Imagerie en Psychiatrie

Fondation bon sauveur d’Alby

Journée scientifique du 15/10/2013

Pr Pierre Payoux, Médecine Nucléaire, Inserm U 825

C’est quoi la Psychiatrie ?

? Avant JC : psyche (ψυχή) : âme ou esprit, iatros qui signifie médecin

(médecine de l'âme ?).

1808 : Johann Christian Reil : psychiatrie = 3 approches liées entre elles.

- le modèle biologique : dérèglements organiques, biologiques,

notamment au niveau du fonctionnement cérébral,

- le modèle psychologique dans lequel on s'intéresse au

psychisme de l'individu et qu'on traite par les psychothérapies ;

-le modèle social qui s'intéresse à l'interaction du patient avec

son milieu, ainsi qu'au niveau collectif et social des troubles qu'il

présente.

20ème siècle : Avènement de la pharmacopée et de la psychanalyse

C’est quoi l’imagerie ?

D’après Malhi et al. Acta Psychiatrica Scandinavica

Morphologique

Fonctionnelle

Indispensable au diagnostic de MA quelque soit le stade de la maladie

l’IRM encéphalique doit être réalisée de manière systématique en dehors de

toute contre-indication, a défaut une TDM

2 objectifs:

Objectif principal = démarche diagnostique par exclusion

Ne pas méconnaître l’existence de lésions cérébro-vasculaires

Autres causes de démence

Deuxième objectif = démarche positive

Evaluer plus précisément les structures temporales internes (notamment les formations

hippocampiques) → atrophie

Arguments positifs supplémentaires en faveur du diagnostic de MA

Séquences recommandées:

Des séquences T1 avec coupes perpendiculaires au grand axe de l’hippocampe

Des séquences en coupe axiale et/ou coronale T2 et/ou FLAIR pour évaluer les

lésions de la substance blanche et les lésions cérébro-vasculaires, et des séquences en

coupe axiale T2* pour évaluer les micro-saignements (microbleeds) présents dans la

démence vasculaire

Scheltens, P. H. (2001). "Structural neuroimaging of Alzheimer's disease and other dementias." Aging (Milano) 13(3): 203-9.

Morphologique

IRM en séquences sagittale T1, axiale FLAIR, axiales T1 sans et après injection de

gadolinium. A. Sagittal T1. B. Axial FLAIR. C. Axial T1 sans injection. D. Axial T1 après

injection.

Astrocytome diffus de bas

grade frontal gauche (grade II)

Diagnostic différentiel

Maladie d’Alzheimer

MCI Démence

Score Largeur de la fissure

choroïdienne

Taille de la corne temporale Taille de l’hippocampe

0 Normal Normal Normal

1 ↑ Normal Normal

2 ↑↑ ↑ ↓↓

3 ↑↑↑ ↑↑ ↓↓

4 ↑↑↑ ↑↑↑ ↓↓↓

A = Taille de l’hippocampe C = Largeur de la fissure choroïdienne +++ D = Taille de corne temporale

D

Imagerie structurale

Fig. 2 Results of conjunctional VBM analysis of T contrasts I and II (HC<ce:hsp sp="0.12"/> &gt;<ce:hsp sp="0.12"/> FES and

HC<ce:hsp sp="0.12"/> &gt;<ce:hsp sp="0.12"/> REZ) showing GMD reductions occurring in both SZ groups versus HC. Statistical

par...

Meisenzah et al . Schizophrenia Research Volume 104, Issues 1–3 2008 44 - 60

Exemple : Schizophrénie : réduction de l’épaisseur corticale.

Imagerie Morphologique

corps « Plastiné »

Morphologique : des limites

C’est quoi l’imagerie fonctionnelle?

Techniques permettant de décrire et (parfois) de comprendre

le fonctionnement du cerveau

Deux techniques principales :

- L’IRM fonctionnelle ou IRMf

- La Tomographie par émission de positons ou TEP

Un principe fondamental :

Il existe un couplage entre l'activité neuronale et le Débit

Sanguin Cérébral Régional (DSCr).

temps (s)

DSCr

1 7 10

Stimulus

L’IRMf

Principe : l’effet Bold.

(Blood Oxygen Level Dependant )

•Les globules rouges oxygénés = oxyhémoglobine

•les globules rouges désoxygénés = désoxyhémoglobine

(paramagnétique visible en IRM).

G

La TEP

Principes :

Injection de H215O

Enregistrement de la radioactivité cérébrale

Mesure du débit sanguin cérébral

Le neurone qui fonctionne nécessite de l’oxygène donc une

augmentation du DSCr .

IRMf vs TEP

IRMf TEP

Irradiation 0 ++

Résolution spatiale et temporelle +++ +

Mesure du DSCr relative absolue

Disponibilité ++ -

Couts + +++

Confort patient 0 +++

Confort manipulateur + +++

Acquisition pour chaque sujet de deux phases de 6 images combinant des mesures

au repos (pointillés) et au cours d'un mouvement (traits pleins) consistant en la

manipulation d’un joystick de la main droite ON sous hypnose, OFF sans hypnose

Principe d’un protocole d’activation

Traitement des données :

Statistical Parametric Mapping ou

SPM (Friston et al, 1994)

G D

•Réalignement des images pour un même sujet.

•Normalisation spatiale dans un espace commun.

•Lissage pour tenir compte des variabilités individuelles.

•Comparaison des images entre elles par ANCOVA.

•Carte statistique

H215O brute H2

15O normalisée H215O lissée

Traitement des données : SPM

Choix du seuil statistique :

FWE

Family Wise Error P<0.01 et k>50

Activation motrice chez des sujets sains effectuant un mouvement de la main droite

G D G D

Exemple : Rendu des résultats

Té

mo

ins O

FF

M

PI O

N M

PI O

FF

Té

mo

ins O

FF

M

PI O

N M

PI O

FF

p<0,01 non corrigé et k>100

D’après Pitman et al.

Pour qu’un « réseau » cérébral s’active » il faut :

Un neurone viable :

Traceur de perfusion cérébral (SPECT HMPAO)

Traceur du métabolisme cérébral (TEP FDG)

Un (ou des) neurotransmetteurs

Perfusion Métabolisme Dopamine Amylose

HMPAO ECD FDG FP-CIT 3

candidats

Isotope 99mTc 99mTc 18F 123I 18F

Irradiation 3 mSv 3mSv 5 mSv 5 mSv 5 mSv

1er passage 80% 57% Sur 20 mn - -

Fixation cérébrale 5% 6% 10-15 % 7% variable

Activité circulante 10-15% 2% faible 5% variable

Elimination Foie Urinaire Urinaire Urinaire Variable

Durée 30-45 mn 30-45 mn 15 mn 30-45 mn 10-20 mn

Cout (produit) 150 € 150 € 350 € 740 € 1250 € ?

France 2013

2013 ?

Alzheimer

Corrélation anatomo-clinique

mémoire épisodique

Syndrome aphaso-apraxo-agnosique

Lésions entorhinales et hippocampiques

Cortex associatif frontal

Ensemble du néocortex associatif

Femme de 82 ans désorientation temporo spatiale

DCL: hypoperfusion postérieure

25

Les atrophies lobaires

Démence fronto-temporale.

Trouble du comportement ( inertie,désinhibition)

Modification de l ’affectivité

Réduction progressive du discours

Aphasie progressive

anomie, désintégration phonétique

Conservation de l ’autonomie ( pas de trouble mnésique)

Apraxie progressive

trouble isolé dans la réalisation des gestes fonctionnels, symboliques ou d ’imitation

Atrophie corticale postérieure

troubles d ’identification visuelle ou de la localisation spatiale (Balint)

Les atrophies lobaires

Femme de 76 ans, trouble du comportement, boulimie.

TDM et IRM sans particularité.

Neurotransmission

dopaminergique

Les outils

La synapse dopaminergique

Cellule gliale

Tyrosine

Dopa

Dopamine

Dopa-decarboxylase

L tyrosine-hydroxylase

Dopamine

COMT

Récepteur D2

Récepteur D1

Transporteurs

COMT MAO-B

Récepteur D2

métabolites

Neurone

DA

DA DA

Un seul radiopharmaceutique :

FP-CIT, DaTSCAN*

l Indications

– Détection d'une perte de terminaisons neuronales

dopaminergiques fonctionnelles dans le striatum de patients

présentant un syndrome parkinsonien cliniquement douteux, afin

d'aider au diagnostic différentiel entre tremblement essentiel et

syndromes parkinsoniens.

– DaTSCAN* ne permet pas la différenciation entre maladie de

Parkinson, atrophie multisystématisée et paralysie supranucléaire

progressive.

– Aider au diagnostic différentiel entre une démence à corps de

Lewy probable et la maladie d'Alzheimer.

– DaTSCAN ne permet pas la différentiation entre démence à corps

de Lewy et démence parkinsonienne.

P NP NAspect IRM

Cortex

Noyaux caudés

Putamen

Aspect FP-CIT

Image normale

"2 aires symétriques en forme de croissant d'égale intensité" P NP N

Image anormale

"soit asymétrique soit d'aspect symétrique mais d'intensité inégale" P NP N

Maladie de Parkinson Idiopathique

Cellule gliale

Tyrosine

Dopa

Dopamine

Dopa-decarboxylase

L tyrosine-hydroxylase

Dopamine

COMT

Récepteur D2

Récepteur D1

Transporteurs

COMT MAO-B

Récepteur D2

métabolites

Neurone

DA

Sensibilité P NP N

Neuroleptiques

Cellule gliale

Tyrosine

Dopa

Dopamine

Dopa-decarboxylase

L tyrosine-hydroxylase

Dopamine

COMT

Récepteur D2

Transporteurs

COMT MAO-B

métabolites

Neurone

DA

DA DA

Neuroleptique

DCL

MA

Démence à corps de Lewy (DCL)

Parfois, troubles corticaux DCL représente 15 à 25% des cas de MA cliniques (McKeith et al, Br J Psychiatry, 1995)

Park

Syndrome extrapyramidal au premier plan Fluctuations cognitives et hallucinations visuelles

Maladie d’Alzheimer, Démence à Corps de Lewy, Parkinson

Walker et al. JNNP, 2002.

McKeith et al. Neurology, décembre 2005

1 . Eléments essentiels : 2 . Eléments centraux : - Si 2 elts : probable. - Si 1 elt : possible. 3. Eléments suggestifs : - Associés avec 2. : probable - Isolés : possible 4. Elements compatibles : 5. Eléments de moindre probabilité 6. Séquences temporelles

Et avec une loupe :

Lancet Neurol, august 2007

Meilleure résolution que

la SPECT

Se diffuse grace à

l'oncologie

La TEP au FDG !

L’imagerie moléculaire des démences

Marqueurs d’activité synaptique:

Le FDG (!)

Corrélation avec l’histologie dans les démences dégénératives:

• Alzheimer: PL McGeer et al. Neurology, 1986

• Démence fronto-temporale: H Kamo et al. Neurology, 1987

• Maladie de Jakob-Creutzfeldt : S. Goldman et al. Neurology, 1993

Corrélation avec l’évaluation neuropsychologique

Valeur prédictive d’évolution vers la démence

Méta analyses 1990-2000 : Sensibilité 86% Spécificité 86 %

Gill SS et al. The value of positron emission tomography in the clinical evaluation of dementia.

J Am Geriatr Soc. 2003.

Patwardhan MB et al . Alzheimer disease: operating characteristics of PET—a meta-analysis.

Radiology 2004

TEP - FDG

IRM - Flair

Qu’est ce que la neurologie nucléaire

apporte au diagnostic clinique ?

44 sujets

Evaluation Clinique +

PET FDG initiale

Anatomopathologie

Evaluation Clinique à 4 ans

Jagust et al, Neurology 2007.

Evaluation clinique initiale.

TEP - FDG Age EI EF

Ana

pat

h

87 N N N

71 DT

A

DT

A

DT

A

62 DF

T

DF

T

DF

T

54 N DT

A

DT

A

N

DTA

DFT

DTA

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Sensibilité Spécificité VPP VPN

0,76

0,58

0,7 0,65

0,84

0,74

0,81 0,78

0,88

0,63

0,76 0,8

EI FDG EF

Résultats

Conclusion : la TEP FDG (Bohnen JNM

2012)

Utile pour Diagnostic précoce et diagnostic différentiel de

MA notamment avec des troubles modérées.

Prise en charge plus précoce, meilleure planification des

soins à venir, moins de souffrance et d’incertitude pour la

famille

Possibilités de distinguer MA et DFT-DCL, remboursé aux

U.S.A. pour MA Vs DFT

Le diagnostic de certitude :

Plaques amyloïdes Dégénérescence

neurofibrillaire

Klunk et al. Annal Neurol, 2004.

Dynamique des dépôts amyloïdes

MA sporadique MA génétique

Victor L Villemagne et al, for the Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle (AIBL) Research Group. Amyloid β deposition,

neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurology

2013.

Randall J. Bateman et al. Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer's Disease. N Engl J Med

2012; 367:795-804 2012.

Vers une Médecine Personnalisée :

Perspectives thérapeutiques :

ex Solanezumab

Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s

disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

Etudes Expédition 1, Expédition 2

2009-2012 : Test efficacité du

solanezumab versus placebo pendant

18 mois chez plus de 2000 patients

(55à 94 ans, MMS 16-28)

ADAS-cog14 au stade léger

EXPEDITION 1 et 2, analyse poolée

Octobre 2012

2013-2014

• 18F-PIB Flutemetamol (GE Healthcare) • AV1 ou 18F-BAY94 Florbetaben (Bayer/Piramal)

• AV 45 ou Florbetapir (Amyvid, Lilly/Avid)

• AZ

•AZD 4694 NAV4694 (Navidea/Astra Zeneca)

Clark CM et al. Use of Florbetapir-Pet for imaging β-amyloid pathology. JAMA 2011.

Rowe CC et al. Imaging of amyloid beta in Alzheimer's disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol 2008.

Vandenberghe R et al. 18F-Flutemetamol Amyloid Imaging in Alzheimer Disease and Mild Cognitive Impairment A Phase 2 Trial. Ann Neurol 2010.

Zsolt Cselényi et al. Clinical Validation of 18 F-AZD4694, an Amyloid- β–Specific PET Radioligand. JNM 2011.

Nouveaux critères de Dubois et al

2010 pour la maladie d’Alzheimer

prodromale

Diagnostic de la MA de plus en plus

précoce…et de plus en plus dépendant des

biomarqueurs!

MA

présymptomatique

Pas de symptomes,

Évidence de

Dysrégulation

de l’amyloide

Critères de Dubois

“modifiés”

Symptômes

très légers (SCI)

+ marqueur

amyloide

Critères de Dubois

Déficit de la

mémoire épisodique

+ un biomarqueur

Diagnostic

“standard”

Démence

Début de la MA

Aisen PS. Alzheimers Res Ther. 2009;1:2. doi:10.1186/alzrt2.

Dynamique des biomarqueurs et

progression de la MA

Anormal

Normal Temps Présymptomatique MCI

précoce MCI

tardif

Démence

LCR Aβ42

TEP-amyloïde

TEP-FDG/ SPECT perfusion

Volume hippocampique

IRM

LCR Tau

Performance cognitive

Fonction (AVQ)

TEP-FDG

Volume

hippocampique

IRM

LCR Aβ42

TEP-

amyloïde

Performance cognitive

Fonction (AVQ)

LCR Tau

Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.

Vers une médecine personnalisée en psychiatrie.

Caractérisation des modèles précliniques.

Validation des nouveaux traitements

Essais cliniques

Caractérisation des modèles précliniques.

[11C]GSK931145 marqueur des

transporteurs de la glycine type 1

Conditions basales

Après administration d’un inhibiteur des

transporteurs

D’après Passchier et al, 2010

Catafau et al

[123I]ADAM SPECT

6 semaines

paroxetine 20 mg/jour

Fixation sur les transporteurs

de la sérotonine

Validation des nouveaux traitements

[18F]SPA-RQ, marqueur des récepteurs neurokinin-1

Validation des nouveaux traitements

Imagerie en Psychiatrie

Progrès dépendront de la possibilité

De synthèse de nouveaux radioligands.

Diffusion facilitée

- Radiochimie

- Radiopharmacie

- Industriels

Intégration à la prise en charge du patient

en Psychiatrie.