Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes;

Dra Rosario Arechavaleta GranellEndocrinologa-internista

Consultante Clinica 48 IMSS Guadalajara

Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el

tratamiento de la Diabetes;

13º Curso Internacional de Diabetes MellitusMarzo 7, 2014

Morelia , Michoacán

Disminución de la masa de células β y de la secreción de insulina.

Disminución de la captación de glucosa

Disminución de la captación de glucosa y aumento en liberación de AGL.

Aumento de la Gluconeogénesis

Aumento de la secreción de glucagón (células α)

Disminución del efecto incretina

Disfunción de neurotransmisores

Cambios en la reabsorción de glucosa

Hiperglucemia

Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

Fisiopatología de DM Tipo 2

Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales

Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2

Agonistas receptor de GLP1

i DPP4SU/Glinidas

Insulina

TZDMetformina

hígado Músculo Tej. Adiposo

Riñón

Inhibidores de SGLT2

iAG

intestino

Glucosa Sanguíne

a

El papel del riñón en el balance de la glucosa

Participación del Riñón en el Balance de la Glucosa

Producción

Captación

Reabsorción

Vía Gluconeogénesis20% de glucosa enestado posabsortivo

De glucosa de lacirculación para energía

De glucosa a circulación a partir del Filtrado Glomerular, conservaciónde glucosaGerich JE Diabetic Medicine2010 27:136-42

La cantidad de glucosa filtrada que es reabsorbida, se incrementa linealmente con el incremento en la concentración plasmática de glucosa Hasta alcanzar la capacidad de transporte máximo de reabsorción por los túbulos Tmax (375 mg/min)Sobre un cierto límite, la glucosa plasmática aparece en la orina

Glucosuria aparece cuando la concentración de glucosa en plasma es 200 mg/dlUmbral renal

Reabsorción y excreción renal de glucosa

Estos patrones del manejo de glucosa por el riñón reflejan las propiedades de los contrasportadores Sodio glucosa (SGLTs)en el túbulo proximal.

Glucosa plasmática (mg/dl)

Tasa

s de

filtr

ació

n de

glu

cosa

/re

abso

rció

n / e

xcre

ción

(m

g/m

in)

Filtrada

Excretada

0

100

200

300

400

500

600

0 200 400 600

Reabsorbida

Transporte máximo

(Tm)

Tasa de filtración de glucosa es proporcional a la [glucosa plasmática]

Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38.

Glucosa

SGLT-1

SGLT-2

~10%

~90%

Reabsorción renal de la glucosa en individuos sanos1

1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .8

Túbulo proximal Segmento S1

SegmentoS3

Glucosa entra a glomérulo y es filtradaRiñon con función normal:filtra 180 L/dia de plasma y 160-180 gramos glucosa /dia

Túbulos colectores

No glucosuria

Cotransportadores Sodio-Glucosa (SGLT) SGLT1 SGLT2

SitioLa mayoría en intestino, algo en riñón y tejido CV

Casi exclusivamente en el riñón

Especidad por Azúcar Glucosa o galactosa Glucosa

Afinidad por glucosa

Alto Km = 0.4 mM

BajaKm = 2 mM

Capacidad para transporte de

glucosaTransporte Gl/Na

Bajo

1G/2Na

Alto

1G/1Na

Papel

Absorción de azúcar en la dieta.Reabsorción renal de glucosa en segmento S2 y S3

Reabsorción Renalde glucosa en Segmento S1

SGLT2 y GLUT2 Mecanismo de Transporte

Glucosa

GLUT2SGLT2

SangreLumen del Túbulo Proximal

ATPasaK+

Na+

Glucosa Glucosa

Na+ Na+

K+

Na+

Espacio intracelular lateral

Membrana basolateral

¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM?

Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano.

Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes.

DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

180180

mg/dLmg/dL

2709090 270200 200

Incremento en la expresión de la proteína SGLT2 en incremento de la actividad del transportador de glucosa en

la DMT2

ARNm SGLT2 PROTEÍNA GLUT2CAPTURA de AMG

Control DMT2

Vece

s de

in

crem

ento

0

1

2

3

4

5

Control DMT2

Niv

eles

nor

mal

izad

os

del t

rans

port

ador

de

gluc

osa

0

4

6

2

*p < 0.05–0.01

Control DMT2

CPM*

*

Adaptado de Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427–3434 Bayle C. TheLabcet/diabetes/endocrinology. Vol 1 ocubre 2013.

0

500

1000

1500

2000 *

13

Los datos que se presentan son promedios (EE)

Producto de hiperglucemia crónica y posiblemente regulado porFactor hepático nuclear alfa

Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21

Los inhibidores de SGLT-2 reducen en 30-50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo proximal

causando la excreción urinaria de glucosa.

SGLT-2InhibidorSGLT-2

SGLT-1

Glucosa

1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

Excreción urinaria de glucosa, pérdida de calorías

14

50-100 g/dia . 200-400 kc al x dia

(180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia (180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia

160 g/dia50% ocupación


No glucosuria

0 g/dia


Glucosuria de 60 g/dia

¿ Por qué los inhibidores de SGLT2 producen EUG que es < del 50% de la carga filtrada de glucosa ?

• Porque son inhibidores específicos de SGLT2• En condiciones fisiológicas, SGLT1 opera con una

capacidad de transporte submáxima.• La inhibición completa de SGLT2 fuerza a SGLT1 a

reabsorber glucosa en su capacidad máxima y por esto, sólo la fracción de filtrado de glucosa que escapa a SGLT1 se excreta en la orina.

• Probablemente los inhibidores que además de a SGLT2 inhiban parcialmente a SGLT1 producirán un glucosuria mayor

Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia

Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192.Merovci A. Journal of Clinical Investigation 124(2) febrero 2014. 509-514

Músculo

Hígado

Hiperglucemia

Inhibición de SGLT2

Disminución de glucosa plasmática

Excreción renal de glucosa

Riñón

PáncreasMayor captura de glucosaAumento de la sensibilidad a la insulina Paradójico en la

producción hepática de glucosa

Mejora la sensibilidad a la insulina. Secrecíón de glucagon

Acción independiente

de insulina


¿Qué tan eficaces son?¿Cuándo podemos usarlos?


• Dapagliflozina: Aprobado por FDA, UE y en México

• Canagliflozina: Aprobado por FDA y en México

• Empagliflozina: aún no aprobado

Los Inhibidores de SGLT2• Sin dependencia de insulina

– Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2

– Siempre y cuando exista buena función renal• Sin ganancia de peso• Con muy bajo riesgo de hipoglucemia• Pueden combinarse con las terapias ya

existentes

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

-0.89 -0.84* -0.82*-0.97* -0.90*

-0.23

-0.30

-0.13

-0.42-0.30

Dapa 10 mg Placebo

7.92 8.06

H

bA1c

(%) c

on 9

5% IC 8.11 8.38

Mono-Terapia

(013)

Aregado a MET(014)

AgregadoA SU(04)

Agregadoa PIO(030)

Agregadoa Insulina

(06)

HbA1c basal (%)

8.53

* Statistically significant vs. placebo using Dunnett’s correctionAdjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF)

Dapaglifozina: Reducción de HbA1c estudios 24 semanas

Dosis bajas

Dosis bajas

25Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC

Canagliflozina :Cambio en A1C desde el PrincipioEstudios fase 2 controlados con Placebo

*P<0.001 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF); CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone

Plac

ebo-

subt

ract

ed L

S m

ean

chan

ge in

A1C

(%) (

95%

CI)

CANA 100 mg CANA 300 mg

Base Promedios A1C (%)

-0.91*

-0.62*

-0.74*

-0.71*-0.62*

-0.65*-0.57*

-1.16*

-0.77*

-0.83*-0.92*

-0.76*-0.73*

-0.70*

-1.6

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.08.0 7.9 8.4 8.1 7.9 8.3 7.7

Monoterapia(DIA3005)

N =584

Metformina(DIA3006)N = 1284

SU(DIA3008)N = 127

MET/SU (DIA3002)N = 469

MET/PIO (DIA3012)N = 342

Insulina(DIA3008)N = 1718

Terapia actual En sujetos mayores

(DIA3010)N = 714

Combinaciones añadidos a drogas

Todos estudios a 26 semanas excpeto 18 semanas Insulina DIA3008 , SU sub-estudios

25April 2013

Diabetes , edad, función Renal e iSGLT2

• La diabetes se asocia con deterioro en función renal. Especialmente en viejos.

• La iSGLT2 no interfiere con la filtración glomerular de glucosa pero requiere que sea la suficiente como para que llegue glucosa suficiente al TCP.

• Por tanto la inhibición de SGLT2 no produce, ni afecta la progresión de la patología diabética glomerular.

• Pero…. No es una buena terapia en pacientes con tasa de filtración glomerular muy disminuída

Bailey C J. Trends in Pharmalogical Sciences 32(2) 63. 2011

> 90 60-90 30-590

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

TFG ml/min)

Dism

inuc

ión

en H

BA1c

(%)

Impacto en la función renal en la eficiencia de Dapagliflozina

Abdul-Gahni M. Curr Diab Rep 12:230-38, 2012



• Reducción de peso– Excreción de 50-100 g de glucosa por la orina– Pérdida de 200-400 kcal por dia– Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg.

• Con muy bajo riesgo de hipoglucemia• Pueden combinarse con las terapias ya existentes

Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas

Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2C

ambi

o en

HbA

1c* (

%)

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104

Semana del estudio DAPA + MET GLIP + MET

DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)

de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo

Semana 104 HbA1c

-0.14% (-0.25, -0.03)

-0.32% (-0.42, -0.21)

*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina

HbA1c basal

7.69%7.74%

-5.0-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0

Cam

bio

en p

eso

corp

oral

tota

l* (k

g)

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104

Semana del estudioNúm. pactes. por punto del tiempo DAPA + MET GLIP + MET

400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234401 380 367 361 355 343 332 315 304 248 224 211

DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)

de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo

Peso en sem 104

1.36 kg (0.88, 1.84)

-3.70 kg (-4.16, -3.24)

*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; MET, metformina

Peso basal88.4 kg87.6 kg

Diferencia de –5.06 kg

Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas

Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

Canagliflozina % Cambio en el Peso Corporal a partir de la base ‡

Estudios controlados fase 3

-2.2* -2.5*

-0.4-1.4*

-2.7*

-1.9*

-2.3*

-3.3*

-2.9*-1.8†

-2.0*

-3.7*

-2.4*

-3.0*

-5.0

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

1.0

*P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint.CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone

Plac

ebo-

subt

ract

ed L

S m

ean

% C

hang

e (9

5% C

I)

86.8Peso promedio Inicial (kg)

87.2 83.0 92.8 94.1 97.0 89.5



N =584


SU(DIA3008)N = 127

MET/SU (DIA3002)N = 469



Terapia actual sujetos viejos

(DIA3010)N = 714

Combinaciones añadidas a

Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Cambio del peso corporal en la semana 24

Parikh S, et al. EASD 2012; cartel 744

Cam

bio

del p

eso

corp

oral

(kg)

Valor basal (kg)n

Estudio

Monoterapia Agregado a MET

Agregado a GLIM

Agregado a PIO

Agregado a insulina

Placebo Dapagliflozina 10 mg

-2.19

-0.89 -0.72

1.64

0.02

-3.16-2.86*

-2.26*-1.67*

88.7775

87.74136

80.94145

86.40139

94.21188

94.1369

86.28133

80.56151

94.63192

-4.5

-4.0

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

*Estadísticamente significativo vs. placebo tras un procedimiento secuencial de prueba con α=0.05. n es el número de pacientes con valores no faltantes basal y de LOCF en la semana 24.. Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado del ANCOVA utilizando el LOCF, y excluyen los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate. GLIM, glimepirida; MET, metformina; PIO, pioglitazona



• Con muy bajo riesgo de hipoglucemia– En monoterapia o en combinación con drogas que

no ocasionan hipoglucemia– Pero puede ocurrir si se combinan con SU o Insulina

• Pueden combinarse con las terapias ya existentes

Canagliflozina vs. Glimepirida + MET % de pacientes con Hipoglucemia documentada

Cefalu W www.thelancet.com Published online July 12, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60683-2

La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado

• La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio– Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron

frecuencias más altas de hipoglucemia

*En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo.Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Frecuencia de episodios menores de hipoglucemia Todos los estudios Agregado a SU

Dapagliflozina <4% 6.0%

Placebo <4% 2.1%



• Reducción de peso– Excreción de 50-100 g de glucosa por la orina– Pérdida de 200-400 kcal por dia– Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg.

• Con muy bajo riesgo de hipoglucemia• Pueden combinarse con todas las terapias ya

existentes

Dapagliflozina + Insulina más ADOsCambio en la media de HbA1c respecto del valor basal (%)

38

Cambio medio ajus. Valor basal a sem 24 (IC 95%) media (SD)

-0.30 (-0.40, -0.20) 8.46 (0.76)

-0.96 (-1.00, -0.80)* 8.58 (0.82)

*P < 0.0001 vs. placebo

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

-4 0 4 8 12 16 20 24Semana

Δ HbA1c (%)

Las barras de error son IC 95% del cambio medio ajustado respecto del valor basal. Se excluyen datos post aum. insulina.

PLA + INS (n = 193) DAPA 10 mg + INS (n = 194)

Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405-415

Los Inhibidores de SGLT2• Producen un aumento en la diuresis de 200 a

400 ml por dia• Que dividido entre el número de veces que los

pacientes orinan, no suele ser relevante.• Pero puede tener un efecto en la reducción de

la TA sistólica hasta de 5 mm y de 2 mm en la diastólica.

• En general, con bajo riesgo de hipotensión

Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC 40

Cambio en la Presión Arterial Sistólica desde el inicio‡

Estudios controlados fase 3

-3.7*-5.4* -0.1

-2.2

-4.1†

-2.6*

-4.6*-5.4*

-6.6* -1.8

-1.6

-3.5† -4.4*

-7.9*-12.0

-10.0

-8.0

-6.0

-4.0

-2.0

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

127.7Promedio TA( sistolica mmHg)

128.2 136.2 130.5 127.2 137.8

Plac

ebo-

subt

ract

ed L

S m

ean

ch

ange

in S

BP

(mm

Hg)

(95%

CI)


131.1


N =584


SU(DIA3008)N = 127

MET/SU (DIA3002)N = 469



Terapia actual En sujeots viejos

(DIA3010)N = 714

Combinaciones añadidas a

40

Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc.

*P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint. CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone

April 2013

Resultados sobre Seguridad

Diagnóstico de Infecciones Genitales en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas)

Placebo Dapagliflozina 5 mg Dapagliflozina 10 mg

Número total de pacientes (N) 1393 1145 1193

% Ptes con dx de IG n (%) 12 (0.9 %) 65 (5.7%) 57 (4.8%)

% Ptes con historia recurrente de IG n(%)

10 (0.7%) 13 (1.1%) 12 (1.0%)

% Ptes con una historia de IG recurrente con dx clínico de IG n (%)

1/10 (10%) 3/13 (23.1%) 3/12 (25%)

Mujeres

N 677 581 598

Mujeres con dx de IG, n (%) 10 (1.5 %) 49/581 (9.5%) 41(6.9%)

Hombres

N 716 564 595

Hombre con dx de IG, n (%) 2(0.3%) 16(2.8%) 16 (2.7%)

Geerlings S

Diagnóstico de Infecciones Urinarias en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas)

Placebo Dapagliflozina 5 mg Dapagliflozina 10 mg

Número total de pacientes (N) 1393 1145 1193

% Ptes con dx de ITU n (%) 52 (3.7%) 65 (5.7%) 51 (4.3%)

% Ptes con historia recurrente de ITU n(%)

35 (2.5%) 23 (2%) 34 (2.8%)

% Ptes con una historia de ITU recurrente con dx clínico de ITU n (%)

6/35 (17.1%) 4/23 (21.1%) 6/34 (17.6%)

Mujeres

N 677 581 598

Mujeres con dx de UTI, n (%) 45/677 (6.6%) 55/581 (9.5%) 46/598 (7.7%)

Hombres

N 716 564 598

Hombre con dx de ITU, n (%) 3/716 (0.4%) 6/564(1.1%) 4/595 (0.7%)

Geerlings S

Factores de Riesgo: Eventos relacionados con depleción de Volúmen

45Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC April 2013

No-CANA%

CANA 100 mg %

CANA 300 mg %

eTFG (mL/min/1.73m2)<60 2.5 4.7 8.1

60 to <90 1.5 2.4 2.9≥90 1.2 1.3 2.4

Edad anos (s)<75 1.4 2.2 3.1≥75 2.6 4.9 8.7

Uso de diuréticos de asa No 1.2 2.2 2.9

Si 4.7 3.2 8.8

Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. CANA: canagliflozina; eTFG. Tasa estimada de filtrado glomerular

Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas

*Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión.

• Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos

No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

Frecuencia de reacciones relacionadas con depleción de volumen*

Todos los eventos

Dapagliflozina 10 mg 0.8%Testigo 0.4%

Perspectivas en la inhibición de SGLT2

• Consideraciones– Vulvoginitis por hongos– Limitación en su acción

cuando la TFG ( no usarse en menos de 30 ml/min)

– Infecciones Urinarias– No uso en sujetos

mayores de 75 años– No usarse en pacientes

que utilizan diuréticos de ASA

• Ventajas Potenciales– Independiencia de

accíón deInsulina– Puede funcionar en

etapas tempranas y tardías de la diabetes

– Pérdida de Peso (50-60, 80g/dia glucosa en orina 200-240-300kcal/dia)

– Bajo riesgo de hipoglucemia

– Reducción en la TA

Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes

• El cotransportador de Sodio/Glucosa 2 es el más importante para la reabsorción renal de la glucosa.

• La hiperglucemia crónica en los pacientes con DMT2 puede sobre-regular la reabsorción de glucosa por los riñones por encima del valor normal.

• Los inhibidores de SGLT2 disminuyen el umbral para la glucosuria.

• Pueden usarse en monoterapia, en combinación con agentes orales y con insulina. Son al menos tan eficaces como las terapias actuales.

• Quizá podrán usarse en DMT1• Los iSGLT2 causan una diuresis osmótica y eliminación de calorías

por la orina (glucosa), por lo que los beneficios de estos agentes pueden incluir una modesta reducción en la presión sanguínea y en el peso

• Un hallazgo consistente en los estudios, es un incremento en las infecciones en el trato genital que son generalmente de origen micótico y de acuerdo a lo reportado , de tratamiento fácil

• La presencia de infecciones en el tracto urinario, no se han encontrado consistentemente incrementada en todos los reportes

Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes

Muchas Gracias

Principales Características Farmacocinéticas de Dapagliflozina, Canagliflozina y Emplagliflozina

Scheen A. Clin Pharmacokinet. 2014 Jan 14. [Epub ahead of print

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.pbidi.unam.mx:8080/pubmed/24420910






Endocrine Practice Vol 19 No. 2 March /April 2013

Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes;

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