Estructura[editar]Las integrinas son heterodmeros obligados que contienen dos tipos de cadenas distintas, la subuindad (alfa) y la subunidad (beta), que se unen de forma no covalente. Las cadenas contienen aproximadamente entre 1.000 y 1.200 residuos, en cambio las cadenas tienen entre 760 y 790 residuos. En losmamferos, se han caracterizado 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, mientras que elgenomadeDrosophilacodifica nicamente cinco subunidades alfa y dos beta, y elnematodoCaenorhabditisdos alfa y dos beta.1Ambas subunidades poseen dos extremos separados, que penetran en lamembrana plasmticay tienen pequeos dominios citoplsmicos.2A continuacin se indican los genes de integrinas caracterizados hasta la fecha:Cadenas alfaGenProtenaSinnimos

HGNCITGA1CD49aVLA1

HGNCITGA2CD49bVLA2

HGNCITGA3CD49cVLA3

HGNCITGA4CD49dVLA4

HGNCITGA5CD49eVLA5

HGNCITGA6CD49fVLA6

HGNCITGA7ITGA7FLJ25220

HGNCITGA8ITGA8

HGNCITGA9ITGA9RLC

HGNCITGA10ITGA10

HGNCITGA11ITGA11HsT18964

HGNCITGADCD11DFLJ39841

HGNCITGAECD103HUMINAE

HGNCITGALCD11aLFA1A

HGNCITGAMCD11bMAC-1

HGNCITGAVCD51VNRA, MSK8

HGNCITGAWITGAW

HGNCITGAXCD11c

Cadenas betaGenProtenaSinnimos

HGNCITGB1CD29FNRB, MSK12, MDF2

HGNCITGB2CD18LFA-1, MAC-1, MFI7

HGNCITGB3CD61GP3A, GPIIIa

HGNCITGB4CD104

HGNCITGB5ITGB5FLJ26658

HGNCITGB6ITGB6

HGNCITGB7ITGB7

HGNCITGB8ITGB8

Adems, variantes de algunas de las subunidades son formadas porsplicing alternativo, como por ejemplo, las 4 variantes de la subunidad beta 1. Por medio de diferentes combinaciones de estas subunidades alfa y beta, se generan 24 integrinas nicas, aunque el nmero vara segn el estudio que se tenga en cuenta.3Las subunidades de las integrinas quedan incluidas en lamembrana plasmticay, en general, tienen dominios citoplsmicos muy cortos, de unos 40-70aminocidos. La excepcin es la subunidad beta 4, que posee un dominio citoplsmico de 1.088 aminocidos, siendo as uno de los dominios citoplsmicos ms largos conocidos de cualquier protena de membrana. Fuera de la membrana plasmtica de la clula, las cadenas alfa y beta se sitan bastante cerca entre s, a una distancia de unos 23nm. El extremoN-terminalde cada cadena forma una regin de unin aligando.Lamasa molecularde las integrinas puede variar de 90 a 160kDa. Las subunidades tienen secuencias repetidas ricas encistenas. Tanto la subunidad como la pueden unir diversoscationesdivalentes. El papel de la subunidad es desconocido, pero podra estar implicada en la estabilizacin del plegamiento de las protenas. La subunidad es ms interesante, ya que est directamente involucrada en la coordinacin de al menos algunos ligandos que se unen a la integrina.Existen varias formas de categorizar las integrinas. Por ejemplo, un subconjunto de cadenas poseen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado en su extremoN-terminal, el llamado dominio alfa-A (debido a su similitud estructural con los dominios A encontrados en elfactor de von Willebrand, tambin denominado dominio -I). Las integrinas poseen este dominio bien unido alcolgeno(como es el caso de las integrinas 1 1 y 2 1), o bien actuando como molculas de adhesinclula-clula (como es el caso de las integrinas de la familia 2. Este dominio -I es el sitio de unin de los ligandos que se unen a las integrinas. Aquellas integrinas que no llevan este dominio insertado, tambin tienen un dominio A en su sitio de unin a ligando, pero este dominio A se localiza en la subunidad .En ambos casos, los dominios A incluyen sitios de unin de tres cationes divalentes. Uno de ellos est permanentemente ocupado a concentraciones fisiolgicas de los cationes divalentes, y une ocalcioomagnesio, los principales cationes divalentes de la sangre que se encuentran a una concentracin media de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios pueden ser ocupados por cationes cuando el ligando se encuentra unido a la integrina (al menos, aquellos ligandos que poseen un aminocido cido en sus sitios de interaccin).Estructura de alta resolucin[editar]A pesar de muchos aos de esfuerzo, el descubrimiento de laestructurade las integrina a alta resolucin sigue siendo un reto: lasprotenas de membranason protenas de difcil purificacin, y las integrinas son adems grandes, complejas y estn unidas a multitud deazcares(estn altamente "glicosiladas"). Se han combinado imgenes de baja resolucin de la integrina GPIIbIIIa en extractos dedetergente, obtenidas mediantemicroscopa electrnica, y datos obtenidos mediante tcnicas indirectas, estudiando las propiedades de las integrinas en solucin medianteultracentrifugacinylight scattering, con datos fragmentarios decristalografade alta resolucin o deRMNde dominios nicos o emparejados de algunas cadenas de integrinas, y con modelos moleculares para predecir el resto de la estructura de las cadenas. A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediantecristalografa de rayos Xpara la regin extracelular completa de la integrina v3 result inesperada y sorprendente.4Se demostr como la molcula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con los sitios de unin aligandocerca de la membrana celular. La estructura cristalogrfica tambin fue obtenida en el caso de esta misma integrina unida a un pequeo ligando que posea la secuencia RGD (arginina-glicina-asprtico), el frmacocilengitida.5Estos datos revelaron finalmente por qu los cationes divalentes de los dominios A son crticos para la unin de la secuencia RGD del ligando a la integrina. La interaccin con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual lamatriz extracelularejerce su efecto en el comportamiento celular.La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la unin del ligando y latransduccin de la seal. El sitio de unin al ligando est dirigido hacia el extremoC-terminalde la integrina, la regin donde la molcula emerge de la membrana celular. Si emergeortogonalmentede la membrana, el sitio de unin a ligando sera aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las integrinas suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los componente de la matriz extracelular. De hecho, poco se conoce acerca del ngulo existente entre las protenas de membrana y el plano de la misma; este es un problema difcil de abordar con las tecnologas actuales. Por defecto, se asume que las protenas emergen en forma de pequeas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente apenas cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hiptesis es que la funcin de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unin a ligando a una posicin ms accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional pone en funcionamiento la sealizacin intracelular. Hay una gran cantidad de literaturabiolgicaybioqumicaque apoya esta hiptesis. Quizs, la evidencia ms convincente es la que ofrece el uso deanticuerposque slo reconocen integrinas cuando estn unidas a sus correspondientes ligandos, o cuando estn activadas. Pues to que la "huella" que deja el anticuerpo en su diana de unin es ms o menos un crculo de 3 nm de dimetro, la resolucin de esta tcnica es baja. En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites), demuestran inequvocamente que la forma de la integrina sufre un cambio drstico al unirse a su ligando.Funcin[editar]

Representacin esquemtica de la estructura de una integrina.Fundamentalmente sonreceptores de membrana, algunos reconocenfibronectina,laminina, que son componentes mayoritarios de lamatriz extracelular. Algunas de estas integrinas pueden ser especficas para una solamolcula, pero en cambio hay otras que pueden reconocer diferentesligandos.Las integrinas 1 formandmeroscon, como mnimo, 9 tipos distintos de cadenas alfa.Las 2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos clula-clula. Hay algunas que estn muy estudiadas, como sonLFA1o elantgenode funcin linfocitaria L2. Mayormente se encuentra en la superficie de losleucocitos. m2 es el equivalente al anterior pero se presenta en losmacrfagos.VLA-4esta en loslinfocitos. Los receptores para estas tres molculas sonI-CAMyV-CAM, que se encuentran en la superficie de lasclulas endoteliales.Las 3, se pueden hallar enplaquetas, entre otro tipo declulas, y se unen a protenas como elfibringeno, participando en lacoagulacinsangunea.En el interior celular principalmente se ligan a molculas deactina, excepto las integrinas que poseen la cadena 4 que pueden unirse a losfilamentos intermedios, como laqueratina. Participan en unioneshemidesmosomales, habindose caracterizado principalmente dos; una de ellas tiene siempre la cadena 6 mientras que la otra contiene siempre 4. Las integrinas tambin desempean un papel fundamental en laadhesinde los leucocitos alendotelio, cuando estos migran hacia un focoinflamado. Intervienen en la parada de losleucocitosy permite el paso de stos a travs del endotelio.Anclaje de la clula a la matriz extracelular[editar]Las integrinas asocian a lamatriz extracelularcon elcitoesqueletode laclula. El tipo de ligando que se unir a una u otra integrina vendr dado por el tipo de subunidades y que posea la integrina. Entre los mltiple ligandos de las integrinas se encuentran lafibronectina, lavitronectina, elcolgenoy lalaminina. La conexin entre la clula y la matriz extracelular podra ayudar a que la clula soporte fuerzas de empuje sin ser arrancada de la matriz. La capacidad de la clula para crear este tipo de unin es de vital importancia en laontogenia.El anclaje de la clula a la matriz extracelular es un requerimiento bsico para la formacin de un organismopluricelular. Las integrinas no son simples garfios, sino que transmiten numerosas seales crticas sobre el entorno que rodea a la clula. Junto con la seales recibidas por losreceptores celularespara factores de crecimiento solubles comoVEGFoEGF, refuerzan la capacidad de la clula a la hora de tomar decisiones biolgicas: moverse, ser anclada, morir, diferenciarse, etc. Por ello, las integrinas se encuentran en el centro de multitud de procesos biolgicos. El anclaje de la clula se produce a travs de la formacin de complejos deadhesin celular, que se componen de integrinas y otras muchas protenas citoplsmicas tales comotalina,vinculina,paxilinayalfa-actinina. Dicho anclaje es regulado porquinasastales comoFAK(quinasa de adhesin focal) y los miembros de la la familiaSrc quinasa, quefosforilanciertos sustratos comop130CAS, dando lugar al reclutamiento de adaptadores de sealizacin del tipoCRK. Estos complejos de adhesin se anclan alcitoesqueletodeactina. De este modo, las integrinas sirven para unir a lo largo de la membrana dos redes: la matriz extracelular y el sistema de filamentos de actina intracelular.Una de las funciones ms importantes de las integrinas de superficie es su papel en lamigracin celular. Las clulas se adhieren a los sustratos por medio de sus integrinas. Durante ese movimiento, la clula forma nuevos anclajes con el sustrato en la direccin del movimiento, a la vez que libera otros ya formados en la parte posterior. Cuando se liberan del sustrato, las molculas de integrina retornan al interior de la clula mediante procesos deendocitosis, siendo enviados en vesculas a la regin anterior donde sern devueltos a la superficie. Es decir, son reciclados constantemente, permitiendo que la clula tenga anclajes de refresco en su regin frontal.Transduccin de seales[editar]Las integrinas juegan un papel crucial en lasealizacin celular. La conexin con los componentes de lamatriz extracelularpueden causar una seal que ser transmitida al interior celular por medio de unaquinasaque se encuentra indirecta y temporalmente conectada con el extremo intracelular de la integrina, probablemente recibiendo los cambios conformacionales inducidos por la unin con componentes de la matriz extracelular. Las seales que recibe la clula a travs de las integrinas pueden dar lugar a diversos procesos celulares como los que se indican a continuacin: Crecimiento celular. Divisin celular. Supervivencia celular. Diferenciacin celular. Apoptosis.

SelectinaLas selectinas sonreceptoresde adhesin que forman una familia de glucoproteinas integrales de la membrana , que pueden formar uniones hetero y homotpicas, transitorias y especficas. Se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un dominio tipolectina, un dominio tipo factor de crecimiento epidrmico, dos o ms dominios tipoprotenareguladora del complemento, una regin transmembranal y una regin intracitoplsmica corta en el extremocarboxiloterminal (Figura 8.2). Interactan con las sialomucinas en el proceso de extravasacion leucocitaria.Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los antgenos de diferenciacin leucocitaria CD62L (L-selectina), CD62P (P-selectina) y CD62E (E-selectina); estas tresmolculasreconocen y se unen, a travs de su dominio tipo lectina, a diversos oligosacridos, los cuales estn usualmente conjugados con protenas transmembranales.Los carbohidratos que parecen interaccionar ms fuertemente con las selectinas corresponden a las formas sializadas y fucosiladas del tetrasacrido Lewis x (sLex) y su ismero,Lewisa (sLea) (Figura 8.3). Segn se describe posteriormente, las molculas que interaccionan con las selectinas poseen, en mayor o menor grado, este tipo decarbohidratos(Tabla 8.1. La selectina L (CD62L) se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayora de los linfocitos de sangre venosa perifrica; al activarse estas clulas, la mayor parte de la selectina L es eliminada de la membrana mediante un mecanismo enzimtico, el cual genera una forma soluble de la molcula, que es liberada al medioextracelular. La selectina P (CD62P) se expresa constitutivamente pero es almacenada en grnulos intracitoplsmicos de plaquetas y clulas endoteliales; al activarse estas clulas la selectina P es translocada a la membrana plasmtica, permitiendo la interaccin con sus ligandos.Las selectinas son una familia de molculas de adhesin celular. Todas las selectinas son glicoprotenas transmembrana de cadena nica que comparten propiedades similares a lectinas de tipo C debido a un extremo amino terminal relacionado y la unin dependiente de calcio. Las selectinas se unen a restos de azcar y por lo tanto se considera que son un tipo de protenas de adhesin, lectina de clulas que se unen a polmeros de azcar.EstructuraTodos los tres miembros conocidos de la familia de las selectinas comparten una estructura similar casete: un N-terminal, dependiente de calcio dominio de lectina, un factor de crecimiento epidrmico-como dominio, un nmero variable de unidades de repeticin de consenso, un dominio transmembrana y una cola citoplsmica intracelular. El transmembrana y citoplasmticos partes no se han conservado a travs de las selectinas son responsables de su orientacin a los distintos compartimientos. A pesar de que comparten elementos comunes, su distribucin en los tejidos y la cintica de unin son muy diferentes, lo que refleja sus roles divergentes en diversos procesos fisiopatolgicos.TiposHay tres subconjuntos de selectinas: E-selectina L-selectina P-selectinaL-selectina es la ms pequea de las selectinas vasculares, expresado en todos los granulocitos y monocitos y en la mayora de los linfocitos, se puede encontrar en la mayora de los leucocitos. P-selectina, la ms grande selectina, se almacena en a-grnulos de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales, y se transloca a la superficie celular de las clulas endoteliales activadas y las plaquetas. E-selectina no se expresa en condiciones basales, excepto en la piel microvasos, pero es rpidamente inducido por citoquinas inflamatorias.Estos tres tipos comparten un grado significativo de homologa de secuencia entre s y entre las especies. El anlisis de esta homologa se ha puesto de manifiesto que el dominio de lectina, que se une azcares, est ms conservada, lo que sugiere que las tres selectinas se unen estructuras de azcar similares. Curiosamente, los dominios citoplsmicos y transmembrana estn altamente conservadas entre las especies, pero no conservan a travs de las selectinas. Estas partes de las molculas de selectina son responsables de su orientacin a los distintos compartimientos: P-selectina a grnulos de secrecin, E-selectina a la membrana plasmtica, y L-selectina a las puntas de micropliegues en leucocitos.EtimologaEl nombre selectina proviene de las palabras "lectinas," "seleccionados" y que son un tipo de hidratos de carbono-el reconocimiento de protenas.FuncinLas selectinas estn implicadas en linfocitos constitutiva homing, y en los procesos de inflamacin crnicos y agudos, incluyendo la inflamacin post-isqumica en el msculo, rin y corazn, inflamacin de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso y la metstasis del cncer.Durante una respuesta inflamatoria, los estmulos tales como la histamina y la trombina hacen que las clulas endoteliales para movilizar P-selectina en las tiendas dentro de la clula a la superficie celular. Adems, las citocinas como el TNF-alfa estimula la expresin de P-selectina E-selectina y adicionales a las pocas horas.Como los rollos de leucocitos a lo largo de la pared del vaso sanguneo, el dominio de lectina-como distal de la selectina se une a ciertos grupos de hidratos de carbono presentados en las protenas en los leucocitos, lo que ralentiza la clula y permite su salida del vaso sanguneo y entrar en el sitio de la infeccin. La naturaleza de baja afinidad de selectinas es lo que permite que la accin caracterstica "rolling", atribuido a los leucocitos durante la cascada de adhesin de los leucocitos.Cada selectina tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media la unin a glicanos especficos en las clulas apposing. Tienen la protena se pliega notablemente similares y residuos de unin de carbohidratos, lo que lleva a superponerse en los glicanos a las que se unen.Selectinas se unen al sialil Lewis X determinante "NeuAca2-3Gal1-4GlcNAc." Sin embargo, SLex, per se, no constituye un receptor de selectina eficaz. En cambio, SLex y sialiladas, glicanos fucosilados relacionados son componentes de los determinantes ms amplios de unin.El ligando mejor caracterizada de las tres selectinas es glicoprotena P-selectina ligando-1, que es una glucoprotena de tipo mucina se expresa en todas las clulas blancas de la sangre.Los neutrfilos y eosinfilos se unen a E-selectina. Uno de los ligandos reportados para E-selectina es el antgeno Lewis X sialilado. Los eosinfilos, como los neutrfilos, utilizan estructuras sialiladas, resistente a la proteasa que se unen a la E-selectina, aunque el eosinfilos expresa niveles mucho ms bajos de estas estructuras en su superficie.Los ligandos de P-selectina en los eosinfilos y neutrfilos son similares estructuras sialiladas, sensibles a proteasas, endo-beta-galactosidasa resistentes, claramente diferentes a los reportados para la E-selecti

La selectina E (CD62E) no se expresa de novo en clulas endoteliales, como consecuencia de la induccin de la expresin del gen correspondiente durante la activacin celular; esta induccin es generalmente consecuencia del efecto delipopolisacridosbacterianoso de citosinas tales como interleucina 1 o factor denecrosistumoralalfa.