International Journal of Molecular Signature0.61, 95% CI 0.57-0.65) και β] μεί-ωση της...

Molecular SignatureΕλληνική και Διεθνής Εταιρεία Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ

International Journal of

Τεύχος 05Σεπτέμβριος-Δεκέμβριος 2015

1

Editorial

ΠεριεχόμεναΗ Συντακτική ΕπιτροπήΔ/ντής Σύνταξης: Γ. ΣαμέληςΑναπληρωτές Δ/ντές Σύνταξης: Π. Μακραντωνάκης

κα. ΖαγουρήΜέλη: Σπ. Βολτέας

Θ. Γιάνναροςκ. ΚωνσταντουλάκηΚ. Εκμεκτζόγλου

Επικουρική ορμονική θεραπεία καρκίνου μαστού ............ 2σε ακραίες ηλικίες

Δραστηριότητες Εταιρείας ......................................................5Μελάνωμα - Ένα πολύπλοκο κυτταρικό Μονοπάτι .......... 7Μελλοντικές Δραστηριότητες Εταιρείας ........................10

Αγαπητοί Συνάδελφοι,

Αγαπητά μέλη της Ελληνικής και Διεθνούς Εταιρείας Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών

Χαιρετίζω την ηλεκτρονική κυκλοφορία του 5ου τεύχους– NewsLet-ter του Περιοδικού της Εταιρείας μας Molecular Signature.

Σας ενημερώνω ότι στις 26-27/06/2015 πραγματοποιήθηκε στο ξε-νοδοχείο Volos Palace στο Βόλο το Συνέδριο του Θεαγενείου Αντι-καρκινικού Νοσοκομείου με τίτλο «Συντονισμός ειδικοτήτων για τηναξιολόγηση και εφαρμογή των μοριακά στοχευμένων θεραπειώνστους συμπαγείς όγκους», υπό την Προεδρεία του Ειδικού Γραμμα-τέα της Εταιρείας μας, κ. Π. Μακραντωνάκη, με την αιγίδα της Εται-ρείας μας. Συμμετείχαν περισσότεροι από 300 θεραπευτές υγείας, καιτο Συνέδριο είχε πολύ μεγάλη επιτυχία και συγχαίρουμε τον Πρόεδροτης Οργανωτικής Επιτροπής κ.Μακραντωνάκη για την επιτυχία του.

Στις 12 Σεπτεμβρίου 2015 διεξήχθη η 3η Ογκολογική Ημερίδα Μα-γνησίας με Πρόεδρο τον υπεύθυνο της Μονάδος Χημειοθεραπείας κ.Ρήγα Γ. του Γενικού Νοσοκομείου Βόλου «Αχιλλοπούλειο» σε συ-νεργασία με το Τμήμα Ακτινοθεραπείας Π.Γ.Ν. Λάρισας υπό την αιγίδατης Εταιρείας μας. Συμμετείχαν περισσότεροι από 150 θεραπευτέςυγείας και η ημερίδα εστέφθη με απόλυτη επιτυχία και συγχαίρουμετον Πρόεδρο της οργανωτικής επιτροπής κ. Ρήγα για την επιτυχή προ-σπάθειά του.

Η Εταιρεία μας θα συμμετέχει στο Διεθνές Συνέδριο της ΕυρωπαϊκήςΈνωσης Νευροεπιστημών που γίνεται με τις αιγίδες της Ελληνικής,της Ισραηλιτικής και της Σερβικής Ένωσης Νευροεπιστημών που θα

πραγματοποιηθεί 7-10 Οκτωβρίου στο Βελλίδειο Συνεδριακό Κέντρομε συμμετοχή πλέον των 1500 ειδικών επιστημόνων μεταξύ τωνοποίων και τον κάτοχο του Βραβείου Νόμπελ Φυσιολογίας/ Ιατρικήςγια το 2014 Καθηγητή του Πανεπιστημίου UCL κ. John O’Keefe. Ευ-χόμαστε κάθε επιτυχία στον Πρόεδρο της Οργανωτικής Επιτροπής κ.Ευστράτιο Κοσμίδη, Επίκουρο Καθηγητή Φυσιολογίας ΑριστοτελείουΠανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.

Στις 16 Απριλίου 2016 έχει προγραμματιστεί η 5η Επιστημονική Εκ-παιδευτική Ημερίδα της Εταιρείας μας στην Αθήνα με θέμα «Ουρο-λογικός Καρκίνος-Στοχευμένες Θεραπείες».

Στις 6-7 Μαΐου 2016 θα πραγματοποιηθεί στην Καλαμάτα το 3ο Πα-νελλήνιο Συνέδριο της Εταιρείας μας με θέμα «Στοχευμένες Θερα-πείες σε συμπαγείς – αιματολογικές κακοήθειες και σε ψυχιατρικέςπαθήσεις».

Καλείστε όλα τα μέλη μας να συμμετέχετε ενεργά στα επιστημονικάδρώμενα της Εταιρείας μας ώστε να ανταλλάξουμε απόψεις στις Στο-χευμένες-Εξατομικευμένες Θεραπείες σε διάφορες μορφές καρκί-νου και σε ψυχιατρικά νοσήματα.

Με εκτίμησηΓεώργιος Φ. Σαμέλης

Διευθυντής Σύνταξης

2


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέμα

Επικουρική ορμονική θεραπεία καρκίνουμαστού σε ακραίες ηλικίες

Α’ Μαιευτική Γυναικολογική Κλινική

Πανεπιστημίου Αθηνών, Αλεξάνδρα Γ.Ν.Α.

ΕΙΣΑΓΩΓΗΕίναι γνωστό ότι ανάγκη για ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού υπάρχει σε ασθενείς με θετικούς ορ-μονικούς υποδοχείς [1]. Οι υπάρχουσες επιλογές συνοψίζονται στους εκλεκτικούς τροποποιητές των οιστρο-γονικών υποδοχέων (SERMs) - ταμοξιφαίνη, στους αναστολείς αρωματάσης (Αναστροζόλη, Λετροζόλη,Εξεμεστάνη), στους καταστολείς του οιστρογονικού υποδοχέα (φουλβεστράνη) και τα GnRH ανάλογα.

Όμως ποιά είναι η κατάλληλη αγωγή ανάλογα με την ηλικία, ποιό είναι το χρονικό διάστημα λήψης των φαρ-μάκων αυτών και ποιές οι πιθανές αιτίες που δικαιολογούν τη διακοπή τους; Ακολουθεί μια συνοπτική περι-γραφή αυτών των προβληματισμών στις νέες προεμμηνοπαυσιακές (70 ετών) γυναίκες.

Στις προεμμηνοπαυσιακές γυναί-κες πρέπει να δίνεται Ταμοξιφαίνημε πιθανή συνοδή διακοπή της ωο-θηκικής λειτουργίας.

H επικουρική ορμονική θεραπεία μεταμοξιφαίνη επί 5ετία (μετά τη χει-ρουργική αντιμετώπιση) σε γυναί-κες κλινικών μελετών με θετικούςοιστρογονικούς υποδοχείς, σεσχέση με τη μη λήψη του φαρμάκουμετά 15ετή παρακολούθηση, έδειξεα) μείωση των υποτροπών κατά13% (33 vs 46 %, relative risk [RR]0.61, 95% CI 0.57-0.65) και β] μεί-ωση της θνησιμότητας από τον καρ-κίνο του μαστού κατά 9% (24 vs 33%, RR 0.70, 95% CI 0.64-0.75)[1](Εικ.1). Ο μόνος ανεξάρτητος προγνω-στικός παράγοντας για την μείωσητων υποτροπών και της θνησιμότη-τας ήταν η έκφραση των οιστρογο-νικών υποδοχέων. Στη νόσο μεθετικούς οιστρογονικούς υποδο-χείς, ο σχετικός κίνδυνος για θνησι-μότητα και υποτροπή εμφανίζεταιανεξάρτητος από την έκφραση τωνπρογεστερονικών υποδοχέων, από

την ηλικία, από την ύπαρξη θετικώνλεμφαδένων και από την εφαρμογήχημειοθεραπείας. Ακόμα και σεοριακά θετική έκφραση των οιστρο-γονικών υποδοχέων, η μείωση τωνυποτροπών ήταν σημαντική. Για τιςγυναίκες κάτω των 45 ετών δενυπήρξαν θάνατοι από καρκίνο εν-δομητρίου, καρδιαγγειακά συμβά-ματα ή περιστατικά πνευμονικήςεμβολής. Το όφελος στην επιβίωση

από την νόσο ήταν το ίδιο με το συ-νολικό όφελος επιβίωσης (όλες οιαιτίες)[1].

Όσο αφορά την διακοπή της ωοθηκι-κής λειτουργίας, υπάρχουν τρεις επι-λογές: Ωοθηκεκτομή, καταστροφή μεακτινοβολία (πιθανά πιο αποτελε-σματική στις γυναίκες κάτω των 40ετών με αυξημένο όμως κίνδυνο βλά-βης παρακείμενων οργάνων, κυρίωςτου εντέρου) και φαρμακευτική κα-

Ιωάννης Ρέλλιας, Σπυρίδων Μαρινόπουλος

Εικονα 1

3


Molecular Signature

Θέματαστολή (αναστολή της ωοθηκικήςπαραγωγής οιστρογόνων με τηχρήση GnRH αγωνιστών). Αυτή η μέ-θοδος έχει πιθανά μεγαλύτερο όφε-λος σε ασθενείς που δεν έχουνυποβληθεί σε επικουρική ΧΜΘ ανκαι πρέπει να αναφερθεί ότι οι μόνι-μες μέθοδοι σχετίζονται με αυξημένοκίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμά-των. Μετανάλυση 8000 γυναικώνκάτω των 50 ετών, με έκφραση οι-στρογονικών υποδοχέων ή άγνω-στους υποδοχείς πουαντιμετωπίστηκαν με μοναδικό ορ-μονικό χειρισμό τη διακοπή της ωο-θηκικής λειτουργίας, σε σχέση μεκαμία παρέμβαση αντιμετώπισης,έδειξε σημαντική μείωση των υπο-τροπών (relative risk 0.75) και του θα-νάτου (RR 0.71)[2]. Έτσι προτείνεταιη διακοπή της ωοθηκικής λειτουργίαςστις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκεςπου δεν θα λάβουν ταμοξιφαίνη. Ηδιακοπή της ωοθηκικής λειτουργίαςδεν βελτιώνει την επιβίωση σε χορή-γηση μαζί με ταμοξιφαίνη, είτε κατό-πιν χημειοθεραπείας. Έτσι, στο μημεταστατικό καρκίνο του μαστού μεθετικούς ορμονικούς υποδοχείς, προ-τιμούμε την χορήγηση ταμοξιφαίνηςαπό την διακοπή της ωοθηκικής λει-τουργίας [3, 4].

Μετά την 5ετή χορήγηση ταμοξι-φαίνης ποιο είναι το επόμενοβήμα στην επικουρική θεραπεία;

Στη μελέτη Adjuvant Tamoxifen:Longer Against Shorter (ATLAS),15.244 γυναίκες έλαβαν θεραπεία 5ή 10 έτη. Στις 6846 που είχαν έκ-φραση οιστρογονικών υποδοχέων,η 10ετής χορήγηση έδειξε μείωσηυποτροπών κατά 25%, σημαντικήμείωση θανάτων από τη νόσο αλλάκαι συνολικά, ενώ μετά τη 10ετίασυνεχιζόμενη μείωση των θανάτωνκαι σημαντική μείωση εμφάνισηςκαρκίνου στον άλλο μαστό [5]. ΣτηΜελέτη Adjuvant Tamoxifen ToOffer More (aTTOM), 7000 γυναίκες(2755 ER+) έλαβαν 5 ή 10 έτη θερα-πείας. Η 10ετής χορήγηση έδειξεμείωση των υποτροπών, ειδικά

μετά την 6ετία, αύξηση του καρκί-νου ενδομητρίου και των θανάτωναπό αυτόν, ωστόσο δεν αυξήθηκανοι μη σχετιζόμενοι με τη νόσο θά-νατοι συνολικά [6].

Συμπερασματικά, μετά την 5ετή χο-ρήγηση ταμοξιφαίνης σε προεμμη-νοπαυσιακές γυναίκες φαίνεταιχρήσιμη η συνέχιση της θεραπείαςμε ταμοξιφαίνη για άλλα 5 έτη, ενώστις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκεςμπορεί είτε να συνεχιστεί η χορή-γηση ταμοξιφαίνης για άλλα 5 έτη,είτε να δοθεί αναστολέας αρωμα-τάσης για 5 ακόμη έτη.

Για τις ηλικιωμένες ασθενείς(>70ετών) υπάρχει ανάγκη εξατομί-κευσης της επικουρικής ορμονοθε-ραπείας, με βάση τηνκαρδιαγγειακή υγεία, την οστικήπυκνότητα και άλλους παράγοντεςπου μπορεί να επηρεάσουν τη συ-νολική επιβίωση. Μελέτη σε 1600γυναίκες που έλαβαν ορμονικήαγωγή (αναστολέα αρωματάσης ήταμοξιφαίνη) έδειξε αύξηση τωνυποτροπών στη 10ετία σε σχέση μετις νεότερες, αλλά και αύξηση τωνθανάτων χωρίς υποτροπή[7].

Στις γυναίκες άνω των 70 ετών μετάτην 5ετή λήψη ταμοξιφαίνης παρα-τηρείται 13,8% μείωση των υποτρο-πών και 21% μείωση στην δεκαετία.Ομοίως ως προς την θνησιμότηταπαρατηρείται στην 5ετία μείωση

κατά 4,7% και στην 10ετία μείωσηκατά 17,4% [1] (βλ Εικ 2).

Στη μετανάλυση του 2010 EarlyBreast Cancer Trialists’ Group(EBCTCG), (ΤΑΜ vs AI για 5 έτη) οιαναστολείς αρωματάσης παρου-σίασαν λιγότερες υποτροπές στιςγυναίκες 60 - 69 ετών και σε αυτές> 70 ετών. Παρατηρήθηκε μείωσητου κινδύνου υποτροπής κατά 3%σε σχέση με την ταμοξιφαίνη, ενώ ησυνολική επιβίωση δεν βελτιώθηκε.

Τι συμβαίνει όμως με τις ανεπιθύ-μητες ενέργειες;

Οι αναστολείς αρωματάσης σχετί-ζονται με: Οστεοπόρωση, Κατάγ-ματα, Καρδιαγγειακά Συμβάματα,Υπερλιπιδαιμία, Μυοσκελετικά Ενο-χλήματα, Σεξουαλική Δυσλειτουργία,Τριχόπτωση, Εξάψεις, Επανενεργο-ποίηση των Ωοθηκών (ειδικά μετάαμηνόρροια από ΧΜΘ) [8-10].

Η 5ετής χρήσης ταμοξιφαίνης μετάαπό 13 έτη follow-up σχετίζεται μεαύξηση στα εγκεφαλικά επεισόδια,στα επεισόδια πνευμονικής εμβολήςκαι στα καρδιαγγειακά συμβάματα[1]. Η ταμοξιφαίνη σε σχέση με τοναναστολέα αρωματάσης αυξάνει τηνεπίπτωση φλεβικής θρόμβωσης καικαρκίνου ενδομητρίου [8].

‘Οσων αφορά στην διάρκεια της θε-ραπείας στις ηλικιωμένες, όπως και

Εικονα 2

4


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Early Breast Cancer Trialists’

Collaborative Group (EBCTCG), D.C.,Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D,Darby S, McGale P, Pan HC, Taylor C,Wang YC, Dowsett M, Ingle J, Peto R,Relevance of breast cancer hormonereceptors and other factors to theefficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials.Lancet, 2011. 378(9793): p. 771-84.

2. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group (EBCTCG). Effects ofchemotherapy and hormonal therapy forearly breast cancer on recurrence and15-year survival: an overview of therandomised trials. Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.

3. Arriagada R1, Lê MG, Spielmann M,Mauriac L, Bonneterre J, Namer M,Delozier T. Randomized trial of adjuvantovarian suppression in 926premenopausal patients with earlybreast cancer treated with adjuvantchemotherapy. Ann Oncol. 2005Mar;16(3):389-96. Epub 2005 Jan 27.

4. International Breast Cancer Study Group(IBCSG)1, Castiglione-Gertsch M, O’NeillA, Price KN, Goldhirsch A, Coates AS,Colleoni M, Nasi ML, Bonetti M, GelberRD. Adjuvant chemotherapy followed bygoserelin versus either modality alonefor premenopausal lymph node-negativebreast cancer: a randomized trial. J NatlCancer Inst. 2003 Dec 17;95(24):1833-46.

5. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R,Arriagada R, Raina V, Abraham M,Medeiros Alencar VH, Badran A, Bonfill X,Bradbury J, Clarke M, Collins R, Davis SR,Delmestri A, Forbes JF, Haddad P, HouMF, Inbar M, Khaled H, Kielanowska J,

Kwan WH, Mathew BS, Mittra I, Müller B,Nicolucci A, Peralta O, Pernas F,Petruzelka L, Pienkowski T, Radhika R,Rajan B, Rubach MT, Tort S, Urrútia G,Valentini M, Wang Y, Peto R; AdjuvantTamoxifen: Longer Against Shorter(ATLAS) Collaborative Group. Long-termeffects of continuing adjuvant tamoxifento 10 years versus stopping at 5 yearsafter diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, arandomised trial. Lancet. 2013 Mar9;381(9869):805-16.

6. R. G. Gray, D. W. Rea, K. Handley, A.Marshall, M. G. Pritchard, P. Perry, H. M.Earl, C. J. Poole, A. Salman, M. Lee andaTTom Collaborators. aTTom (adjuvantTamoxifen—To offer more?):Randomized trial of 10 versus 5 years ofadjuvant tamoxifen among 6,934 womenwith estrogen receptor-positive (ER+) orER untested breast cancer—Preliminaryresults. J Clin Oncol 2013; 31sl; abstr 5

7. Ring A, Sestak I, Baum M, Howell A,Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Cuzick J.Influence of comorbidities and age onrisk of death without recurrence: aretrospective analysis of the Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination trial.J Clin Oncol. 2011

8. Amir E1, Seruga B, Niraula S, Carlsson L,Ocaña A. Toxicity of adjuvant endocrinetherapy in postmenopausal breastcancer patients: a systematic review andmeta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011Sep 7;103(17):1299-309

9. Henry NL1, Xia R, Banerjee M, Gersch C,McConnell D, Giacherio D, Schott AF,Pearlman M, Stearns V, Partridge AH,Hayes DF. Predictors of recovery ofovarian function during aromatase

inhibitor therapy. Ann Oncol. 2013Aug;24(8):2011-6.

10. Guerrero A1, Gavilá J, Folkerd E, Ortiz B,Martínez F, García A, Climent MA,Guillem V, Ruíz A. Incidence andpredictors of ovarian function recovery(OFR) in breast cancer (BC) patients withchemotherapy-induced amenorrhea(CIA) who switched from tamoxifen toexemestane. Ann Oncol. 2013Mar;24(3):674-9.

11. Albain KS1, Barlow WE, Ravdin PM,Farrar WB, Burton GV, Ketchel SJ, CobauCD, Levine EG, Ingle JN, Pritchard KI,Lichter AS, Schneider DJ, Abeloff MD,Henderson IC, Muss HB, Green SJ, Lew D,Livingston RB, Martino S, Osborne CK;Breast Cancer Intergroup of NorthAmerica. Adjuvant chemotherapy andtiming of tamoxifen in postmenopausalpatients with endocrine-responsive,node-positive breast cancer: a phase 3,open-label, randomised controlled trial.Lancet. 2009 Dec 19;374(9707):2055-63.

12. Bedognetti D1, Sertoli MR, Pronzato P,Del Mastro L, Venturini M, Taveggia P,Zanardi E, Siffredi G, Pastorino S,Queirolo P, Gardin G, Wang E, MonzeglioC, Boccardo F, Bruzzi P. Concurrent vssequential adjuvant chemotherapy andhormone therapy in breast cancer: amulticenter randomized phase III trial. JNatl Cancer Inst. 2011 Oct19;103(20):1529-39.

13. Ahn PH1, Vu HT, Lannin D, Obedian E,DiGiovanna MP, Burtness B, Haffty BG.Sequence of radiotherapy withtamoxifen in conservatively managedbreast cancer does not affect localrelapse rates. J Clin Oncol. 2005 Jan1;23(1):17-23.

Επικουρική ορμονική θεραπεία καρκίνου μαστού σε ακραίες ηλικίες

Θέμα

στις νεότερες ασθενείς, αυτή δενείναι αποσαφηνισμένη. Δεν πρέπεινα είναι μικρότερη της 5ετίας.Ωστόσο, 10ετής χορήγηση, ειδικά σεασθενείς με πιο επιθετικούς καρκί-νους (grade, θετικούς λεμφαδένες)φαίνεται δικαιολογημένη.

Έτσι σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναί-κες κατά την διάγνωση της νόσου οιεπιλογές για ορμονική επικουρικήθεραπεία είναι: 1) αναστολέας αρω-ματάσης για 5 έτη 2) ταμοξιφαίνη για2-3 έτη και έπειτα αναστολέα αρω-ματάσης για να συμπληρωθούν 5 έτηορμονικής θεραπείας ή 3) αναστολέααρωματάσης για 2-3 έτη και έπειταταμιξιφαίνη για να συμπληρωθούν 5έτη ορμονικής θεραπείας. Επίσηςμπορεί να δοθεί ταμοξιφαίνη για 5

έτη και στην συνέχεια αναστολέαςαρωματάσης για 5 έτη ή ταμοξιφαίνηγια 5 ακόμη έτη.

Για τις γυναίκες με αντένδειξη στοναναστολέα αρωματάσης ή που διέ-κοψαν τον αναστολέα λόγω δυσανε-ξίας, μπορεί να δοθεί ταμοξιφαίνηγια 5 ή για 10 έτη.

Η χορήγηση της ταμοξιφαίνης γίνεταιμετά την ΧΜΘ, και όχι παράλληλα.Αυτό πιθανά προσφέρει μεγαλύτεροδιάστημα ελεύθερο νόσο, αλλάχωρίς διαφορά στη συνολική επι-βίωση [11, 12].

Όσο αφορά στο χρόνο χορήγησης τηςορμονοθεραπείας σε σχέση με τηνεφαρμογή της ακτινοθεραπείας, δενέχει βρεθεί διαφορά στη συνολική επι-βίωση ή στην τοπική υποτροπή [13].

Συμπερασματικά η ορμονική θερα-πεία με ταμοξιφαίνη για τις ασθενείςμε θετικούς οιστρογονικούς υποδο-χείς αποτελεί επιλογή:

• στις προεμμηνοπαυσιακές γυναί-κες: θεραπεία εκλογής.

• στις μετεμμηνοπαυσιακές, όπου οιαναστολείς αρωματάσης προστέ-θηκαν και συμπληρώνουν τις επι-λογές μας.

Οι θεράποντες ιατροί οφείλουν νασταθμίζουν τους κινδύνους σε σχέσημε τα οφέλη από την όποια θερα-πευτική προσέγγιση.

Οι θεράποντες ιατροί οφείλουν νασταθμίζουν τους κινδύνους σε σχέσημε τα οφέλη από την όποια θερα-πευτική προσέγγιση.

5


Molecular Signature

Phοτο

Δραστηριότητες της Εταιρείας

Προεδρει ́ο από τον κ. Π. Μακραντωνάκη

Χαιρετισμο ́ς από τον Πρόεδρο της Ε.Ο.Π.Ε. κ. Ι. Βαρθαλίτης

Χαιρετισμο ́ς από τον Πρόεδρο της εταιρει ́ας Ε.Δ.Ε.Μ.Σ.Ε.Θ.

κ. Γ.Φ. Σαμέλη

Χαιρετισμο ́ς απο ́ τον Προ ́εδρο της Οργανωτικη ́ς Επιτροπής

κ. Π. Μακραντωνάκης

Προεδρει ́ο από τους κ.κ. Ν. Μαλα ́μο, Φ. Αναστασια ́δου, Γ. Ρήγα

Δραστηριότητες της εταιρείας από το Συνέδριο «Συντονισμός ειδικοτήτων για την αξιολόγηση &εφαρμογή των μοριακά στοχευμένων θεραπειών στους συμπαγείς όγκους» που πραγματοποιήθηκεστον Βόλο στις 26-27 Ιουνίου 2015.

6


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Phοτο

Δραστηριότητες της εταιρείας από τη 3η Ογκολογική Ημερίδα Μαγνησίας που πραγματοποιήθηκεστον Βόλο στις12 Σεπτεμβρίου 2015.

Δραστηριότητες της Εταιρείας

Ο Προ ́εδρος της Οργανωτικής Επιτροπη ́ς Κ. Γ. Ρήγας

Προεδρει ́ο από τους κ.κ. Γ. Κύριας, Γ. Σαμε ́λης

Προεδρει ́ο από τους κ.κ. Φ. Γεροβασι ́λης, Ν. Ζη ́ρας

Προεδρείο απο ́ του κ.κ. Γ. Ρη ́γας, Γ. Σαμε ́λης

Προεδρει ́ο από τους κ.κ. Π. Μακραντωνάκης, Α. Λιούπης

Ομιλι ́α κ. Π. Παπακοτούλα

7


Molecular Signature

Θέμα

Κρατικη Χειρουργικη Κλινικη Ιπποκρατειου Γενικου Νοσοκομειου Αθηνων

ΕΙΣΑΓΩΓΗΗ ανάλυση των μοριακών μηχανισμών που συμμετέχουν στην ανάπτυξη και στην πρόοδο του μελανώματοςβοηθούν στην αναγνώριση των μοριακών χαρακτηριστικών που είναι υπεύθυνα για την επιθετικότητα ,την κλι-νική συμπεριφορά και την απάντηση στην θεραπεία. Ορισμένες βασικές πτυχές σχετικά με τις κύριες μοριακέςαλλαγές που είναι υπεύθυνες για την έναρξη και την εξέλιξη του μελανώματος σε έναν πιο επιθετικό έχουν πε-ριγραφεί. Γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ,την απόπτωση και την γήρανση του κυττάρουέχουν ενοχοποιηθεί. Παρακάτω παρουσιάζουμε τις κύριες μοριακές αλλαγές που είναι υπεύθυνες για την πα-θογένεια του μελανώματος.

Βάρσος Παναγιώτης,Κυμπούρης Σωτήριος,Βολτέας Σπυρίδων

Ο μετασχηματισμός των μελανοκυττάρων είναι το απο-τέλεσμα σταδιακής συσσώρευσης γενετικών και μο-ριακών διαταραχών. Πρόκειται για έναν περίπλοκοκυτταρικό μηχανισμό που δρα μέσω της διέγερσης-κα-ταστολής πρωτεϊνικών διαμεσολαβητών(κινάσες) καιέχει σαν αποτέλεσμα την δημιουργία ενός κλώνου με-λανοκυττάρων με αναπτυξιακό πλεονέκτημα έναντι τωνγειτονικών κυττάρων.[1,2]Τα κυτταρικά μονοπάτια που επηρεάζονται στην ανά-πτυξη του μελανώματος είναι:1.Του πολλαπλασιασμού μέσω του πρωτεϊνικού MAPK-ERK (Mitogen Activated Protein Kinases-ExtracellularSignal Regulated Kinases).To MAPK-ERK αποτελεί μίααλυσίδα πρωτεϊνών που συνδέουν διαμεμβρανικούςυποδοχείς με τον πυρήνα και έχουν σαν στόχο τονέλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης ,του κυτταρικού πολ-λαπλασιασμού και της μετανάστευσης του κυττάρου,μέσω της (άπο)φωσφορυλίωσης ενδιάμεσων πρωτεϊ-νών.Μέσω της υπερέκφρασης των πρωτεϊνών του μο-νοπατιού (NRAS, BRAF, MEK1/2,ERK1/2) ενισχύεται οπολλαπλασι- ασμός , η συσσώρευση των μελανοκυττά-ρων και η αντοχή τους στην απόπτωση ,με αποτέλεσματην εμφάνιση και εξέλιξη του μελανώτος.[3] 2. Της γήρανσης του κυττάρου, μέσω της μείωσης τουμήκους των τελομερών, της δράσης ογκογονιδίων καιτου κυτταρικού stress.Η πρωτεΐνη p16CDKN2A συμβάλλειστην αναστολή του πολλαπλασιασμού των μελανοκυτ-τάρων μέσω της δέσμευσης των κινασών CDK4/6 καιτην αναστολή της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης τουρετινιβλαστώματος (RB protein) .Τελικό αποτέλεσμαείναι η αναστολή του κυτταρικού κύκλου.[4,5] και 3. της απόπτωσης του κυττάρου μέσω της ογκοκατα-σταλτικής δράσης της πρωτεΐνης p14CDKN2A .Η τελευταίααναστέλλει την αποδόμηση της πρωτεΐνης p53 από τηνMDM2 και συμβάλλει στην διατήρηση της ογκοκατα-

σταλτικής της δράσης. δράση του γονιδίου-πρωτεΐνηςp53 είναι η αναγνώριση βλαβών στο DNA και η κατα-στροφή των κυττάρων φορέων.[6]Αναλυτικότερα κάποιες από τις βασικότερες πρωτεΐνεςπου εμπλέκονται στην εξέλιξη του μελανώματος είναι:ΓΟΝΙΔΙΟ-ΠΡΩΤΕΙΝΗ BRAF: Κωδικοποείται από το πρω-τοογκογονίδιο RAF.Eίναι κινάση και συμμετέχει στηνμεταφορά μηνυμάτων με στόχο την κυτταρική ανά-πτυξη. Αποτελεί μέρος του πρωτεϊνικού συμπλόκουMAPK-ERK που ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασια-σμό και την επιβίωση των μελανοκυττάρων.Μεταλλά-ξεις της παρατηρούνται στην θέση 600 μεαντικατάσταση ενός αμινοξέος βαλίνης από γλουταμι-νικό οξύ. Αποτέλεσμα είναι ο ανεξέλεγκτος κυτταρικόςπολπλασιασμός και η επιβίωση του κυττάρου.Υψηλό-τερο ποσοστό μεταλλάξεων παρατηρούνται στη φάσητης κάθετης ανάπτυξης των μελανοκυττάρων. Συνολικάπερίπου το 50% των ασθενών με μελάνωμα εμφανίζουνμετάλλαξη στο γονίδιο BRAF.Η πρωτεΐνη BRAF αλληλε-πιδρά και με άλλα πρωτεινικά σύμπλοκα όπως τον mi-crophthalmia-associated transcription factor (MITF),την

Εικονα 1.Το Σύμπλοκο Mapk-Erk

Μελάνωμα - Ένα πολύπλοκοκυτταρικό Μονοπάτι

8


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέμα

p53, p16CDKN2A και p14CDKN2A.Μεταλλάξεις στο γονίδιοBRAF παρατηρούνται και σε άλλου τύπους νεοπλασιώνόπως του παχέος εντέρου, ωοθηκών ,θυρεοειδούςαδένα και πνευμόνων.[7,8]. CDKN2A: Η Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A(CDKN2A) ή Multi Tumor-Suppressor (MTS1) είναι έναγονίδιο το οποίο κωδικοποιεί δύο πρωτεΐνες τιςp16CDKN2A και p14CDKN2A.Η p16CDKN2A αναστέλλει την φω-σφορυλίωση της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος(RB) από την κινάση CDK4 με αποτέλεσμα την διακοπήτου κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση κυττάρωνφορέων μεταλλάξεων .Η p14CDKN2A συμβάλλει στην στα-θεροποίηση της p53 με αποτέλεσμα την αναστολή τουκυτταρικού κύκλου στην φάση G1 και την απόπτωσηδυνητικά μεταλλαγμένων κυττάρων.Η συχνότητα με-ταλλάξεων στον γονιδιακό τόπο CDKN2A επηρεάζεταισε μεγάλο βαθμό από την γεωγραφική θέση,την ηλι-κία,την κληρονομικότητα καθώς και την έκθεση στηνυπεριώδη ακτινοβολία.[9,10,11].PTEN-AKT: Το γονίδιο PTEN μεταλλάσσεται σε μεγάλο ποσοστό κυτταρικών σειρών με μελάνωμα(40-60%).Κωδι-κοποιεί την αντίστοιχη πρωτεΐνη οποία έχει ογκοκατα-σταλτική δράση μέσω της ρύθμισης της κυτταρικήςδιαίρεσης, μετανάστευσης και απόπτωσης. Η πρωτεΐνη PTEN δρα σαν φωσφατάση και μέσω της δρά-σης της PI3K (phoshoinosite 3-kinase) απενεργοποιεί τηνπρωτεΐνη AKT(Protein kinase B or Akt). Έχει αναφερθεί ότιη λειτουργία της πρωτεΐνης PTEN χάνεται στα κύτταρα τουμελανώματος με αποτέλεσμα υπερέκφραση της AKT.H τε-λευταία συμβάλλει στην προώθηση του κυτταρικού κύ-κλου,στην επιβίωση του κυττάρου και στην καταστολή τουμηχανισμού της απόπτωσης(στην δράση αυτή συμβάλλεικαι ένα άλλο πρωτεϊνικό σύμπλοκο το NF-kb).[12]ΜΙΤF (microphthalmia-associated transcriptor factor):H πρωτεΐνη MITF θεωρείται ο κύριος ρυθμιστής τωνμελανοκυττάρων καθώς είναι υπεύθυνη για την δια-φοροποίηση τους από πολυδύναμα κύτταρα και την με-τανάστευση τους από την νευρική ακρολοφία .Χαμηλάεπίπεδα MITF πρωτεΐνης ανευρίσκονται σε διηθητικά

μελανώματα και συνδέονται με φτωχή πρόγνωση.Απλοποιήσεις στο αντίστοιχο γονίδιο παρατηρούνταισε ποσοστό 10-15% ασθενών με μελάνωμα. Η δράσητης MITF διαμεσολαβείτε μέσω της διαμεμβρανικήςπρωτεΐνης WNT η οποία σταθεροποιεί τα ενδοκυττά-ρια της πρωτεΐνης Β-catenin. Συσσώρευση της τελευ-ταίας παρατηρείται σε κύτταρα μελανώματος.[13]Νotch proteins: Oι πρωτεΐνες Notch αποτελούν δια-μεμβρανικούς υποδοχείς με κύριο ρόλο την μεταφοράσημάτων ανάμεσα στα κύτταρα και τελικό αποτέλεσματην ενεργοποίηση-καταστολή γονιδίων. Τέσσερα γονί-δια Notch κωδικοποιούν τέσσερις διαφορετικέ πρωτεί-νες Notch1-4.Συμμετέχουν στην διαφοροποίησηπολυδύναμων κυττάρων σε συγκεκριμένες κυτταρικέςσειρές. Οι πρωτεΐνες Notch μέσω των μονοπατιώνMAPK-AKT συμβάλλουν στην κατακόρυφη ανάπτυξητων μελανοκυττάρων.[14]NOS(NITRIC OXIDE SYNTHASE): Στα φυσιολογικά με-λανοκύτταρα λαμβάνει χώρα μια οξειδοαναγωγική αν-τίδραση η οποία οδηγεί στην παραγωγή NO.Αύξησητων επιπέδων NO συνδέεται με προώθηση της από-πτωσης και αναστολή της ανάπτυξης καρκινικών κυτ-τάρων, ενώ αντίθετα η μείωση τους συνδέεται μεαγγειογένεση. Υπάρχουν τρία είδη συνθάσης ΝΟ(inos,enos,nnos).Υπερέκφραση της inos (επαγώγιμησυνθάση) παρατηρείται σε πολλά καρκινικά κύτταρακαι θεωρείται δείκτης φτωχής πρόγνωσης .Η nnos (νευ-ρωνική συνθάση) εκφράζεται σε ένα ποσοστό 82% σεπρωτοπαθή νεοπλάσματα και όχι σε φυσιολογικά κύτ-ταρα. Αποτελεί λοιπόν δυνητικά έναν πρώιμο δείκτηεξέλιξης της νόσου.[15]

Αυτό που με σιγουριά μπορούμε να συνοψίσουμε απότα παραπάνω είναι ότι στοχοποιώντας θεραπευτικάένα συγκεκριμένο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα είναι απίθανονα έχουμε σημαντική αντινεοπλασματική απάντηση σεασθενείς με μελάνωμα. Απαιτείται μεγαλύτερη διερεύ-νηση όλων των γνωστών μοριακών στόχων έτσι ώστενα υπάρξει καλύτερη ανταπόκριση σε συγκεκριμένεςθεραπευτικές τεχνικές.

Εικονα 3.Σύνοψη Όλων Των Κυτταρικών Μονοπατιών

Εικονα 2.Σύμπλεγμα Pi3k/Pten/Akt

9


Molecular Signature

ΘέμαΜελάνωμα - Ένα πολύπλοκο κυτταρικό Μονοπάτι

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N

Engl J Med. 2006; 355:51–65.2. Wolchok JD, Saenger YM. Current

topics in melanoma . Curr OpinOncol. 2007;19:116 20.

3.Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T,Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, ChoKH, Aiba S, Brocker EB, LeBoit PE,Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets ofgenetic alterations in melanoma. NEngl J Med. 2005;353:2135–47.

4.Bennett DC. Familial melanomagenes, melanocyte immortalizationand melanoma initiation. In: HearingVJ, Leong SPL, editor. Melanocytes toMelanoma: The Progression toMalignancy. New Jersey: HumanaPress; 2006. pp. 183–96.

5.Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF.Cutaneous melanoma. The Lancet.2005;365:687–701.

6.Pomerantz J, Schreiber-Agus N,Liégeois NJ, Silverman A, Alland L,Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I, LeeHW, Cordon-Cardo C, DePinho RA.The Ink4a tumor suppressor geneproduct, 19Arf, interacts with MDM2

and neutralizes MDM2’s inhibition ofp53. Cell. 1998;92:713–23.

7.Pritchard CA, Samuels ML, Bosch E,McMahon M. Conditionallyoncogenic forms of the A-Raf and B-Raf protein kinases display differentbiological and biochemicalproperties in NIH 3T3 cells. Mol CellBiol. 1995;15:6430–42.

8.Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK.Raf: a strategic target for therapeuticdevelopment against cancer. J ClinOncol. 2005;23:6771–90.

9.Quelle DE, Zindy F, Ashmun RA, SherrCJ. Alternative reading frames ofINK4a tumor suppressor geneencode two unrelated proteinscapable of inducing cell cycle arrest.Cell. 1995;83:993–1000.

10.Pacifico A, Leone G. Role of p53 andCKN2A inactivation in humansquamous cell carcinomas. J BiomedBiotechnol. 2007;2007:43418.

11.Fang S, Jensen JP, Ludwig RL,Vousden KH, Weissman AM. MDM2is a RING finger-dependent ubiquitinprotein ligase for itself and p53. JBiol Chem. 2000;275:8945–51.

12.Dhawan P, Singh AB, Ellis DL,Richmond A. Constitutive ActivationAkt/Protein kinase B in MelanomaLeads to Up-Regulation of Nuclearfactor-kB and Tumor Progression.Cancer Res. 2002;62:7335–7342.

13.Selzer E, Wacheck V, Lucas T, Heere-Ress E, Wu M, Weilbaecher KN,Schlegel W, Valent P, Wrba F,Pehamberger H, Fisher D, Jansen B.The melanocyte-specific isoform ofthe microphthalmia transcriptionfactor affects the phenotype ofhuman melanoma. Cancer Res.2002;62:2098–2103.

14.Cheng P, Zlobin A, Volgina V,Gottipati S, Osborne B, Simel EJ,Miele L, Gabrilovich DI. Notch-1regulates NF-kB activity inhemopoietic progenitor cells. JImmunol. 2001;167:4458–4467.

15.Grimm EA, Ellerhorst J, Tang CH,Ekmekcioglu S. Constitutiveintracellular production of iNOS andNO in human melanoma: possiblerole in regulation of growth andresistance to apoptosis. Nitric Oxide.

10


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Μελλοντικές Δραστηριότητες της Εταιρείας

International Journal of Molecular Signature0.61, 95% CI 0.57-0.65) και β] μεί-ωση της...

Documents

Transcript of International Journal of Molecular Signature0.61, 95% CI 0.57-0.65) και β] μεί-ωση της...