Introdu§£o   Qu­mica Farmacutica & .O O N N H H H H NH N H O...

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  • Introduo Qumica Introduo Qumica Farmacutica & MedicinalFarmacutica & Medicinal

    Introduo Qumica Introduo Qumica Farmacutica & MedicinalFarmacutica & Medicinal

    Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2

    http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

    LaboratrioLaboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativasde Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas

    http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br

  • SumrioSumrio; o FRMACO e o medicamento & benefcio social; aa QUMICAQUMICAMedicinalMedicinal; DEFINIO; Como nascem os frmacos? O processo de descoberta dedededenovos frmacosfrmacos; o berobero da Qumica Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Qumica Medicinal; as molculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os frmacos e o Prmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura qumicaqumica e a atividade:caractersticas estrutrais dos FRMACOS; dissecao molecular; conceitode fragmentofragmento molecular; asas razesrazes molecularesmoleculares DADA aoao dosdos frmacosfrmacos: sutis efeitosda estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos, auxofricos e toxicofricos;

    Introduo Introduo aa QumicaQumica ffarmacuticaarmacutica medicinalmedicinal

    da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos, auxofricos e toxicofricos;o PARADIGMA de Fischer; o centenrio modelo chave-fechadura; TIPOS de interaesFRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioqumicos; AS ligaes frgeis: ligaes-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUMICA COMPUTACIONAL; QUEM so OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ao dos FRMACOS; FASE farmacocintica (PK); metabolismo dos frmacos; Aorigem dos frmacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o dcano dosFRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiolgica; CONCEITO decomposto-PROTTIPO; EstratgiasEstratgias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLCULAS inteligentes;simplificao molecular; hibridaohibridao molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos frmacosbilionrios; estatinas; OS FRMACOS do sculo 21: fRMACOS multi-alvos; TTinibes;

    eplogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.

  • Os Os gruposgrupos funcionaisfuncionais maismais frequentesfrequentes nosnos frmacosfrmacos

    WW

    WW

    WW

    Propriedades eletrnicasPropriedades eletrnicas

    6,6, 1010, , 14,14, 1818

    WWPropriedades eletrnicasPropriedades eletrnicas

    50% do frmacos atuais 50% do frmacos atuais

    contm pelo menos um contm pelo menos um

    anel aromticoanel aromtico, capaz de, capaz de

    poder sofrer substituies!poder sofrer substituies!

  • CH3

    ++++ primrioprimrio

    quaternriospsp33

    spsp33

    spsp22

    spsp33

    spsp33

    primrioprimrio

    primrioprimrio

    terciriotercirio secundriosecundrio

    spsp33spsp33

    spsp22

    spsp22

    spsp33primrioprimrio

  • GruposGruposreativosreativos

  • cimetidina

    naftila

    imidazola

    piridina

    fenila

    100%100%cclicos

    fenila

    piridina

    pirimidinafenila

    fenila

    decalina

    possuem anel possuem anel

    aromticoaromtico

  • IF (2011) = 40,19IF (2011) = 40,19

    AS de Miranda, AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228

  • A A genesegenese da da cimetidinacimetidina

  • cido carboxlicocido carboxlico

    fenilaster

    AA

    BB CC

    Dissecao MolecularDissecao Molecular

    Fragmentos Fragmentos

    SubSub--unidadesunidadesestruturaisestruturais

    fenilaster

    cido acetilsaliclicoortoorto--cidocido acetilsaliclicoacetilsaliclico

    Fragmentos Fragmentos MolecularesMoleculares

    (FBDD)(FBDD)

    parapara--cido acetilsaliclicocido acetilsaliclicometameta--cidocido acetilsaliclicoacetilsaliclico

    RegioismerosRegioismeros

    DiastereoismerosDiastereoismeros

  • Sune K. BergstrmSune K. Bergstrm

    John R. VaneJohn R. Vane

    Os frmacos Os frmacos e o Nobel !e o Nobel !

    CO2H

    19821982

    (1927(1927--2004)2004)http://nobelprize.org/nob

    el_prizes/medicine/laurea

    tes/1982/vane-

    autobio.html

    Sune K. BergstrmSune K. BergstrmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

    CO2H

    O

    O

    CH3

    C9H8O4

    (1916(1916--2004)2004)

    (1934(1934-- ))

    ProstaglandinaProstaglandina FF22

    http://nobelprize.org/nobel_

    prizes/medicine/laureates/1

    982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_

    prizes/medicine/laureates/19

    82/samuelsson-autobio.html

    AASAAS

    1889 19821889 1982

  • cido carboxlicocido carboxlicofenila

    ster

    cido carboxlicocido carboxlico

    ster

    fenila

    cido carboxlicocido carboxlico

    ster

    fenila

    accelrysaccelrys.com.com

    www.www.acdlabsacdlabs.com.com

    mdlmdl--isisisis--drawdraw.com .com

  • O

    O

    O

    OH3C

    H

    O

    O

    O

    OH3C

    O

    O

    O

    OH3C

    O

    O

    O

    OH3C

    B:

    cido carboxlicocido carboxlico

    FFenilaenila

    Inica (cargaInica (carga--carga)carga)AA

    stersterFFenilaenila

    Interaes Interaes --CC

    LigaoLigao--HHBB PontosPontos farmacfarmacofricosofricos

    EE intint =A >=A >B >>B >> CC

  • d H+

    d

    d

    Interaes -

    Interao sanducheInterao sanduche

    --stakingstaking

    H +

    Interao tipoInterao tipo--TT

    --polarpolar

    Interao paralelaInterao paralela

  • O

    O

    N

    N

    H

    H

    H

    H

    NH

    N

    H

    O

    N H-

    H

    O

    H

    +-

    -

    +

    +

    +

    Tipos de interaes FTipos de interaes F--RR

    G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol

    G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

    G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol

    Inica (cargaInica (carga--carga)carga)

    CargaCarga--dipolodipolo

    Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo

    Disperso (Van der Waals)Disperso (Van der Waals)

    +

    N

    O

    N

    H

    -

    +

    N

    HH

    H

    -+

    +-

    N H O-

    -

    +

    G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

    G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol

    G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol

    G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol

    G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol

    DipoloDipolo--dipolodipolo

    CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido

    LigaoLigao--HH

    doadordoador

    aceptoraceptor

  • EstruturasEstruturas privilegiadasprivilegiadas soso subestruturassubestruturas ((subunidadessubunidades) ) molecularesmoleculares,,

    representandorepresentando um um ouou maismais gruposgrupos ((grupamentosgrupamentos) ) funcionaisfuncionais presentespresentes

    emem diferentesdiferentes frmacosfrmacos de de distintasdistintas classes classes teraputicasteraputicas. .

  • MM.. CC.. SilvaSilva--SantistebanSantisteban,, II.. MM.. Westwood,Westwood, KK.. BoxallBoxall,,

    NN.. Brown,Brown, SS.. Peacock,Peacock, CC.. McAndrewMcAndrew,, EE.. Barrie,Barrie,

    MM.. Richards,Richards, AA.. MirzaMirza,, AA.. WW.. Oliver,Oliver, RR.. Burke,Burke,

    SS.. HoelderHoelder,, KK..JonesJones,, [[ ...... ],], GG.. WW.. AherneAherne,, JJ.. BlaggBlagg,,

    Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,

    EstratgiaEstratgia modernamoderna de de desenhodesenho molecularmolecular

    Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,

    FragmentFragment--BasedBased ScreeningScreening MapsMaps InhibitorInhibitor

    InteractionsInteractions inin thethe ATPATP--BindingBinding SiteSite ofof CheckpointCheckpoint

    KinaseKinase 22,, PloSPloS OneOne 20132013,, 88 ,, ee6568965689..

    GG.. BottegoniBottegoni etet alal.. TheThe rolerole ofof fragmentfragment--basedbased

    andand computationalcomputational methodsmethods inin polypharmacologypolypharmacology,,

    DrugDrug DiscovDiscov.. TodayToday 20122012,, 1717,, 2323..

  • DissecaoDissecao molecularmolecular

    CAL(3)DCAL(3)D

  • FragmentosFragmentos

    MolecularesMoleculares

    EstruturaEstrutura

    PrivilegiadaPrivilegiada3D3D

    CALDCALD

  • http://zinc.docking.org/

    BancoBanco de dados de de dados de estruturasestruturas ((catlogoscatlogos, on, on--line, line, algunsalguns 0800)0800)

    http://www.sigmaaldrich.com/chemistry.htmlhttp://www.sigmaaldrich.com/chemistry.html

  • amidaamida

    amidaamida

    FaceFace--

    amidaamida

    FarmacforoFarmacforo

    Grupo Grupo farmacofricofarmacofrico

    cidocido clavulnicoclavulnico

    FaceFace--

    amidaamida

  • Ser-Protease

    Enzima-Sucida

    cido Clavulnico

    Lactamase ativa

    Aza-cetal

    HN

    HO OH

    CO2HO

    O

    SerSer

    HO

    OCO2H

    OHO

    N

    Ser

    OH

    N

    O OH

    CO2HO

    Lactamase ativa Nu

    Acil-intermedirioNuclefilo

    MecanismoMecanismo molecular do molecular do efeitoefeito do do cidocido clavulnicoclavulnico::

    InibidorInibidor de de --lactamaselactamase

    Enzima-Sucida

    Lactamase Inativa

    Aduto Bimolecular

    ativa

    EnzNu

    -

    OH

    SerO

    OCO2H

    O

    HN

    Enz Nu

    HN

    O

    CO2HO

    O

    OH

    Ser

    ativa Nu

    imino-intermedirio

    Beecham PharmaceuticalsBeecham Pharmaceuticals

    KlebsiellaKlebsiella aerogenesaerogenes

    (1977)(197