Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal · O O N N H H H H NH N H O δδδδ-N H H O H...
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Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John
VANE = AAS; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e a atividade:características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceitode fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitosda estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacosbilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes;
epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
Os Os gruposgrupos funcionaisfuncionais maismais frequentesfrequentes nosnos fármacosfármacos
WW
WW
WW
Propriedades eletrônicasPropriedades eletrônicas
6,6, 1010, , 14,14, 1818 ππππππππ
WWPropriedades eletrônicasPropriedades eletrônicas
50% do fármacos atuais 50% do fármacos atuais
contêm pelo menos um contêm pelo menos um
anel aromáticoanel aromático, capaz de, capaz de
poder sofrer substituições!poder sofrer substituições!
CH3δδδδ−−−−
δδδδ++++ primárioprimário
quaternáriospsp33
spsp33
spsp22
spsp33
spsp33
primárioprimário
primárioprimário
terciárioterciário secundáriosecundário
spsp33spsp33
spsp22
spsp22
spsp33primárioprimário
GruposGruposreativosreativos
cimetidina
naftila
imidazola
piridina
fenila
100%100%cíclicos
fenila
piridina
pirimidinafenila
fenila
decalina
possuem anel possuem anel
aromáticoaromático
IF (2011) = 40,19IF (2011) = 40,19
AS de Miranda, AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228
A A genesegenese da da cimetidinacimetidina
ácido carboxílicoácido carboxílico
fenilaéster
AA
BB CC
Dissecação MolecularDissecação Molecular
Fragmentos Fragmentos
SubSub--unidadesunidadesestruturaisestruturais
fenilaéster
Ácido acetilsalicílicoortoorto--ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílico
Fragmentos Fragmentos MolecularesMoleculares
(FBDD)(FBDD)
parapara--ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílicometameta--ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílico
RegioisômerosRegioisômeros
DiastereoisômerosDiastereoisômeros
Sune K. BergströmSune K. Bergström
John R. VaneJohn R. Vane
Os fármacos Os fármacos e o Nobel !e o Nobel !
CO2H
19821982
(1927(1927--2004)2004)http://nobelprize.org/nob
el_prizes/medicine/laurea
tes/1982/vane-
autobio.html
Sune K. BergströmSune K. BergströmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
(1916(1916--2004)2004)
(1934(1934-- ))
ProstaglandinaProstaglandina FF22αα
http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/1
982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/19
82/samuelsson-autobio.html
AASAAS
1889 19821889 1982
ácido carboxílicoácido carboxílicofenila
éster
ácido carboxílicoácido carboxílico
éster
fenila
ácido carboxílicoácido carboxílico
éster
fenila
accelrysaccelrys.com.com
www.www.acdlabsacdlabs.com.com
mdlmdl--isisisis--drawdraw.com .com
O
O
O
OH3C
H
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
B:
ÁÁcido carboxílicocido carboxílico
FFenilaenila
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)AA
ÉÉstersterFFenilaenila
Interações Interações ππ--ππCC
LigaçãoLigação--HHBB PontosPontos farmacfarmacofóricosofóricos
EE intint =A >=A >B >>B >> CC
d Hδδδδ+
d
d
Interações π-π
Interação sanduícheInteração sanduíche
ππ--stakingstaking
H δδδδ+
δδδδ−
δδδδ−
Interação tipoInteração tipo--TT
ππ--polarpolar
Interação paralelaInteração paralela
O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N Hδδδδ-
H
O
H
δδδδ+δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
δδδδ+
Tipos de interações FTipos de interações F--RR
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
CargaCarga--dipolodipolo
Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo
Dispersão (Van der Waals)Dispersão (Van der Waals)
δδδδ+
N
O
N
H
δδδδ-
δδδδ+
N
HH
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+δδδδ-
N H Oδδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol
DipoloDipolo--dipolodipolo
CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido
LigaçãoLigação--HH
doadordoador
aceptoraceptor
EstruturasEstruturas privilegiadasprivilegiadas sãosão subestruturassubestruturas ((subunidadessubunidades) ) molecularesmoleculares,,
representandorepresentando um um ouou maismais gruposgrupos ((grupamentosgrupamentos) ) funcionaisfuncionais presentespresentes
emem diferentesdiferentes fármacosfármacos de de distintasdistintas classes classes terapêuticasterapêuticas. .
MM.. CC.. SilvaSilva--SantistebanSantisteban,, II.. MM.. Westwood,Westwood, KK.. BoxallBoxall,,
NN.. Brown,Brown, SS.. Peacock,Peacock, CC.. McAndrewMcAndrew,, EE.. Barrie,Barrie,
MM.. Richards,Richards, AA.. MirzaMirza,, AA.. WW.. Oliver,Oliver, RR.. Burke,Burke,
SS.. HoelderHoelder,, KK..JonesJones,, [[ ...... ],], GG.. WW.. AherneAherne,, JJ.. BlaggBlagg,,
Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,
EstratégiaEstratégia modernamoderna de de desenhodesenho molecularmolecular
Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,
FragmentFragment--BasedBased ScreeningScreening MapsMaps InhibitorInhibitor
InteractionsInteractions inin thethe ATPATP--BindingBinding SiteSite ofof CheckpointCheckpoint
KinaseKinase 22,, PloSPloS OneOne 20132013,, 88 ,, ee6568965689..
GG.. BottegoniBottegoni etet alal.. TheThe rolerole ofof fragmentfragment--basedbased
andand computationalcomputational methodsmethods inin polypharmacologypolypharmacology,,
DrugDrug DiscovDiscov.. TodayToday 20122012,, 1717,, 2323..
DissecaçãoDissecação molecularmolecular
CAL(3)DCAL(3)D
FragmentosFragmentos
MolecularesMoleculares
EstruturaEstrutura
PrivilegiadaPrivilegiada3D3D
CALDCALD
http://zinc.docking.org/
BancoBanco de dados de de dados de estruturasestruturas ((catálogoscatálogos, on, on--line, line, algunsalguns 0800)0800)
http://www.sigmaaldrich.com/chemistry.htmlhttp://www.sigmaaldrich.com/chemistry.html
amidaamida
amidaamida
FaceFace--ββ
amidaamida
FarmacóforoFarmacóforo
Grupo Grupo farmacofóricofarmacofórico
ÁcidoÁcido clavulânicoclavulânico
FaceFace--αααααααα
amidaamida
Ser-Protease
Enzima-Suícida
Ácido Clavulânico
Lactamase ativa
Aza-cetal
HN
HO OH
CO2HO
O
SerSer
HO
OCO2H
OHO
N
Ser
OH
N
O OH
CO2HO
Lactamase ativa Nu
Acil-intermediárioNucleófilo
MecanismoMecanismo molecular do molecular do efeitoefeito do do ácidoácido clavulânicoclavulânico::
InibidorInibidor de de ββ--lactamaselactamase
Enzima-Suícida
Lactamase Inativa
Aduto Bimolecular
ativa
EnzNu
-
OH
SerO
OCO2H
O
HN
Enz Nu
HN
O
CO2HO
O
OH
Ser
ativa Nu
imino-intermediário
Beecham PharmaceuticalsBeecham Pharmaceuticals
KlebsiellaKlebsiella aerogenesaerogenes
(1977)(1977)
Outros Outros inibidoresinibidores: : sulbatamasulbatama, , tazobactamatazobactama
Grupamento Grupamento farmacofóricofarmacofórico 22
A A classeclasse de de medicamentosmedicamentos
maismais valiosavaliosa da da históriahistória!!
atorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatinaatorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatina
pitavastatinapitavastatina
Grupamento Grupamento farmacofóricofarmacofórico
PontosPontos
ácido ácido ββββββββ,,δδδδδδδδ--dihidroxidihidroxiheptanóicoheptanóico
Grupamento Grupamento auxofóricoauxofórico
PontosPontosfarmacofóricosfarmacofóricos
BióforosBióforosSistema Sistema terfenilícoterfenilíco
GrupamentosGrupamentos toxicofóricostoxicofóricos
ToxicóforoToxicóforo
ToxicidadeToxicidade molecularmolecular
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos da
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura;TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligaçõesfrágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASEfarmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dosprodutosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias dedesenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridaçãomolecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OSFÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo; Blog de
I mm
Modelo centenário ChaveModelo centenário Chave--fechadurafechadura
Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919
frutose
TeoriaTeoria dada chavechave--fechadurafechaduraComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridadeComplementaridade
molecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecular
ReconhecimentoReconhecimento
molecularmolecular
InteraçãoInteração fármacofármaco--receptorreceptor
A maioria dos biorreceptores dos fármacos A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas …contemporâneos são enzimas …
NRDD 2002, 1, 727NRDD 2002, 1, 727
Alfabetos bioquímicos
O “O “O “O “O “O “O “O “alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” protêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêico ........................
SimilaridadeSimilaridade molecularmolecular
A importância das “A importância das “ligaçõesligações” frágeis...” frágeis...
““ligações” ligações” de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus C. PaulingLinus C. Pauling1901-1994
1954, 19621954, 1962
ProteínasProteínas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , lipídeoslipídeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--ácidosácidos
essenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O