Intoxicación por β bloqueadores

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INTOXICACIÓN POR β-BLOQUEADORES CURSO DE TOXICOLOGÍA CRISTHIAN DAVID REYES QUINTANA PROGRAMA DE MEDICINA UCEVA

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INTOXICACIÓN POR β-BLOQUEADORES

CURSO DE TOXICOLOGÍA

CRISTHIAN DAVID REYES QUINTANA

PROGRAMA DE MEDICINA

UCEVA

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ANTECEDENTES

En 1964 james Black logra sintetizar el propranolol.

Instaurado como tratamiento para la angina, que se había limitado al uso de nitratos para producir vasodilatación y una mejor perfusión del tejido afectado.

El propranolol consiguió producir un efecto cardioprotector al disminuir los requerimientos miocárdicos de oxígeno disminuyendo, de esta manera, la morbimortalidad en la angina.

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GENERALIDADES

Los β-bloqueadores comprenden diversos fármacos de uso terapéutico cardiovascular en el tratamiento de:

Hipertensión. Angor. Taquidisrritmias. Síndromes coronarios. Insuficiencia cardíaca. Disminución en la mortalidad posterior a infarto del

miocardio.

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GENERALIDADES

Los usos terapéuticos no cardiovasculares incluyen el tratamiento de:

Temblor esencial. Crisis de ansiedad. Cefalea migrañosa. Estados de abstinencia. Feocromocitoma. Glaucoma. Tirotoxicosis.

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GENERALIDADES

De la amplia lista de medicamentos con efecto β-antagonista, el propranolol es el fármaco con mayor asociación a intoxicaciones y muertes por ingesta intencional.

Se cree que esta asociación está vinculada a la prescripción de este fármaco a pacientes con diagnóstico de crisis de ansiedad, estrés y migraña.

Estos pacientes tienen una mayor tendencia a cometer intentos suicidas.

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FISIOLOGÍA

Los receptores β: son glucoproteínas situadas en la membrana celular, unidas al AMPc, segundo mensajero intracelular, a través de una proteína reguladora llamada proteína G. su estimulación lleva a un incremento de calcio intracelular que es fundamental para la excitación y contracción.

Existen por lo menos tres subtipos de receptores β en el organismo: β1, β2 y β3.

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Subtipo de receptor Localización Respuesta a la estimulación

β1 Ojo Producción de humor acuoso

Corazón. Incremento en automatismo, velocidad de conducción, contractilidad.

Riñón Producción de renina.

β2 Vasos sanguíneos Vasodilatación del músculo liso.

Bronquiolos Broncodilatación del músculo liso

Grasa Lipólisis.

Hígado Gluconeogénesis y glucogenólisis.

Páncreas Liberación de insulina.

Músculo esquelético Incremento tono y captura del potasio.

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FARMACOLOGÍA

¿Cómo actúan los BB? Los BB actúan inhibiendo competitivamente la unión de la epinefrina

y norepinefrina en los neuroreceptores β-adrenérgicos en el corazón (β1), vasos sanguíneos, bronquiolos (β2) y otros órganos.

La unión al receptor β activa la fosfodiesterasa e incrementa el AMPc citoplásmico, lo cual modifica los procesos celulares y la conductancia de los canales iónicos. Al reducir la actividad de los receptores β, disminuye la producción de AMPc y disminuye el efecto β.

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FARMACOLOGÍA

Los bloqueadores β1 disminuyen la contractilidad cardíaca, su velocidad de conducción y su automatismo.

Los bloqueadores β2, disminuyen la secreción de renina e insulina y tienen efectos negativos en la lipólisis, gluconeogénesis y glucogenólisis.

Los BB suelen absorberse en poco tiempo (pico máximo en 1 a 4 horas) con una vida media promedio de 2 a 8 horas y un volumen de distribución promedio de 2 a 4 L/Kg.

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MECANISMO DE TOXICIDAD

Las características farmacocinéticas de relevancia clínica en sobredosis incluye:

1-La formulación del fármaco.

2-Tasa de absorción.

3-Solubilidad en lípidos.

4-Volumen de distribución.

Los BB altamente liposolubles (propranolol, carvedilol, penbutalol, oxprenolol) penetran la barrera hematoencefálica en mayor medida que los hidrosolubles (atenolol, bisoprolol, esmolol, nadolol, sotalol) produciendo una toxicidad mayor en el SNC.

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MECANISMO DE TOXICIDAD

La vida media de estos fármacos puede estar significativamente prolongada en pacientes con hipoperfusión renal y hepática. Las enfermedades cardíacas, renales y hepáticas así como el uso concomitante de otros fármacos con actividad similar pueden incrementar el riesgo de toxicidad.

Es aceptado que el mecanismo de toxicidad involucra un bloqueo excesivo de los receptores β, con una disminución en el AMPc y el bloqueo de los efectos metabólicos, cronotrópicos e inotrópicos de las catecolaminas.

Este mecanismo por sí solo no produce todas las manifestaciones observadas en intoxicaciones por BB, sino que existen mecanismos adicionales para esto.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El cuadro clínico se caracteriza por manifestaciones cardiovasculares y neurológica.

Los pacientes con intoxicaciones graves frecuentemente se presentan con bradicardia, hipotensión y coma.

La mayoría de los casos de intoxicación grave resulta de la ingesta de propranolol.

Los pacientes intoxicados por BB se encuentran principalmente en los extremos de la vida. Los pacientes pediátricos suelen ingerir estos fármacos de forma accidental y al tener una menor masa corporal y menor resistencia al bloqueo del tono simpático, incluso dosis pequeñas como la terapéutica para un adulto, pueden desencadenar una intoxicación grave.

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Los adultos de edad avanzada representan el principal grupo con riesgo de sobredosis, ya que estos fármacos se usan ampliamente con fines terapéuticos en este grupo de edad.

Las enfermedades subyacentes especialmente de tipo crónico-degenerativo, su estado hídrico y nutricional suelen favorecer la presencia de intoxicaciones.

En pacientes previamente sanos la intoxicación suele tener una progresión benigna.

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MANIFESTACIONES CARDIACAS Las manifestaciones cardíacas por sobredosis con BB suelen

presentarse entre 2 y 4 h después de la ingesta y comprenden:

Bradicardia y Alteraciones de la conducción.

Las manifestaciones electrocardiográficas de la sobredosis por BB pueden incluir disrritmias, prolongación del intervalo PR, bloqueos de 1er y 2do grado o progresivos, bloqueo de rama derecha, prolongación del QRS.

Los efectos electrofisiológicos del sotalol y acebutolol merecen atención especial ya que se consideran antiarritmicos clase III(clasificación de Williams). Su efecto bloqueador de los canales de potasio prolonga la duración del potencial de acción en el tejido de His-Purkinje la cual produce una prolongación del intervalo QT.

El marcador más importante asociado con morbilidad cardiovascular en una intoxicación con BB es la coingesta de otros fármacos cardioactivos como antidepresivos tricíclicos o calcio antagonistas.

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MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS.

La toxicidad en el sistema respiratorio está comprendida por edema pulmonar no cardiogénico, cardiogénico y depresión respiratoria debido al antagonismo sobre los receptores β2 de algunos BB.

Los bloqueadores selectivos, aunque considerados más seguros, pierden su selectividad cuando son ingeridos en sobredosis, por lo que no están exentos de causar deterioro en el sistema respiratorio.

El broncoespasmo es una manifestación infrecuente y ocurre con mayor frecuencia en pacientes con hiperreactividad de la vía aérea preexistente.

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MANIFESTACIONES EN EL SNC

Las manifestaciones en el SNC, pueden incluir somnolencia, estupor, psicosis, delirio, convulsiones y coma.

Los mecanismos no son claros pero pueden deberse a hipoperfusión cerebral, hipoxia, acidosis metabólica o respiratoria, los cuales frecuentemente contribuyen a estas manifestaciones.

La alta liposubilidad de ciertos BB como propranolol, penbutolol o metoprolol condiciona los efectos sobre SNC en sobredosis, por lo que los BB hidrosolubles producen un menor número de eventos de coma y crisis convulsivas.

Muchos estudios señalan que un ensanchamiento del complejo QRS por encima de 100 ms se considera un marcador para el desarrollo de crisis convulsivas.

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MANIFESTACIONES METABÓLICAS

La hipoglucemia es una manifestación rara con mayor frecuencia en pacientes con el antecedente de diabetes mellitus.

Se ha reportado hipoglucemia tras la sobredosis de atenolol.

MANIFESTACIONES INUSUALES Espasmos esofágicos e isquemia mesentérica tras la sobredosis con

propranolol y falla renal aguda asociada a sobredosis con labetalol.

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DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de intoxicación por BB debe ser hecho con bases clínicas.

Debe sospecharse una intoxicación por BB en todo paciente con inicio súbito de hipotensión o bradicardia resistentes a dosis a habituales de fármacos cronotrópicos.

La evaluación de los pacientes con sospecha de intoxicación con BB debe iniciar con una determinación completa de signos vitales, monitoreo continuo del ritmo cardíaco y un EGK de 12 derivaciones.

El examen físico debe repetirse periódicamente y enfocarse en los sistemas cardiovascular, neurológico y respiratorio.

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Electrolitos séricos, BUN, creatinina, gasometría arterial, glucosa sérica, así como radiografía de tórax pueden apoyar el Dx.

Las concentraciones séricas de BB no siempre están disponibles y aunque podrían ayudar a confirmar el Dx, la interpretación puede resultar complicada y no se correlaciona directamente con el grado de intoxicación.

El EKG de 12 derivaciones es esencial en la evaluación inicial y seguimiento del paciente que además de valorar el Dx, será la pauta para dirigir el manejo; debido a esto toda intoxicación por BB requiere monitorización cardiovascular permanente.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Antiarrítmicos, calcio antagonistas, agentes colinérgicos, digoxina, opiáceos, antidepresivos tricíclicos, también debe considerarse choque cardiogénico, anafiláctico, séptico o hipovolémico en el diagnostico diferencial.

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TRATAMIENTO

El manejo depende de la condición y evolución del paciente; incluye el uso de glucagón, agonistas adrenérgicos (catecolaminas), atropina, inhibidores de la fosfodiesterasa, calcio, insulina.

Los objetivos terapéuticos razonables para los pacientes intoxicados por BB incluyen:

1- incrementar la FC por arriba de 60 latidos por minuto.

2- lograr una presión arterial sistólica > a 90 mm Hg.

3- un mejor estado neurológico.

4- gasto urinario de 1 a 2 ml/kg/h.

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Todo paciente con historia de sobredosis de BB que no sean de liberación prolongada, deben tener monitorización cardíaca continua durante 6-8 horas después de la ingesta. De no presentarse manifestaciones de intoxicación durante el examen clínico, el EKG o la monitorización cardíaca, el paciente puede ser dado de alta.

El sotalol, por efecto sobre los canales de potasio, requiere una vigilancia especial que pudiera ser más prolongada dependiendo de la repercusión de la intoxicación en el intervalo QT.

La realización de lavado gástrico si se logra realizar dentro de las siguientes 1 a 2 horas después de la ingesta. O 4 horas posteriores si se trata de una ingesta masiva por lo general con fines suicidas.

La administración de carbón activado, esta indicada posterior a la realización del lavado gástrico a dosis de 0,5 a 1g/kg.

ATROPINA

Aunque la atropina es un fármaco seguro, no es efectivo como tratamiento único y sólo ha mostrado ser eficaz para incrementar FC y presión arterial en pacientes con intoxicaciones leves

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GLUCAGÓN Es el fármaco de primera elección en el tratamiento de la

intoxicación por BB y calcio antagonistas con base en la experiencia clínica reportada y es el agente más efectivo para revertir la hipotensión y la bradicardia.

Es una hormona polipeptídica contrarreguladora de la insulina secretada normalmente por las células α del páncreas.

El mecanismo a través del cual el glucagón mejora la función miocárdica por medio de sus efectos inotrópicos y cronótropicos positivos es debido a la activación de adenilciclasa la cual convierte el ATP en AMPc, cambiando la conductividad de la membrana, alterando la entrada de calcio e incrementando la contractilidad aún en presencia de un bloqueo β adrenérgico completo.

Dosis inicial 2 a 10 mg en adultos, en casos que la dosis inicial no surta efecto, se puede repetir la dosis cada 10 minutos según necesidad del paciente.

El glucagón debe diluirse en solución fisiológica normal o glucada al 5% ya que la presentación original trae 2 mg de fenol por cada 1 mg del vial.

El fenol produce disrritmias, convulsiones e hipotensión en dosis mayores a 50mg.

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Si no se obtienen unos efectos terapéuticos favorables con glucagón para restaurar la perfusión, el siguiente paso es agregar catecolaminas.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS (CATECOLAMINAS)

Se considera la dopamina como el fármaco de primera elección debido a su disponibilidad en los servicios de urgencias y a la familiaridad de los médicos con su administración. 5 a 20µg/kg/min.

También se puede considerar el uso de epinefrina en infusión continua, iniciando 1 µg/min, pero tener en cuenta los efectos adversos potenciales como arritmias e incremento de la demanda de oxígeno.

SOLUCIONES POLARIZANTES

la insulina mejora la respuesta a las catecolaminas. Y su uso solo se recomienda después de haber utilizado líquidos intravenosos, atropina, glucagón y catecolaminas sin éxito.

La dosis inicial consiste en 1UI/kg de insulina en un bolo con 25 a 50 mL de solución glucosada al 50% intravenosa, seguida de una infusión de insulina a 1UI/Kg/h.

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INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA Inhiben la ruptura del AMPc, facilitando el mantenimiento de los

niveles de calcio intracelular. La amrinona produce efectos inotrópicos positivos, sin incrementar la demanda de oxígeno por parte del tejido miocárdico.

La amrinona en el adulto se realiza con un bolo inicial de 0,75 mg/kg en dos minutos , seguidos por una infusión continua de 5 a 10 µg/kg/min.

El principal efecto adverso de la amrinona es la hipotensión secundaria a vasodilatación periférica.

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GRACIAS