tm reduzido interesse

farmacutico e comercial [1, 11].

Das CDs naturais, a CD a mais utilizada no campo farmacutico pois, embora apresente

reduzida solubilidade aquosa, possui uma cavidade interna com dimenses adequadas para

incorporar um elevado nmero de frmacos aromticos hidrofbicos [6]. Para alm disso,

Figura 2 Representao tridimensional da forma tronco-cnica das CDs e identificao dos

hidrxilos primrios e secundrios [11, 12].

Hidrxilo primrio

Hidrxilos secundrios

Figura 3 - Representao esquemtica da CD (a), CD (b) e CD (c) [6].

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obtida industrialmente com maior qualidade, rendimento e a baixos custos comparativamente

s outras CDs. Esta CD encontra-se aprovada com o estatuto de excipiente farmacutico

podendo ser utilizada em preparaes farmacuticas [1]. A tabela 1 resume as propriedades

fsico-qumicas mais importantes das CDs naturais [1-3].

Tabela 1 Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais

CD N de unidades

de glucose

Massa Molecular

(g/mol)

Dimetro interno

da cavidade ()

Solubilidade aquosa

a 25C (g/100mL)

CD 6 972 4,7-5,3 14,5

CD 7 1135 6,0-6,5 1,85

CD 8 1297 7,5-8,3 23,2

1.1 Complexos de Incluso

As CDs so largamente usadas como agentes complexantes devido s vrias vantagens que

apresentam: (i) possuem uma estrutura qumica bem definida com possibilidade de sofrerem

modificaes qumicas; (ii) existem CDs com diferentes tamanhos de cavidade permitindo a

incluso de molculas com diferentes dimenses; (iii) apresentam reduzida actividade

farmacolgica e toxicolgica [13].

A capacidade que as CDs tm em formarem complexos de incluso com molculas especficas,

depende da compatibilidade geomtrica entre a molcula hspede e a cavidade da CD. A

formao de tais complexos determinada pelas caractersticas das molculas hspedes

nomeadamente o tamanho, a geometria e a polaridade [6]. Apenas as molculas ou grupos

funcionais apolares, cujas dimenses sejam inferiores s da cavidade da CD podem ser

includos na mesma [1]. Desta forma, devido ao tamanho da cavidade, a CD complexa

preferencialmente pequenas molculas ou molculas com cadeias laterais alifticas,

enquanto que a CD pode complexar anis aromticos. A CD permite complexar molculas

de maior tamanho, como por exemplo esterides [14].

Os complexos de incluso apresentam natureza hidroflica alterando as propriedades fsico-

qumicas e biolgicas das molculas hspedes, neste caso a dos frmacos, dado que

apresentam maior hidrossolubilidade que o frmaco livre. Desta forma, mediante

complexao, determinadas propriedades do frmaco so melhoradas, tais como a sua

solubilidade, taxa de dissoluo, permeabilidade, biodisponibilidade e estabilidade [4].

Consequentemente, a formao de complexos de incluso tambm aumenta a eficcia e

actividade teraputica do frmaco. Assim, o efeito farmacolgico optimizado, permitindo a

reduo da dose de frmaco administrado e uma diminuio dos efeitos adversos associados

[15].

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Nos complexos frmaco-CD no ocorre formao nem quebra de ligaes covalentes. Em

soluo aquosa, o complexo dissocia-se e as molculas de frmaco livre permanecem em

equilbrio dinmico com as molculas de frmaco complexadas [6]. Somente o frmaco na

forma livre sofre absoro e atinge a circulao sistmica. No entanto, tal equilbrio no

vantajoso quando se pretende uma entrega direccionada do frmaco ao stio alvo visto que o

complexo se dissocia antes de atingir o respectivo alvo teraputico [16-19]. Este

inconveniente pode ser ultrapassado atravs da formao de conjugados entre frmacos e

CDs, que ser discutido mais adiante.

2 Ciclodextinas como transportadores naturais de frmacos

para o clon

As patologias do clon so cada vez mais preocupantes, desde a obstipao, diarreia, doena

intestinal inflamatria (doena de Crohn e colite ulcerativa), at ao carcinoma do clon, o

qual o terceiro tipo de cancro com maior prevalncia em homens e mulheres [5].

Sistemas de libertao oral de frmacos direccionados para o clon tm revelado grande

importncia para o transporte de vrios agentes teraputicos, sendo tambm benficos no

tratamento eficiente de doenas desenvolvidas localmente no clon [20]. Para alm da

terapia local, o clon pode ser til como uma via de absoro sistmica de frmacos [21]. No

entanto existem vrios obstculos na entrega de frmacos ao clon, entre os quais se

destacam as vrias barreiras que este deve ultrapassar ao longo do tracto gastrointestinal

(TGI) superior, nomeadamente as vias de absoro, bem como a hidrlise que pode sofrer ao

longo do mesmo [5].

Aps administrao oral, as CDs so praticamente resistentes hidrlise pelo cido gstrico,

amilases salivares e pancreticas, e muito pouco absorvidas na passagem pelo estmago e

intestino delgado, devido sua natureza hidroflica e volumosa [22, 23]. No entanto as CDs

sofrem degradao enzimtica pela vasta microflora existente no clon, nomeadamente

Bacterides, que as dissociam em pequenos sacridos, permitindo a sua absoro pelo

intestino grosso [19, 24-27]. Esta propriedade biodegradvel das CDs tem demonstrado

interesse no desenvolvimento de formas farmacuticas de entrega especfica de frmacos

para o clon [19].

Estudos anteriores revelam que os transportadores naturais mais comuns para a entrega

direccionada de frmacos ao clon so os polissacardeos, como as CDs, as quais

demonstraram ser seguras e estveis [28].

Entre as diversas classes de frmacos que existem, est a ser explorada a utilizao dos anti-

inflamatrios no esterides (AINEs) para melhorar o tratamento de patologias inflamatrias

associadas ao clon. De facto, sabe-se que os AINEs podem ser usados com sucesso na

preveno e tratamento de colites e carcinomas a nvel colorectal [5, 16].

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3 - Anti-inflamatrios no esterides (AINEs)

Os AINEs constituem uma classe de frmacos amplamente prescritos e usados como

analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios. O seu mecanismo de aco baseia-se na

inibio da ciclooxigenase (COX), tambm conhecida por prostaglandina sintetase, qu