Introdu§£o Qumica Farmacutica & .O O N N H H H H NH N H O...
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Introduo Qumica Introduo Qumica Farmacutica & MedicinalFarmacutica & Medicinal
Introduo Qumica Introduo Qumica Farmacutica & MedicinalFarmacutica & Medicinal
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2Parte 2
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
LaboratrioLaboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativasde Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas
http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br
SumrioSumrio; o FRMACO e o medicamento & benefcio social; aa QUMICAQUMICAMedicinalMedicinal; DEFINIO; Como nascem os frmacos? O processo de descoberta dedededenovos frmacosfrmacos; o berobero da Qumica Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Qumica Medicinal; as molculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os frmacos e o Prmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura qumicaqumica e a atividade:caractersticas estrutrais dos FRMACOS; dissecao molecular; conceitode fragmentofragmento molecular; asas razesrazes molecularesmoleculares DADA aoao dosdos frmacosfrmacos: sutis efeitosda estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos, auxofricos e toxicofricos;
Introduo Introduo aa QumicaQumica ffarmacuticaarmacutica medicinalmedicinal
da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofricos, auxofricos e toxicofricos;o PARADIGMA de Fischer; o centenrio modelo chave-fechadura; TIPOS de interaesFRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioqumicos; AS ligaes frgeis: ligaes-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUMICA COMPUTACIONAL; QUEM so OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ao dos FRMACOS; FASE farmacocintica (PK); metabolismo dos frmacos; Aorigem dos frmacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o dcano dosFRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiolgica; CONCEITO decomposto-PROTTIPO; EstratgiasEstratgias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLCULAS inteligentes;simplificao molecular; hibridaohibridao molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos frmacosbilionrios; estatinas; OS FRMACOS do sculo 21: fRMACOS multi-alvos; TTinibes;
eplogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
Os Os gruposgrupos funcionaisfuncionais maismais frequentesfrequentes nosnos frmacosfrmacos
WW
WW
WW
Propriedades eletrnicasPropriedades eletrnicas
6,6, 1010, , 14,14, 1818
WWPropriedades eletrnicasPropriedades eletrnicas
50% do frmacos atuais 50% do frmacos atuais
contm pelo menos um contm pelo menos um
anel aromticoanel aromtico, capaz de, capaz de
poder sofrer substituies!poder sofrer substituies!
CH3
++++ primrioprimrio
quaternriospsp33
spsp33
spsp22
spsp33
spsp33
primrioprimrio
primrioprimrio
terciriotercirio secundriosecundrio
spsp33spsp33
spsp22
spsp22
spsp33primrioprimrio
GruposGruposreativosreativos
cimetidina
naftila
imidazola
piridina
fenila
100%100%cclicos
fenila
piridina
pirimidinafenila
fenila
decalina
possuem anel possuem anel
aromticoaromtico
IF (2011) = 40,19IF (2011) = 40,19
AS de Miranda, AS de Miranda, Rev. Virtual Rev. Virtual QuimQuim. . 20112011, , 33, 228, 228
A A genesegenese da da cimetidinacimetidina
cido carboxlicocido carboxlico
fenilaster
AA
BB CC
Dissecao MolecularDissecao Molecular
Fragmentos Fragmentos
SubSub--unidadesunidadesestruturaisestruturais
fenilaster
cido acetilsaliclicoortoorto--cidocido acetilsaliclicoacetilsaliclico
Fragmentos Fragmentos MolecularesMoleculares
(FBDD)(FBDD)
parapara--cido acetilsaliclicocido acetilsaliclicometameta--cidocido acetilsaliclicoacetilsaliclico
RegioismerosRegioismeros
DiastereoismerosDiastereoismeros
Sune K. BergstrmSune K. Bergstrm
John R. VaneJohn R. Vane
Os frmacos Os frmacos e o Nobel !e o Nobel !
CO2H
19821982
(1927(1927--2004)2004)http://nobelprize.org/nob
el_prizes/medicine/laurea
tes/1982/vane-
autobio.html
Sune K. BergstrmSune K. BergstrmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
(1916(1916--2004)2004)
(1934(1934-- ))
ProstaglandinaProstaglandina FF22
http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/1
982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_
prizes/medicine/laureates/19
82/samuelsson-autobio.html
AASAAS
1889 19821889 1982
cido carboxlicocido carboxlicofenila
ster
cido carboxlicocido carboxlico
ster
fenila
cido carboxlicocido carboxlico
ster
fenila
accelrysaccelrys.com.com
www.www.acdlabsacdlabs.com.com
mdlmdl--isisisis--drawdraw.com .com
O
O
O
OH3C
H
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
B:
cido carboxlicocido carboxlico
FFenilaenila
Inica (cargaInica (carga--carga)carga)AA
stersterFFenilaenila
Interaes Interaes --CC
LigaoLigao--HHBB PontosPontos farmacfarmacofricosofricos
EE intint =A >=A >B >>B >> CC
d H+
d
d
Interaes -
Interao sanducheInterao sanduche
--stakingstaking
H +
Interao tipoInterao tipo--TT
--polarpolar
Interao paralelaInterao paralela
O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N H-
H
O
H
+-
-
+
+
+
Tipos de interaes FTipos de interaes F--RR
G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol
Inica (cargaInica (carga--carga)carga)
CargaCarga--dipolodipolo
Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo
Disperso (Van der Waals)Disperso (Van der Waals)
+
N
O
N
H
-
+
N
HH
H
-+
+-
N H O-
-
+
G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol
G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol
G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol
G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol
DipoloDipolo--dipolodipolo
CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido
LigaoLigao--HH
doadordoador
aceptoraceptor
EstruturasEstruturas privilegiadasprivilegiadas soso subestruturassubestruturas ((subunidadessubunidades) ) molecularesmoleculares,,
representandorepresentando um um ouou maismais gruposgrupos ((grupamentosgrupamentos) ) funcionaisfuncionais presentespresentes
emem diferentesdiferentes frmacosfrmacos de de distintasdistintas classes classes teraputicasteraputicas. .
MM.. CC.. SilvaSilva--SantistebanSantisteban,, II.. MM.. Westwood,Westwood, KK.. BoxallBoxall,,
NN.. Brown,Brown, SS.. Peacock,Peacock, CC.. McAndrewMcAndrew,, EE.. Barrie,Barrie,
MM.. Richards,Richards, AA.. MirzaMirza,, AA.. WW.. Oliver,Oliver, RR.. Burke,Burke,
SS.. HoelderHoelder,, KK..JonesJones,, [[ ...... ],], GG.. WW.. AherneAherne,, JJ.. BlaggBlagg,,
Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,
EstratgiaEstratgia modernamoderna de de desenhodesenho molecularmolecular
Collins,Collins, MM.. DD.. Garrett,Garrett, RR.. LL.. MM.. vanMontfortvanMontfort,,
FragmentFragment--BasedBased ScreeningScreening MapsMaps InhibitorInhibitor
InteractionsInteractions inin thethe ATPATP--BindingBinding SiteSite ofof CheckpointCheckpoint
KinaseKinase 22,, PloSPloS OneOne 20132013,, 88 ,, ee6568965689..
GG.. BottegoniBottegoni etet alal.. TheThe rolerole ofof fragmentfragment--basedbased
andand computationalcomputational methodsmethods inin polypharmacologypolypharmacology,,
DrugDrug DiscovDiscov.. TodayToday 20122012,, 1717,, 2323..
DissecaoDissecao molecularmolecular
CAL(3)DCAL(3)D
FragmentosFragmentos
MolecularesMoleculares
EstruturaEstrutura
PrivilegiadaPrivilegiada3D3D
CALDCALD
http://zinc.docking.org/
BancoBanco de dados de de dados de estruturasestruturas ((catlogoscatlogos, on, on--line, line, algunsalguns 0800)0800)
http://www.sigmaaldrich.com/chemistry.htmlhttp://www.sigmaaldrich.com/chemistry.html
amidaamida
amidaamida
FaceFace--
amidaamida
FarmacforoFarmacforo
Grupo Grupo farmacofricofarmacofrico
cidocido clavulnicoclavulnico
FaceFace--
amidaamida
Ser-Protease
Enzima-Sucida
cido Clavulnico
Lactamase ativa
Aza-cetal
HN
HO OH
CO2HO
O
SerSer
HO
OCO2H
OHO
N
Ser
OH
N
O OH
CO2HO
Lactamase ativa Nu
Acil-intermedirioNuclefilo
MecanismoMecanismo molecular do molecular do efeitoefeito do do cidocido clavulnicoclavulnico::
InibidorInibidor de de --lactamaselactamase
Enzima-Sucida
Lactamase Inativa
Aduto Bimolecular
ativa
EnzNu
-
OH
SerO
OCO2H
O
HN
Enz Nu
HN
O
CO2HO
O
OH
Ser
ativa Nu
imino-intermedirio
Beecham PharmaceuticalsBeecham Pharmaceuticals
KlebsiellaKlebsiella aerogenesaerogenes
(1977)(197
