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Infezione da CMV Aspetti clinici

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Infezione da CMVInfezione da CMV

Aspetti cliniciAspetti clinici

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Elementi virologiciElementi virologiciElementi virologiciElementi virologici

• β-herpesvirusβ-herpesvirus• Fra i virus che infettano l’uomo HCMV Fra i virus che infettano l’uomo HCMV

dispone del genoma più esteso, 240 dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteine~kbasi con codifica di 230 proteine

• La replicazione è lenta, ma simile a quella La replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con l’attivazione sequenziale di di HSV, con l’attivazione sequenziale di prodotti genici prodotti genici immediateimmediate earlyearly, , earlyearly e e latelate

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dispone del genoma più esteso, 240 dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteine~kbasi con codifica di 230 proteine

• La replicazione è lenta, ma simile a quella La replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con l’attivazione sequenziale di di HSV, con l’attivazione sequenziale di prodotti genici prodotti genici immediateimmediate earlyearly, , earlyearly e e latelate

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EterogeneitàEterogeneità

• CMV dimostra una considerevole polimorfismo genomico e fenotipico

• L’analisi del DNA virale consente di identificare diversi ceppi (utilità epidemiologica)

• Variazioni antigeniche sono state documentate ma non sono importanti ai fini classificativi o clinici

• CMV dimostra una considerevole polimorfismo genomico e fenotipico

• L’analisi del DNA virale consente di identificare diversi ceppi (utilità epidemiologica)

• Variazioni antigeniche sono state documentate ma non sono importanti ai fini classificativi o clinici

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Fluidi e cellule implicati nell’infezione

Fluidi e cellule implicati nell’infezione

CMV può essere isolato da • saliva • secrezioni cervicali• seme• urine• leucociti

CMV può essere isolato da • saliva • secrezioni cervicali• seme• urine• leucociti

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Epidemiologia

• HCMV infetta solo l’uomo, ma è ubiquitario

• Nei Paesi economicamente evoluti il 50% degli adulti è portatore di anticorpi specifici

• La sieroprevalenza nel primo quinquennio di vita è 10-15%, elevandosi nel giovane adulto

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Escrezione del virus

• Prolungata nel caso di bambini infettati in sede connatale o perinatale (anche per oltre 5 anni)

• La trasmissione ai coetanei nell’asilo è stata documentata

• Anche gli adulti che siano affetti da infezione primaria o da riattivazione, soprattutto se immunodepressi, possono eliminare per lunghi periodi il virus

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Trasmissione

• Contatto mucoso (bacio)

• Atto sessuale• Contagio verticale• Via parenterale

(leucociti), trapianto d’organo

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Infezione primaria e latenza

• CMV ha la capacità di causare un’infezione primaria acuta, permanendo quindi nell’organismo ospite in stato latente

• Leucociti, endotelio, tubuli renali e ghiandole salivari possono dare ricetto al virus latente o in forma lentamente replicativa.

• Il virus latente è infettante

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Riattivazione

L’attivazione virale dallo stato latente può aver luogo

• dopo immunosoppressione, • in corso di altri eventi morbosi, • in seguito all’uso di agenti

chemioterapici

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Infezione secondaria

Consiste nella riattivazione di un’infezione latente, oppure

nella reinfezione causata da un nuovo ceppo virale

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Latenza ed impatto sull’immunità

• I meccanismi che controllano la latenza non sono noti

• Il virus deprime l’espressione di antigeni del complesso maggiore d’istocompatibilità, prevenendo la lisi cellulare mediata immunologicamente

• Questo può contribuire alla persistenza del virus nell’organismo

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Patogenesi delle lesioni d’organo

• Causate direttamente dall’effetto citopatico virale o indirettamente dalla risposta immunitaria

• Un esempio del primo meccanismo è la retinite nell’immunodepresso grave (effetto benefico del ganciclovir)

• Nella polmonite la replicazione virale nel tessuto polmonare è modesta, l’infiammazione è intensa e la sintomatologia è minacciosa per la vita

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Tropismo endoteliale?

L’infezione da CMV è stata collegata a diverse malattie vascolari:

• vasculopatia post-trapianto• ristenosi• aterosclerosi

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Meccanismi

• Un prodotto genico di CMV (IEA2) sarebbe in grado di bloccare un fattore che controlla la progressione nel ciclo cellulare, p53

• US28 (codificante un omologo di un recettore per le chemochine) sembra mediare la migrazione di cellule muscolari lisce in presenza di chemochine C-C

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Tropismo endoteliale

• Il virus selvaggio è provvisto di un fattore che conferisce tropismo verso le cellule endoteliali umane

• Tale fattore può transcomplementare il ceppo Toledo (difettivo quanto a capacità di infettare le cellule endoteliali)

• Detto fattore svolge un ruolo durante gli eventi successivi alla penetrazione del virus nella cellula

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Diagnosi

• Può essere accertata con metodi indiretti (aumento del titolo anticorpale) o diretti (cito/istopatologia, isolamento del virus da sangue, urine o altri fluidi, determinazione quantitativa dell’antigenemia pp65)

• E’ recente l’introduzione di procedimenti “molecolari” (PCR)

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Quadro clinico

• La prima infezione è spesso asintomatica nel soggetto immunocompetente, o può consistere in una sindrome mononucleosica (giovane adulto)

• Può essere grave nel neonato, producendo esito letale o lesioni insidiosamente evolutive

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Sindrome mononucleosica

Comprende febbre, linfadenopatia, linfocitosi relativa, linfocitosi atipica.

Rispetto a quella da EBV mancano gli anticorpi eterofili, è infrequente o modesta l’angina, minore l'interessamento linfonodale e splenico

Si calcola che il 21% delle sindromi mononucleosiche siano da CMV

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Alterazioni ematologiche

• La percentuale dei linfociti varia da 55 a 86%, mentre quella dei linfociti atipici da 12 a 55%

• Come nelle forme da EBV, sono frequenti anomalie immunologiche transitorie (agglutinine fredde, crioglobulinemia mista, anticorpi antinucleo, attività anticomplementare)

• Talora trombocitopenia, anemia emolitica

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Malattia d’organo e d’apparato nell’immunocompetente

• Epatocitolisi lieve (regolarmente presente)– Guillain-Barrè– miocardite– eruzioni cutanee– trombocitopenia, anemia emolitica

• Altre forme osservabili nell’immunodepresso (poco comuni ed in forma tipicamente lieve)

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Malattia sistemica nell’immunodepresso

La malattia citomegalica si manifesta più spesso come “sindrome da CMV” con

– febbre prolungata oltre le 48 ore– malessere– leucopenia, linfocitosi atipica – epatosplemomegalia– mialgie, artralgie

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Malattia d’organo nell’immunodepresso

In forma frequentemente grave possiamo osservare soprattutto nell’immunodepresso:– polmonite – malattia gastrointestinale– epatite– retinite (AIDS)– encefalite– poliradiculopatia e miopatia (AIDS)

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Polmonite da CMVPolmonite da CMV

• L’apparato respiratorio non è interessato nell’infezione primaria dell’immunocompetente

• L’immunocompromesso (soprattutto il trapiantato) può andare incontro ad impegno polmonare; spesso si manifestano anche segni di rigetto

• Il quadro è grave soprattutto dopo trapianto di MO

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Clinica e radiologia

• Febbre, tosse non produttiva, dispnea ipossia si delineano in un periodo di alcuni giorni - due settimane

• L’aspetto radiografico è interstiziale piuttosto che alveolare...

• … con fine ombreggiatura a vetro smerigliato ai campi medio-inferiori

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Diagnosi

• La diagnosi virologica è resa difficile dall’incerta interpretazione di CMV nei secreti respiratori e nelle urine

• Spesso si identificano altri potenziali agenti eziologici nell’escreato o nel broncolavaggio

• La biopsia polmonare può essere l’unico mezzo diagnostico certo

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Trattamento della polmonite da CMV dopo trapianto di MO

• L’efficacia del ganciclovir (GCV) è apparsa bassa, (sopravvivenza nel 10-38% dei casi)

• L’associazione con Ig immuni e.v. ad alto dosaggio ha consentito di osservare risultati terapeutici migliori (sopravvivenza 52-69%)

• Attualmente il trattamento raccomandato consiste in Ig + GCV, sia pure in carenza di studi controllati

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Epatite• Un lieve impegno epatitico è comune

nella sindrome mononucleosica da CMV

• E’ caratteristica la presenza di cellule mononucleate infiltranti gli spazi portali e di microscopici granulomi con cellule giganti

• L’epatite da CMV è temibile nel trapiantato di fegato

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Sindrome di Guillain-Barré

• Descritta in associazione a mononucleosi da CMV a partire dal 1971

• In una serie di 94 casi di s. di Guillain-Barré è stata documentata un’infezione acuta da CMV in 10 pazienti

• Tutti i pazienti avevano linfocitosi atipica e sono guariti spontaneamente

• Il ripristino della sensibilità precede il miglioramento motorio

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Poliradicolopatia + miopatia

• Rappresenta l’infezione del SNC causata da CMV in corso di AIDS

• Inclusioni caratteristiche sono state dimostrate nei nuclei delle cellule di Schwann

• Esordio con dolore rachideo (irradiazione radicolare e perianale)

• Segue paralisi flaccida ascendente con perdita del controllo sfinterico

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Alterazioni patologiche

• Alterazioni marcate riguardano la cauda equina e le radici lombosacrali con– distruzione assonale, infiltrati di cellule

mononucleate– inclusioni virali nelle cellule di Schwann

• Il liquor presenta segni flogistici, potendo esservi un numero significativo di cellule polimorfonucleate; coesiste modesta elevazione proteica e lieve abbassamento del glucosio

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Meningoencefalite

• Rara nell’immunocompetente con sindrome mononucleosica

• Spesso coesistono segni di interessamento motorio e sensitivo a tipo poiliradicolopatico

• La presenza di letargia e segni piramidali sono più indicativi di impegno encefalico

• Il liquor presenta segni di flogosi (moderato aumento dei linfociti)

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Aspetti diagnostici e terapeutici

• Nel paziente con AIDS non è rara la presenza di diversi agenti patogeni nel sistema nervoso centrale

• La ricerca del virus (PCR, coltura) nel liquor può essere decisiva ai fini diagnostici

• Il GCV è poco efficace

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Tratto gastrointestinale

• Frequente in AIDS in era pre-HAARTcon lesioni nodulari, a placca e ulcerate all’esofago, allo stomaco e all’intestino

• La colite da CMV può presentarsi come lesione ostruttiva

• L’ulcera è solitamente superficiale; la perforazione è tuttavia possibile

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Clinica e diagnosi

• La sintomatologia può comprendere anoressia, disfagia, epigastralgie, febbre, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea ed emorragia digestiva

• La diagnosi si avvale dell’endoscopia e della biopsia

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Colite

• Almeno il 5-10% dei pazienti con AIDS manifesta una colite da CMV

• Questa è l’infezione opportunistica iniziale in circa un terzo dei pazienti

• Quasi tutti i malati lamentano dolori addominali e diarrea

• La colonscopia rivela eritema diffuso o focale, edema ed erosioni della mucosa

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Colonscopia

• Sono frequenti aree emorragiche e ulcere del diametro di 5-10 mm

• Alla biopsia si riconoscono cellule ingrossate con inclusioni intranucleari nell’epitelio della mucosa, nelle cripte, nell’endotelio

• Coesiste infiltrazione infiammatoria nella lamina propria

• La coltura del virus da materiale bioptico ha valore diagnostico

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Peso clinico

• In questi pazienti tipicamente coesistono diversi patogeni opportunisti (HSV, Candida, Cryptosporidium, MAC)

• L’importanza relativa di questi agenti nel causare il quadro complessivo è spesso di ardua definizione

• La slim disease in AIDS è solitamente attribuibile alla preminenza dell’impegno enterico

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Retinite

• Frequente nel paziente con AIDS e nel trapiantato renale

• L’esordio consiste in deterioramento del visus, inizialmente unilaterale, severo e progressivo

• Le alterazioni al fondo oculare sono caratteristiche

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Fondo oculare

• Inizialmente si notano piccole lesioni granulari

• Queste confluiscono in fiocchi di essudato, associati ad emorragie sparse

• Nelle forme avanzate il quadro istopatologico comprende necrosi retinica a tutto spessore

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• L’atrofia cicatriziale può portare a distacco;

questo può aver luogo quando l’attività dell’infezione è in fase di spegnimento per effetto della terapia antivirale

• La diagnosi è clinica• La terapia si avvale di GCV ed altri agenti• Nell’AIDS la prognosi si è trasformata con

l’avvento della HAART

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Gravi alterazioni ematologiche

Sono tipiche del neonato e consistono soprattutto in trombocitopenia ed anemia emolitica

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CMV e trapianto

Il virus• ha effetto intrinsecamente

immunosoppressivo e favorisce altre infezioni opportunistiche

• aumenta il rischio di rigetto dell’allotrapianto• contribuisce alla disfunzione del viscere

trapiantato• accelera l’evoluzione di lesioni

aterosclerotiche• aumenta il costo totale del trapianto

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Trapianto e CMV

• Tutte le forme di trapianto “maggiore” sono soggette a rischio di infezione da CMV

• CMV è il patogeno isolato più frequentemente dopo trapianto di organo solido (OS)

• Sono a rischio i trapianti R+ e D+R-• La severità della malattia è in relazione

con il grado di immunosoppressione

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Predittori della malattia da CMV

• CMV mismatch (D+/R-)• uso di siero anti-T linfocitario• metilprednisolone ad alto dosaggio

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Fattore tempo

La malattia è acuta e severa soprattutto nei primi 100-120 giorni dopo il trapianto

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Prevalenza

• Una rassegna comprendente 16 studi e 1276 pazienti sottoposti a trapianto renale ha documentato un alto tasso di infezione: 70% (mediana)

• La riattivazione nel sieropositivo era più frequente (84%) dell’infezione primaria (52%)

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Fonte del contagio

• L’infezione primaria viene trasmessa con l’organo trapiantato o con il sangue trasfuso

• La riattivazione di virus latente è importante nel paziente sieropositivo

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Sviluppi operativi

• La profilassi con GCV dei pazienti a rischio è stata impiegata largamente

• L’emergenza di malattia tardiva da CMV dopo trapianto di MO rappresenta un problema grave

• La terapia pre-emptive è stata proposta allo scopo di ridurre l’emergenza di cloni ganR e di malattia tardiva da CMV

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Organo trapiantato come fonte di infezione

• Lo sviluppo di infezione primaria è stata riportata con una frequenza di 83% nei seronegativi che ricevano un rene da donatori sieropositivi (D+/R-)

• Quando il donatore è sieronegativo (D-/R-) lo stesso evento è raro

• L’analisi genomica può documentare la trasmissione di un ceppo virale da donatore a ricevente

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Terapia immunosppressiva

• I farmaci citostatici (come azatioprina e ciclofosfamide) svolgono un ruolo maggiore nella riattivazione di CMV

• I corticosteroidi da soli non promuovono l’infezione, ma a dosaggio elevato sinergizzano con i citostatici

• Questo vale anche per ciclosporina e tacrolimus

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OKT3

I regimi terapeutici che includono OKT3 aumentano la frequenza e la gravità della malattia da CMV...

...come pure le manifestazioni da più temibili causate da EBV (PTLD)

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Trapianto di midollo

• L’immunosoppressione è particolarmente profonda dopo il trapianto di midollo

• La complicanza severa più comune è una polmonite interstiziale entro i primi 120 giorni

• La letalità è elevata (84% nella serie di Myers, 1986)

• La GVHD è più frequente in presenza di polmonite

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Trapianto di fegato

• L’epatite da CMV è un problema importante durante le prime 14 settimane

• Febbre prolungata, iperbilirubinemia, elevazione degli enzimi, possibile evoluzione nell’insufficienza epatica

• L’epatite da CMV può essere difficile da differenziare dal rigetto; la distinzione è importante ai fini terapeutici

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GCV nel trapianto di fegato

• La profilassi con ganciclovir è apparsa efficace nel prevenire la malattia da CMV

• La somministrazione di ganciclovir orale nei primi 98 giorni è risultata efficace, seppure meno di quella endovenosa

• L’effetto tossico più importante è la mielosoppressione (peraltro meno importante che nell’AIDS o nel trapiantato di MO)

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Trapianto di rene

• La morbilità da CMV è la più bassa osservabile nei trapianti “maggiori”

• L’infezione primaria è chiaramente più espressiva di quella secondaria

• La malattia citomegalica si manifesta più spesso come “sindrome da CMV” con febbre prolungata oltre le 48 ore, malessere, leucopenia, linfocitosi atipica epatosplemomegalia, mialgie, artralgie

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CMV e rigetto

Pochi studi sono giunti alla conclusione che l’infezione da CMV possa favorire il rigetto del trapianto di rene

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Malattia d’organo

• Epatocitolisi: frequente, pur essendo inconsueto un quadro epatitico conclamato

• Polmonite interstiziale: non rara, ma meno aggressiva e più dominabile con la terapia rispetto a quella che consegue a trapianto di MO

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La terapia preventiva con GCV, guidata dal monitoraggio dell’antigenemia, è risultata efficace

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Esigenze del clinico

Per iniziare il trattamento preventivo “soglie” accettate sono 10 cellule pp65+/2x105 pbl dopo trapianto di OS, 1 cellula pp65+ dopo trapianto di MO o dopo trapianto di OS D+R-.

La PCR quantitativa sembra soddisfare la maggior parte delle esigenze di sensibilità sul versante basso della viremia, in relazione alle necessità di monitoraggio del trapianto di MO.

In questo contesto debbono tuttora essere definiti breakpoints appropriati.

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CM - 5T CM - P

3’

5’ 3’

5’

5’ 3’UL 122 (IE2 exon 4)

CM - 3 T

FAM TAMRA

3’

5’ 3’

5’

5’ 3’

FAM

TAMRA

P olymerization

Stranddisplacement

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3’

5’ 3’

5’

5’ 3’

FAM

TAMRA

Cleavage

3’

5’3’

5’

5’ 3’

FAM

TAMRA

P olymerizationcompleted

3’

5’

5’

3’

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Ganciclovir

• 9-(1,3-diidrossi-2-propossimetil)-guanina, DHPG. • La terapia d’induzione consiste in 10 mg/kg/die

suddivisi in due dosi giornaliere, somministrate mediante infusione venosa a velocità costante (un’ora); la durata del trattamento iniziale é 14-21 giorni.

• La terapia di mantenimento richiede 5 mg/kg/die e.v. per sette giorni alla settimana, oppure 6 mg/kg/die e.v. per cinque giorni alla settimana. In caso d’insufficienza renale é opportuno ridurre la posologia.

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Foscarnet

• Sale trisodico dell’acido fosfonoformico • La posologia iniziale (trattamento d’induzione) é 60

mg/kg ogni otto ore nel caso di normale funzione renale; la somministrazione deve essere effettuata per via venosa lenta (almeno un’ora), a velocità costante (pompa da infusione). Questo regime deve essere mantenuto per 2-3 settimane, in relazione alla risposta clinica.

• Il dosaggio di mantenimento é 90-120 mg/kg/die in un’unica somministrazione giornaliera e.v. da infondere in almeno due ore. La posologia deve essere aggiustata in relazione alla funzione renale del paziente.

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Cidofovir

• (S)-1-(3-idrossi-2-fosfonilmetossipropil)-citosina (HPMPC), nucleoside fosfonato

• La terapia d’attacco consiste in 5 mg/kg una volta alla settimana per due settimane consecutive.

• Un periodo di due settimane di astensione dal farmaco precede l’inizio del ciclo di mantenimento, che comprende una dose pari a 5 mg/kg ogni due settimane.