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iv
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Resumo
O género Acinetobacter pertence à subclasse γ-Proteobacteria, família Moraxellaceae,
caracterizando-se os seus membros por serem cocobacilos Gram negativo, aeróbios, não
hemolíticos. Este género compreende mais de 30 espécies diferentes e a espécie
Acinetobacter baumannii é a mais importante no que respeita às infeções hospitalares.
A bactéria Acinetobacter baumannii é encontrada principalmente em ambiente
hospitalar durante surtos, sendo responsável por diversos tipos de infeções hospitalares
graves, causando também infeções na comunidade.
Esta bactéria apresenta vários fatores de virulência mas as características principais para
a sua patogenicidade são a capacidade de acumulação de grande diversidade
mecanismos de resistência e a sua capacidade de sobreviver no ambiente durante
períodos prolongados, aliada à capacidade inata de resistência à dessecação e
desinfetantes.
Em termos epidemiológicos mundiais, existem pelo menos seis clones internacionais,
sendo que o clone I e o II são considerados multirresistentes.
Existem grandes variações na taxa de resistência combinada aos antibióticos
(fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenemos) na Europa, sendo que geralmente
estas são mais altas no Este, Sul e Sudeste europeu (25-87%) - em comparação com o
Norte (<10%).
Em termos epidemiológicos em Portugal, as estirpes descritas de 1998 a 2012 podem
ser integradas nos clones internacionais II e IV, com perfis de resistências a um painel
de antibióticos alargado. Embora os dados atuais demonstrem uma tendência
decrescente nas taxas de resistências nacionais – descida da taxa de resistência
combinada de 64% em 2012 para 37,9 % em 2016 – esta ainda se encontra elevada.
As opções terapêuticas disponíveis são limitadas e as que estão descritas – colistina,
tigeciclina, sulbactam - já apresentam resistências documentadas. A terapêutica de
associação para este agente não apresenta estudos robustos que demonstrem benefício;
novos agentes com atividade contra esta bactéria estão em desenvolvimento.
Palavras-chave: Acinetobacter baumannii; Portugal; clones internacionais II e IV; perfil
de resistência; opções terapêuticas.
iv
Abstract
The genus Acinetobacter belongs to the subclass γ-Proteobacteria, family
Moraxellaceae. Its members are Gram negative, aerobic, non-hemolytic coccobacilli.
This genus comprises more than 30 different species and the most important in
concerning hospital infections is Acinetobacter baumannii.
Acinetobacter baumannii is found mainly in the hospital environment during outbreaks
and is responsible for several types of serious hospital infections, also causing
community infections.
This bacteria has several virulence factors but the main features for its pathogenicity are
its ability to accumulate large diversity of resistance mechanisms and its ability to
survive in the environment for prolonged periods, along with the innate ability of
resistance to desiccation and disinfectant agents.
In the world, there are at least six international clones, clone I and II being considered
multidrug resistant.
There are large variations in the combined antibiotic resistance rate (fluoroquinolones,
aminoglycosides and carbapenems) in Europe, with antibiotic resistance rates generally
being higher in Eastern, Southern and Southeastern Europe (25-87%) - compared to
North (<10%).
In Portugal, the strains described from 1998 to 2012 can be integrated into international
clones II and IV, with profiles of resistance to an extended panel of antibiotics.
Although current data show a downward trend in national resistance rates - the
combined resistance rate decline from 64% in 2012 to 37.9% in 2016 - this is still high.
The available therapeutic options are limited and those that are described - colistin,
tigecycline, sulbactam - already have documented resistance. Combination therapy
against Acinetobacter baumannii doesn’t have solid studies that support its benefit; new
agents against this bacteria are in the pipeline.
Key words: Acinetobacter baumannii; Portugal; international clones II and IV;
resistance profile; therapeutic options
O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML.
v
Trabalho final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado para cumprimento dos
requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Medicina, realizado sob
orientação da Dr.ª Carla Mimoso Santos, assistente convidada de Infeciologia na Clínica
Universitária de Doenças Infeciosas e Parasitárias, dirigida pela Prof.ª Doutora Emília
Valadas.
vi
“Põe quanto és no mínimo que fazes”
Ricardo Reis
vii
Agradecimentos
Agradeço à Dr.ª Carla Santos ter aceitado ser minha tutora. Muito obrigado pela
disponibilidade e motivação que permitiram a realização deste trabalho.
Agradeço à minha família, em especial à minha Mãe, ao meu Pai e à minha Irmã, pelo
apoio, confiança e paciência ao longo deste caminho.
Agradeço ainda aos meus amigas e amigos, por me terem apoiado e acompanhado em
todos os momentos.
Por último, lembro o meu avô Gastão, médico psiquiatra, cuja memória sempre me tem
acompanhado.
viii
Índice Geral
Resumo ............................................................................................................................ iii
Abstract ............................................................................................................................ iv
Agradecimentos .............................................................................................................. vii
Índice Geral ................................................................................................................... viii
Índice de Figuras ............................................................................................................. ix
Lista de Abreviaturas ........................................................................................................ x
Introdução ......................................................................................................................... 1
Generalidades ................................................................................................................... 1
Fatores de virulência ......................................................................................................... 3
Mecanismos de Resistência .............................................................................................. 3
Diagnóstico Microbiológico e Molecular ......................................................................... 7
Epidemiologia Mundial .................................................................................................... 8
Epidemiologia Nacional ................................................................................................. 10
Opções Terapêuticas ....................................................................................................... 16
Conclusão ....................................................................................................................... 23
Referências Bibliográficas .............................................................................................. 25
Anexo I ........................................................................................................................... 41
Anexo II .......................................................................................................................... 42
Anexo III......................................................................................................................... 44
Anexo IV ........................................................................................................................ 45
Anexo V .......................................................................................................................... 49
Anexo VI ........................................................................................................................ 51
ix
Índice de Figuras
Figura 1 - Clustering de STs de Acinetobacter baumannii, estando assinalados por setas
os isolados portugueses. ................................................................................................. 13
Figura 2 - Gráfico da evolução da taxa de resistência às fluoroquinolonas no período
2012-2016 em Portugal. ................................................................................................. 15
Figura 3 - Gráfico da evolução da taxa de resistência a aminoglicosídeos durante o
período 2012-2016 em Portugal. .................................................................................... 15
Figura 4 - Gráfico de evolução da taxa de resistência a carbapenemos no período 2012-
2016, em Portugal. .......................................................................................................... 16
Figura 5 - Gráfico de evolução da taxa de resistência combinada a fluoroquinolonas,
aminoglicosídeos e carbapenemos no período 2012-2016 em Portugal......................... 16
Figura 6 - Análise da resposta clínica por subgrupos de antibióticos. ........................... 19
Figura 7 - Análise dos regimes posológicos no subgrupo de sulbactam. ....................... 19
Figura 8 - Análise da mortalidade por todas as causas comparando monoterapia com
colistina e terapêutica de combinação incluindo colistina.............................................. 21
Figura 9 - Análise da mortalidade por qualquer causa, dividida por tipo de infeção,
comparando monoterapia com polimixinas e terapêutica de combinação. .................... 22
x
Lista de Abreviaturas
ADC – Cefalosporinase derivada de Acinetobacter
ADN – Ácido desoxirribonucleico
AFLP - Polimorfismos em comprimento amplificados
ARN – Ácido ribonucleico
CHDL – β lactamases de classe D hidrolisadoras de carbapenemos
CI – Clones internacionais
CIM – Concentração inibitória mínima
CLSI – Instituto de Referências Clínicas e Laboratoriais
EARS-Net - Rede Europeia de Vigilância da Resistência a Antimicrobianos
EUCAST - Comité Europeu para os Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana
ESBL – β lactamase de espectro alargado
INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde
KPC – Klebsiella pneumoniae Carbapenamase
LPS – Lipopolissacárido
MLST - Tipagem por sequência de multi-locus
OR – odds ratio
PBP – proteínas que se ligam à penicilina
PCR – Polimerase chain reaction
PCR/ESI-MS - técnica de PCR espectrometria de massa por ionização por electrospray
PFGE - Eletroforese em gel de campo pulsátil
ST - Tipo de sequência
1
Introdução
A prevalência crescente da colonização ou infeção por estirpes de bactérias Gram
negativo resistentes aos antibióticos utilizados habitualmente no seu tratamento é um
problema importante devido à elevada transmissibilidade entre espécies, à sua
capacidade de persistência no ambiente, à necessidade de utilização de antibióticos de
última linha e à escassez de inovação de antibióticos eficazes sobre as estirpes mais
resistentes. O impacto da mortalidade atribuível a infeções por agentes multirresistentes
é também significativo - 10 000 000 de mortes por ano previstas para 2050, sendo que
atualmente se calcula que sejam 25 000 na Europa e 700 000 no Mundo por ano.1
Um destes microrganismos é a bactéria Acinetobacter baumannii, um agente patogénico
oportunista Gram negativo responsável por dois a dez por cento das infeções
hospitalares por bactérias Gram negativo.2
Com este trabalho pretende-se rever a literatura referente à bactéria Acinetobacter
baumannii, focando as estirpes atualmente circulantes em Portugal, as suas resistências
e as opções terapêuticas disponíveis. A recolha bibliográfica resulta essencialmente de
pesquisa efetuada nas bibliotecas eletrónicas B-on, PubMed, de pesquisa com o motor
de busca Google e ainda nos websites da Direção Geral da Saúde, EARS-Net,
Repositório da Universidade de Lisboa e Repositório Científico do Instituto Nacional de
Saúde, para além dos referenciados na bibliografia. As referências apresentadas foram
publicadas no período de 1991 a 2017. As pesquisas referidas foram efetuadas com
recurso a combinações de palavras-chave, nomeadamente "Acinetobacter baumannii" e
"Acinetobacter baumannii epidemiology Portugal". Foi realizada uma primeira seleção
através dos títulos e seguidamente pelos resumos disponibilizados. Das referências
selecionadas apenas foram analisadas aquelas que foi possível obter em tempo útil.
Generalidades
O género Acinetobacter pertence à subclasse γ-Proteobacteria, família Moraxellaceae,
caracterizando-se os seus membros por serem cocobacilos Gram-negativo, aeróbios, não
hemolíticos, oxidase-negativo, catalase-positivo, indol-negativo e nitrato-negativo.3
Este género compreende mais de 30 espécies diferentes e a espécie Acinetobacter
baumannii é a mais importante no que respeita às infeções hospitalares.4 As espécies
Acinetobacter baumannii, Acinetobacter pittii, Acinetobacter nosocomialis e
2
Acinetobacter calcoaceticus são muito similares do ponto de vista fenotípico e
molecular pelo que foram incluídos num complexo, o complexo A. calcoaceticus – A.
baumannii (Acb). As três primeiras são muito importantes do ponto de vista clínico,
podendo ser designadas por grupo A. baumannii, não conseguindo ainda ser
diferenciadas com os sistemas atuais.5
Quanto ao habitat natural, podemos identificar três grupos: um grupo de bactérias
multirresistentes encontradas principalmente em ambiente hospital durante surtos,
capazes de colonizar e infetar doentes hospitalizados, composto principalmente por
Acinetobacter baumannii e espécies próximas; um grupo de bactérias que formam parte
da flora comensal da pele e animais, podendo também ser encontradas na flora de
alimentos em deterioração, constituído sobretudo por A. johnsonii, A. lwoffii e A.
radioresistens; e um grupo de bactérias que podem ser encontradas no ambiente, solo
ou águas residuais, composto principalmente por A. calcoaceticus e A. johnsonii.6
A bactéria Acinetobacter baumannii, inicialmente considerada de relativamente baixo
potencial de patogenicidade7, é, atualmente, designada como microrganismo problema
(anexo I),8 estando na origem de infeções hospitalares graves - pneumonia
(normalmente associada a ventilação mecânica nos cuidados intensivos), bacteriemia,
infeções do trato urinário, infeções da pele e tecidos moles, meningite e endocardite9-11 e
também de infeções na comunidade - pneumonia, bacteriemia, meningite, endocardite,
infeções dos tecidos moles e ocular.12,13
Constituem fatores de risco para a infeção hospitalar por Acinetobacter baumannii co-
morbilidades pré existentes do doente e procedimentos cirúrgicos major, estando estas
infeções especialmente associadas a períodos de hospitalização prolongada, sexo
masculino e idade avançada4,14. As infeções da comunidade são mais comuns nos
homens sendo os fatores de risco associados a idade avançada, o alcoolismo, o
tabagismo, a diabetes mellitus, a doença pulmonar obstrutiva crónica e a doença renal.15
O reservatório da infeção hospitalar ainda não está caracterizado, contudo
aparentemente é constituído por doentes infetados. As potenciais fontes de
disseminação da infeção são várias, desde equipamento hospitalar, superfícies
ambientais, aos profissionais de saúde e a dispositivos eletrónicos.6
3
A infeção por Acinetobacter baumannii ocorre normalmente em doentes graves
internados em unidade de cuidados intensivos, pelo que a taxa de mortalidade associada
é alta (variando entre 26 a 68 % ou de 8 a 35 % de acordo com diferentes autores).16-19
Tem sido complicado determinar a mortalidade atribuível à infeção por Acinetobacter
baumannii independente das co morbilidades dos doentes. A mortalidade pode estar
relacionada com o grau de resistência aos antibióticos, com a efetividade da terapêutica
empírica e com as opções terapêuticas definitivas disponíveis.20
Fatores de virulência
Constituem fatores de virulência na bactéria Acinetobacter baumannii a proteína de
membrana externa OmpA (localizada na mitocôndria e que está associada à
apoptose),21,22 um sistema de aquisição de ferro (através de sideróforos de catecol,
moléculas de baixo peso molecular que se ligam ao ferro e o captam para a bactéria),22 o
lipopolissacárido - LPS (componente do envelope celular),23 a cápsula (proteção contra
o sistema de complemento),24 um sistema de quorum-sensing (sinalização intercelular
através de moléculas de baixo peso molecular de modo a regular a densidade
populacional),25,26 enzimas hidrolíticas (como a fosfolipase C e D)27-29 e proteínas que
se ligam à penicilina (PBP7/8, associadas à sobrevivência no soro humano).30 Também
relacionadas com a virulência da bactéria Acinetobacter baumannii estão a sua
capacidade de formação de biofilme31 (permite que as bactérias se tornem mais
resistentes ao mecanismos defesa do hospedeiro, aos antibióticos e desinfeção)10 e a
patogénese induzida pelo etanol (por aumento da capacidade metabólica e expressão de
fatores relacionados com respostas ao stress)28.
Mecanismos de Resistência
A bactéria Acinetobacter baumannii apresenta características que contribuem para o seu
sucesso como agente patogénico hospitalar, nomeadamente a sua extraordinária
capacidade para acumular uma grande diversidade de mecanismos de resistência,
adquiridos por diferentes vias, tornando este microrganismo multi ou pan-resistente (ver
anexo I) e a sua capacidade de sobreviver no ambiente durantes períodos prolongados,
aliada à resistência inata à dessecação e desinfetantes, permitindo a sua sobrevivência e
persistência.10
4
A resistência aos antibióticos pode ocorrer por duas vias principais: aquisição de
informação genética nova por transferência horizontal de genes (elementos genéticos
móveis, integrões, plasmídeos transferíveis) e modificação genética de genes endógenos
(mutações espontâneas que alteram alvos terapêuticos ou inserção ou deleção de
elementos móveis que alteram expressão de mecanismos de resistência ou modificam
permeabilidade membranar).10
A bactéria Acinetobacter baumannii é resistente a quase todos os antibióticos
disponíveis, desde β lactâmicos de espectro alargado, fluoroquinolonas a
aminoglicosídeos.32-34
Mecanismos de resistência na espécie Acinetobacter baumannii:
a) Antibióticos β lactâmicos:
1. β lactamases de espectro alargado (ESBL), na sua maioria pertencentes à classe
A de Amber; estas enzimas conferem resistência a cefalosporinas de largo
espectro e são inibidas in vitro pelo ácido clavulânico e tazobactam. As mais
comummente descritas são PER, GES, VEB; por outro lado, as menos descritas
são TEM, SHV, CTX-M, RTG-4.35,36
2. Dentro das β lactamases de classe A, referir também que já foi descrita a
produção de carbapenamase do tipo Klebsiella pneumoniae Carbapenamase
(KPC) por Acinetobacter baumannii, mas apenas na ilha de Porto Rico.37
3. β lactamases de classe B (ou metalo β lactamases), que hidrolisam
carbapenemos e outros β lactâmicos (exceto monobactamos) e são inibidas por
quelantes de iões metálicos.38,39 Este grupo de enzimas não é o mais
frequentemente descrito e, quando identificadas, podem ser IMP-like, VIM-like,
SIM-1, NDM-like.40,41 Deste grupo destaca-se a presença em Portugal de IMP-
5.42
4. β lactamases de classe C, que conferem resistência às cefalosporinas. Deste
género de enzimas, a bactéria Acinetobacter baumannii produz intrinsecamente
o tipo AmpC num nível basal baixo que não exerce muita influência na atividade
das cefalosporinas de largo espectro; no entanto, se existir uma determinada
sequência upstream, esta funciona como promotor, aumentando a expressão da
5
enzima e conferindo assim resistência.44,45 A enzima AmpC apresenta variantes,
que são as enzimas do tipo cefalosporinases derivadas de Acinetobacter (ADC),
e algumas destas, como a ADC-13 e ADC-56, apresentam uma atividade
alargada, conferindo resistência também às cefalosporinas de 4ª geração.45-47
5. β lactamases de classe D, ou oxacilinases, que hidrolisam a amoxicilina e a
cefalotina e cuja atividade não é inibida significativamente pelo ácido
clavulânico. Muitas destas enzimas têm também atividade intrínseca de
carbapenamase, podendo também ser designadas por β lactamases classe D
hidrolisadoras de carbapenemos (CHDL).48,49 A bactéria Acinetobacter
baumannii produz intrinsecamente uma enzima deste grupo, OXA-51, que
apresenta atividade fraca contra os carbapenemos, mas que se superexpressa
quando ocorre inserção upstream de um elemento ISAba1 pode causar
diminuição da susceptibilidade a estes antibióticos.50,51 Além de produção
intrínseca, a bactéria Acinetobacter baumannii pode também ter como fonte de
resistência oxacilinases adquiridas, que diminuem a resistência a carbapenemos,
mas que poupam as cefalosporinas de largo espectro. Neste contexto, para que se
observe alta resistência aos carbapenemos, tem de se considerar outros
mecanismos, tais como bomba de efluxo ou perda de porinas. Assim, temos
cinco grupos de oxacilinases adquiridas: um primeiro que inclui OXA-23, OXA-
27 e OXA-49; um segundo composto por OXA-40 (agora designada por OXA-
24), OXA-25, OXA-26, OXA-72; um terceiro constituído por OXA-58, OXA-
96, OXA-97; um quarto formado pela OXA-143; e por último, um quinto
composto por OXA-235, OXA-236 e OXA-237. Destas enzimas há que destacar
a OXA-23, a mais disseminada pelo mundo e a OXA-40, extensamente
identificada em algumas partes do globo, como a Península Ibérica.40, 48
b) Sulbactam:
Um inibidor de β lactamase que excecionalmente apresenta atividade intrínseca
contra a espécie Acinetobacter. Os mecanismos moleculares associados ao seu
mecanismo de ação e resistência ainda não estão completamente esclarecidos.
Possivelmente atuará pela inibição de proteínas que se ligam à penicilina (PBP 1 e 3) e
a resistência está associada à produção de TEM-1, ao aumento de efluxo por
6
superexpressão da bomba de efluxo AdeB e menos frequentemente a alterações na
PBP1 e 3.52-54
c) Rifampicina:
Antibiótico que exerce a sua ação ligando-se à ARN polimerase bacteriana e
inibindo a iniciação da transcrição. O principal mecanismo de resistência é a
substituição de aminoácidos na subunidade β da ARN polimerase (gene rpoB); sendo
necessária apenas uma mutação para criar resistência e, por isso, a monoterapia com
este antibiótico está contra indicada. Também a modificação enzimática da rifampicina
e o efluxo desta por uma bomba de efluxo são mecanismos associados a resistência a
este fármaco.55,56
d) Aminoglicosídeos:
Antibióticos que se ligam à subunidade 30S do ribossoma, inibindo a síntese
proteica. Os mecanismos de resistência que a bactéria Acinetobacter baumannii
apresenta relativamente a este grupo de antibióticos são a modificação enzimática e a
produção de metiltransferases da subunidade 16S do ribossoma, ArmA e RmtB.57-61
e) Fluoroquinolonas:
Antimicrobianos que se ligam à ADN girase e à topoisomerase IV, interferindo
com a síntese de ADN. O mecanismo primário de resistência é a substituição de
aminoácidos nestas enzimas, conferindo um alto nível de resistência. Outro mecanismo
é superexpressão de bombas de efluxo (da família RND – AdeFGH, AdeABC, AdeIJK;
e da família MATE - AbeM).62-65
f) Tetraciclinas:
Antibióticos que se ligam à subunidade ribossomal 30S onde exercem a sua
ação; os mecanismos envolvidos na resistência são bombas de efluxo (AdeABC, da
família RND e as proteínas Tet (A) e (B)) e produção de proteínas que protegem a
subunidade 70S do ribossoma Tet (M) e (O).63,66,67 Um derivado das tetraciclinas, a
tigeciclina, foi desenhada para ultrapassar a maioria das resistências e apresenta
atividade contra a bactéria Acinetobacter baumannii; no entanto, a bomba de efluxo do
tipo AdeABC, principalmente quando superexpressa confere resistência a este
7
antimicrobiano.68,69 Além disso, uma mutação no gene trm, codificando uma
metiltransferases, também diminui a susceptibilidade à tigeciclina.70
g) Polimixinas:
Polipéptidos anfipáticos que interagem com o lípido A da membrana externa das
bactérias Gram negativo e que provocam a morte celular de forma dependente da
concentração.71 A colistina é um antibiótico deste grupo e tem sido utilizada para
combater a bactéria Acinetobacter baumannii. No entanto, também já estão descritos
alguns mecanismos de resistência, nomeadamente alterações no lípido A (componente
do LPS), resultantes de mutações no sistema de dois componentes PmrAB e, também, a
perda completa da produção de LPS, consequência de mutações nos genes lpxA, lpxC e
lpxD, que codificam as proteínas que iniciam a síntese de LPS.72-74
Diagnóstico Microbiológico e Molecular
A identificação fenotípica individual das espécies do género Acinetobacter é difícil (em
1986, Bouvet e Grimont criaram um esquema baseado em 28 testes fenotípicos, que foi
melhorado em 1987 mas que não permite identificar as espécies descobertas mais
recentemente, e nomeadamente, distinguir entre as bactérias Acinetobacter baumannii e
Acinetobacter espécie genómica 13TU)75 e a utilização dos sistemas automáticos ou
manuais de identificação requer ainda confirmação. Atualmente, os métodos como a
hibridização ADN-ADN, a sequenciação de 16S rADN, polimorfismos em
comprimento amplificados (AFLP) e técnica de PCR por espectrometria de massa por
ionização por electrospray (PCR/ESI-MS) podem ajudar a identificar ao nível da
espécie.3,76
Em termos de epidemiologia molecular, as técnicas gold standard são a eletroforese em
gel de campo pulsátil (PFGE) e AFLP. Relativamente ao conhecimento da estrutura
populacional, as técnicas que podem ser utilizadas para a sua investigação são a tipagem
por sequência de multi-locus (MLST) e PCR/ESI-MS.76
Os desenvolvimentos neste campo da identificação incluem: a identificação por deteção
do gene da carbapenamase blaOXA-51, intrínseca à espécie Acinetobacter baumannii77
e um método baseado em PCR que explora as diferenças entre os genes gyrB das
espécies Acinetobacter baumannii e Acinetobacter espécie genómica 13TU.78
8
Quanto à realização do antibiograma, tanto o Comité Europeu para os Testes de
Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) como o Instituto de Referências Clínicas e
Laboratoriais (CLSI) apresentam recomendações relativamente aos métodos a utilizar,
que antibióticos testar e respetivos pontos de corte (ver anexos II e III).79,80
Relativamente à determinação da suscetibilidade da colistina o EUCAST publicou, em
Março de 2016, uma recomendação que estabelece como método de referência para a
determinação da concentração inibitória mínima (CIM) o método de microdiluição em
meio líquido.81
A norma 0004/2013 da Direção Geral da Saúde, atualizada em Novembro de 2015,
relativa à vigilância epidemiológica das resistências aos antimicrobianos, determina a
notificação obrigatória dos microrganismos alerta (ver anexo I), nomeadamente a
bactéria Acinetobacter resistente à colistina e dos microrganismos problema (ver anexo
I), como a bactéria Acinetobacter com origem no sangue ou no líquido
cefalorraquidiano. A norma estabelece também os antimicrobianos que devem ser
testados nos vários microrganismos, especificamente para o Acinetobacter, os
antibióticos previstos são imipenem, meropenem, ciprofloxacina, levofloxacina,
gentamicina, tobramicina, amicacina, cotrimoxazol e colistina.8
Epidemiologia Mundial
A importância dada a esta bactéria aumentou bastante no final da década de 80, com o
aparecimento e disseminação de três clones predominantes – clones internacionais, CIs
– capazes de causar surtos hospitalares (destes, CI1 e CI2 são considerados
multirresistentes). Atualmente, mais de 400 tipos sequenciados por MLST estão
registados na base de dados de MLST de Acinetobacter baumannii e existem pelo
menos seis clones major distribuídos pelo mundo, incluindo os três clones
internacionais originalmente identificados.82 Dos clones internacionais, o mais
prevalente em relação com a resistência aos carbapenemos é o clone internacional
II.83,84
Na Europa, a mobilidade entre países de doentes colonizados com Acinetobacter
baumannii permitiu a introdução e disseminação de estirpes multirresistentes do Sul
para o Norte deste continente.85,86 Além disso, as viagens aéreas também estão descritas
como tendo contribuído para a disseminação intercontinental entre a Europa e outros
9
países.87,88 Existem grandes variações na taxa de resistência combinada aos antibióticos
na Europa, sendo que geralmente estas são mais altas no Este, Sul e Sudeste europeu
(25-87%) - em comparação com o Norte ( <10%) (anexo IV).89
No continente americano, em particular na América do Norte, os estudos de vigilância
demonstraram a emergência de estipes multirresistentes desta bactéria.90 Uma
importante influência na epidemiologia das infeções por Acinetobacter baumannii nos
Estados Unidos da América foi o regresso dos militares que estiveram nas campanhas
do Iraque ou do Afeganistão. Aquando do regresso destes militares, foi observado um
aumento das infeções por esta bactéria, no momento ou pouco depois da sua admissão,
a maioria dos doentes tinham sido tratados em hospitais de campanha previamente à
evacuação. Foram cultivados isolados da bactéria a partir de superfícies inanimadas dos
hospitais de campanha e relacionadas genotipicamente com os isolados dos doentes, o
que suporta a hipótese de aquisição da bactéria nos hospitais de campanha.91-94
Relativamente à América do Sul, de acordo com um programa de vigilância nos anos
2002-2004, os isolados de Acinetobacter eram menos suscetíveis aos antibióticos
testados (meropenem, imipenem, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, ciprofloxacina e
gentamicina), variando a susceptibilidade de 28% em ceftazidima a 72% em
carbapenemos), comparativamente com a América do Norte e Australásia cuja
susceptibilidade variava de 63 % em ceftazidima a > 90% a carbapenemos.95
Em relação ao continente africano, os dados disponíveis são muito limitados, e
reportam-se sobretudo à situação na África do Sul (por exemplo, num estudo de
isolados de bacteriemia causada por esta bactéria, observou-se 30% de bactérias
resistentes a carbapenemos, 40% resistente a cefepime e piperacilina-tazobactam e 30%
resistente a ciprofloxacina e levofloxacina).96
Na Ásia e no Médio Oriente, segundo o estudo SENTRY no período 2011-2004, as
taxas de não susceptibilidade excediam os 25% para imipenem e meropenem, 40% para
cefepime, ceftazidima e ampicilina-sulbactam, 35% para amicacina e 45% para
ciprofloxacina. Também já foi descrita nesta região resistência à tigeciclina e à
polimixina B.97-99
Os primeiros casos de Acinetobacter baumannii reportados na Austrália em 1992 foram
infeções na comunidade, sendo que ascendência aborígene, tabaco, alcoolismo, diabetes
mellitus e doença obstrutiva crónica das vias aéreas foram apontados como fatores de
10
risco.100 No primeiro surto descrito de infeção hospitalar por esta bactéria na Austrália
em 1996, as resistências aos antibióticos englobavam a gentamicina, cefalosporinas e
ticarcilina e algumas resistências à ciprofloxacina; mais recentemente já envolviam
resistências também a carbapenemos e diminuição da susceptibilidade à tigeciclina.101-
103
Epidemiologia Nacional
Em 1998, Da Silva GJ et al fizeram a primeira descrição de Acinetobacter baumannii
resistente a carbapenemos em Portugal, quando isolaram duas bactérias (125 FFC e 65
FFC), que se mostraram resistentes ao imipenem e ao meropenem. Para além da
resistência a estes antibióticos, estas estirpes apresentavam resistência a cefalosporinas e
eram sensíveis à ciprofloxacina e a aminoglicosídeos.104 Mais tarde, veio a demonstrar-
se que a resistência aos carbapenemos era devida à presença de uma metalo β lactamase,
IMP-5 e que este isolado pertence ao complexo clonal 32 ou clone internacional IV
(anexo V).42,105 Em 2015 foi descrita por Grosso F et al a presença desta metalo β
lactamase numa espécie de Acinetobacter que não Acinetobacter baumannii, mais
precisamente em Acinetobacter bereziniae, o que pode fazer supor que as bactérias
possam ser reservatórios de resistências umas para as outras, ocorrendo depois
transferência horizontal dos genes resistentes.106
Em 2004, Da Silva GJ et al realizaram um estudo em que foram comparados isolados
portugueses (n=108) correspondentes aos anos de 1998 a 2003 e um outro isolado de
1995 (988FFP, do Hospital Padre Américo) com um isolado espanhol. Este estudo
concluiu que:
- Todos os isolados apresentavam o gene blaOXA-40.
- Todos os isolados demonstravam um perfil de resistência aos antibióticos idêntico:
- Resistentes a amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulânico, ureidopenicilinas e
associações, cefoxitina, ceftriaxone, ceftazidima, cefepime, cefpirone, aztreonam,
ampicilina-sulbactam e carbapenemos;
- Suscetíveis de modo variável aos aminoglicosídeos
- Todos os isolados apresentavam um perfil de ADN também idêntico.
11
Estes dados sugerem a existência de um ancestral comum que se terá disseminado pela
Península Ibérica.107
Mais tarde, em 2007, outro estudo de Da Silva G et al juntou a estes isolados outros
isolados dos anos de 2000 a 2004, analisando-os através de PFGE e, depois de
selecionados 10 isolados representativos, através de AFLP. O estudo verificou que os
isolados representativos pertenciam ao clone internacional II (fig.2). O perfil de
resistência aos antibióticos era similar mas não idêntico:
- Resistentes a amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulânico, ampicilina-
sulbactam, ureidopenicilinas e associações, cefuroxima, cefoxitina, ceftriaxone,
cefotaxima, ceftazidima, cefepime, cefpirone, aztreonam, imipenem, meropenem e
quinolonas
- Sensibilidade variável à amicacina, tobramicina e polimixina B.
À exceção de um isolado, todos os outros isolados apresentavam o gene blaOXA-24.108
A reanálise dos dados de Quinteira S et al, de 2007, registou uma taxa de resistência à
colistina de 6,7% (10/149 isolados analisados referentes ao período de 2001 a
2004).109,110
Em 2010, ocorre a primeira descrição de isolados com presença de blaOXA-23 em
Portugal por Grosso F et al, no hospital de São Teotónio em Viseu; no caso reportado é
também descrita a aquisição in vivo de resistência à amicacina.111
Um outro estudo, em 2011, por Manageiro V et al, com isolados de nove hospitais de
quatro regiões geográficas diferentes de Portugal, analisou a diversidade genética com
recurso a PFGE e MLST. Combinando os oito perfis de PFGE que identificaram com a
produção de oxacilinases e a não suscetibilidade a carbapenemos, obtiveram cinco tipos
de sequência, ou STs: ST92, ST98, ST118, ST187, ST188. Destes STs, os três que mais
contribuem para a alta prevalência de resistência aos carbapenemos em Acinetobacter
baumannii são ST92 (produtor de OXA-23, muito associado com expressão TEM),
ST118 (produtor de OXA-23 ou OXA-24) e ST98 (produtor de OXA-24); foi
demonstrado que estes três STs têm um ancestral comum. Em relação ao ST98, é
sugerido que já existia em Portugal antes da aquisição do gene blaOXA-24, porque apenas
apresenta oxacilinases do tipo OXA-66. Relativamente ao ST118, que aparenta estar a
12
substituir o ST98 como endémico em Portugal, o estudo propõe duas possibilidades
para o seu aparecimento: importação e aquisição de diferentes genes de resistência ou,
evolução a partir de STs próximos disseminados em regiões de Portugal continental. O
estudo refere ainda que o ST118 já identificado em serviços de saúde foi descrito pela
primeira vez na comunidade.112
Em 2012, os mesmos autores, com parte dos isolados do estudo anterior acrescentaram
às conclusões anteriores uma proposta de diferentes origens genéticas para a resistência
aos carbapenemos. Esta proposta baseia-se na observação de que nos ST92 e ST118, a
sequência IsaAba1 (relacionada com resistência aos carbapenemos, ver mecanismos de
resistência) poderia estar situada upstream o gene blaOXA-23 ou existirem duas cópias
desta sequência a flanquear o gene.113
Grosso F et al, em 2011, identificaram uma predominância do gene blaOXA-23 desde
2006 em alguns isolados. Estes apresentavam resistência a todos os antibióticos β
lactâmicos testados, incluindo carbapenemos e também CIMs altas para a tigeciclina, o
que poderia explicar a sua dominância. Os isolados foram analisados através de PFGE e
MLST, sendo que um dos perfis de PFGE demonstrava a presença de blaOXA-23 e blaOXA-
24 e que depois foi associado aos ST92 (blaOXA-23) e ST98 (blaOXA-24). Neste estudo foi
identificado também o gene blaOXA-58, menos prevalente, o que poderia ser explicado
pela sua maior suscetibilidade aos antibióticos, nomeadamente ao meropenem e à
tigeciclina. Estes isolados foram depois identificados como pertencentes ao ST103. Na
fig.1 pode observar-se a relação destes isolados portugueses com outros de uma base de
dados de MLST.114
13
Figura 1 - Clustering de STs de Acinetobacter baumannii, estando assinalados por setas os
isolados portugueses. Adaptado de: Grosso F, Quinteira S, Peixe L. Understanding the dynamics of imipenem resistant Acinetobacter baumannii lineages within Portugal. Clin Microbiol Infect 2011;17:1275–9
Um outro estudo, de 2016, por Duarte A et al, com isolados de 2010 a 2012, além de
caracterizar os perfis de PFGE e a susceptibilidade aos antibióticos, analisou a
capacidade de formação de biofilme, um fator importante de virulência como já
referido. Nos 79 isolados foram identificados nove perfis de PFGE, o que sugere uma
relação clonal alta. Além disso, o perfil de resistência aos antibióticos era idêntico -
resistência a penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos, quinolonas – apenas variável na
resistência a aminoglicosídeos; todos eram suscetíveis à colistina. No que concerne à
capacidade de formação de biofilme, 59 isolados demonstraram capacidade de o formar,
sendo que neste estudo esta maior capacidade não se associou a nenhum perfil de
PFGE. Relativamente ao tipo de amostra, os isolados provenientes de amostras de urina
demonstraram maior capacidade de formação de biofilme comparativamente aos
isolados provenientes de expetoração. Em relação ao serviço de proveniência, as
amostras provenientes do serviço de urgência tinham também maior capacidade de
formação de biofilme. Estes achados sugerem que a formação de biofilme pode ser
14
influenciada pela origem da estirpe e que pode ter um papel na colonização e
disseminação destes microrganismos.115
Também em 2016, outro estudo, de Manageiro V et al, com isolados de 2009 a 2013,
analisou a atividade da tigeciclina em isolados de bactérias Gram negativo,
nomeadamente em Acinetobacter baumannii. Dos isolados desta bactéria, todos
expressavam carbapenamases (OXA-23 e/ou OXA-24) e apenas 3,8 % eram suscetíveis
a este fármaco.116
No anexo VI encontra-se uma tabela resumo da literatura portuguesa revista sobre
Acinetobacter baumannii.
Em 2014, a Direção Geral da Saúde, publicou no documento do Programa de Prevenção
e Controlo de Infeções e de Resistência aos Antimicrobianos, dados estatísticos
relativos à bactéria Acinetobacter baumannii do ano de 2012 em Portugal. Neste
documento, e segundo dados do Relatório Anual da Rede Europeia de Vigilância da
Resistência a Antimicrobianos (EARS-Net), a taxa de resistência a fluoroquinolonas era
de 77,4%, a aminoglicosídeos era de 65,1%, a carbapenemos era de 79,2% e taxa de
resistência combinada a estes três grupos de antibióticos era de 64,3%. Assim, em 2012,
Portugal encontrava-se entre os países com elevada taxa de resistência a
antimicrobianos em relação à bactéria Acinetobacter baumannii.117
De acordo com os dados estatísticos referentes ao género Acinetobacter publicados em
2017 no relatório anual da EARS-Net, referentes ao período 2012-2015, Portugal
apresenta atualmente uma tendência decrescente relativamente às taxas de resistência a
fluoroquinolonas (55,8% em 2015), aminoglicosídeos (46,5% em 2015), carbapenemos
(57,7% em 2015) e à taxa de resistência combinada destes três antibióticos (45% em
2015).89
Em dezembro de 2017, no documento do Programa de Prevenção e Controlo de
Infeções e de Resistência aos Antimicrobianos 2017, publicado pela Direção Geral da
Saúde, os dados estatísticos de 2016 relativos à bactéria Acinetobacter baumannii
demonstram uma descida da taxa de resistência combinada a fluoroquinolonas,
aminoglicosídeos e carbapenemos para 37,9%.118 Nesse mesmo ano, e segundo dados
disponíveis da EARS-Net, a taxa de resistência a fluoroquinolonas desceu para 50,5%, a
aminoglicosídeos desceu para 39,3% e a carbapenemos diminui para 51,5%.119
15
Nas figuras 2 a 5 pode-se observar a evolução das várias taxas de resistência no período
de 2012 a 2016, em Portugal.
Figura 2 - Gráfico da evolução da taxa de resistência às fluoroquinolonas no período 2012-2016
em Portugal. Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Disponível em: ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-
resistance/surveillance-and-disease-data/data-ecdc.
Figura 3 - Gráfico da evolução da taxa de resistência a aminoglicosídeos durante o período
2012-2016 em Portugal. Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Disponível em: ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-
resistance/surveillance-and-disease-data/data-ecd
16
Figura 4 - Gráfico de evolução da taxa de resistência a carbapenemos no período 2012-2016, em
Portugal. Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Disponível em: ecdc.europa.eu/en/antimicrobial-
resistance/surveillance-and-disease-data/data-ecd
Figura 5 - Gráfico de evolução da taxa de resistência combinada a fluoroquinolonas,
aminoglicosídeos e carbapenemos no período 2012-2016 em Portugal. Retirado de: Rodrigues MR, Lebre AI, Alves A, Félix AM, Cruz AP, Palos C et al. Programa de Prevenção e
Controlo de Infeções e de Resistência aos Antimicrobianos 2017. Direção Geral da Saúde. 2017 Disponível em:
www.dgs.pt/publicacoes/documentos-dgs.aspx
Opções Terapêuticas
Do exposto se constata que as opções terapêuticas para o tratamento de Acinetobacter
baumannii multirresistente são limitadas. Na bibliografia revista está descrita a
utilização de colistina, tigeciclina, sulbactam e terapêutica de associação, estando novos
agentes em investigação, já testados in vitro, mas não in vivo.
Colistina
A colistina faz parte do grupo de antibióticos das polimixinas, sendo administrada sob a
forma de pró-fármaco (metanossulfonato de colistina) e apresentando várias formas de
administração – endovenosa, intraventricular, intrarraquidiana ou inalada.3,71 Com o
17
aparecimento de organismos multirresistentes, este antibiótico que tinha sido colocado
na última linha de terapêutica devido à sua nefrotoxicidade e neurotoxicidade, voltou a
ter utilidade. A sua toxicidade renal foi reavaliada e demonstrou-se que a sua incidência
é menos frequente e grave do que tinha sido reportado; alguns dos fatores apontados
para este facto foram a melhoria da formulação, a não administração simultânea de
fármacos com toxicidade renal e/ou neurológica ou uma adequação da dose. Os dados
em relação à farmacocinética da colistina são escassos e não existe ainda consenso
sobre o melhor método de administração deste antibiótico.120,121
No entanto, já estão descritos casos de resistência e de heterorresistência pela bactéria
Acinetobacter baumannii a este antimicrobiano. A heterorresistência caracteriza-se pela
emergência de resistência numa subpopulação pertencente a uma população suscetível
(CIM≤ 2mg/L).122 A deteção de heterorresistência permite alertar para uma utilização
inadequada de colistina que pode gerar resistência e falência terapêutica.123 Aliás, o uso
prévio de colistina pode ser um fator de risco para uma maior taxa de
heterorresistência.124 Contudo, a deteção da heterorresistência requer métodos e
equipamentos específicos, pelo que a maioria dos laboratórios não a pesquisa
rotineiramente.122
Os mecanismos de resistência à colistina estão supradescritos – alterações no lípido A,
consequência de mutações no sistema de dois componentes PmrAB e perda completa da
produção de LPS.72-74 Um estudo de 2012, nos Estados Unidos da América, por Qureshi
ZA et al, colocou a hipótese que a resistência a este antibiótico surja
predominantemente por pressão seletiva durante a terapêutica, após terem observado
que, em todos os doentes excepto um de onde isolaram Acinetobacter baumannii
resistente a este antibiótico, tinham tido exposição prévio a este.125
Tigeciclina
Como descrito anteriormente este antibiótico é uma glicilciclina, um derivado
semissintético da minociclina, inibe a síntese proteica por ligação à subunidade 30S do
ribossoma e é estável contra a maioria dos mecanismos de resistência contra as
tetraciclinas.126 Algumas estirpes da bactéria Acinetobacter baumannii já apresentam
suscetibilidade diminuída à tigeciclina, sendo um dos mecanismos a superexpressão de
uma bomba de efluxo.68,69,127 Em Portugal, em isolados de 2009 a 2013, a percentagem
de suscetibilidade a este antibiótico era baixa.115
18
Sulbactam
Este antimicrobiano pertence à classe de inibidores de β lactamases e tendo a
particularidade de demonstrar atividade intrínseca contra o género Acinetobacter,
presumivelmente por se ligar a PBPs.128,129 Os mecanismos de resistência associados ao
sulbactam já foram descritos nos mecanismos de resistência – produção de TEM-1,
aumento de efluxo por superexpressão da bomba de efluxo Ade e alteração das PBP 1 e
3.52-54
Uma revisão sistemática e meta-análise de Chen H et al, de 2017, analisou a eficácia de
regimes terapêuticos com sulbactam no tratamento do complexo Acinetobacter
baumannii. Esta revisão analisou doze estudos de coorte prospetivos e retrospetivos,
que comparavam associações de sulbactam com ampicilina ou colistina ou
carbapenemos com terapêuticas sem este antimicrobiano (carbapenemos, colistina,
cefalosporinas, penicilinas, quinolonas, aminoglicosídeos e tigeciclina). Considerando
as limitações da revisão – número limitado de artigos, tamanho reduzido das amostras
de sulbactam na análise por subgrupos, ausência de identificação dos microrganismos
ao nível da espécie, ausência de ensaios controlados aleatorizados e heterogeneidade
nos antibióticos comparadores- os dados sugerem que a terapêutica com sulbactam não
terá uma eficácia superior à terapêutica comparadora. No entanto, na análise por
subgrupos comparando a associação sulbactam-ampicilina com colistina ou
carbapenemos, parece que esta associação poderá ser superior à colistina mas inferior
aos carbapenemos (fig.6 e 7). De salientar também que neste estudo, considerando o
regime posológico, o regime com altas doses de sulbactam (que variou entre 9 a 15g/dia
em 3 tomas) mostrou vantagem, além de que foi melhor tolerado e sem efeitos adversos
graves reportados, quando comparado com colistina e tigeciclina.130
19
Figura 6 - Análise da resposta clínica por subgrupos de antibióticos. Adaptado de: Chen H, Liu Q , Chen Z, Li C. Efficacy of sulbactam for the treatment of Acinetobacter baumannii
complex infection: A systematic review and meta-analysis. J Infect Chemother 2017;23:278 –85.
Figura 7 - Análise dos regimes posológicos no subgrupo de sulbactam. Adaptado de: Chen H, Liu Q , Chen Z, Li C. Efficacy of sulbactam for the treatment of Acinetobacter baumannii
complex infection: A systematic review and meta-analysis. J Infect Chemother 2017;23:278 –85
O sulbactam não se encontra disponível no mercado nacional, nem isolado ou em
associação com outros antibióticos. A sua aquisição é possível por importação sob
autorização da autoridade competente, o INFARMED, mecanismo a que recorre o
Centro Hospitalar Lisboa Norte para disponibilizar o sulbactam no armamentário
terapêutico.131,132
20
Terapêutica de combinação
Para evitar a emergência de resistências, uma alternativa que tem vindo a ser discutida é
a terapêutica de combinação. No European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases de 2017, Anastasia Antoniadou apresentou uma comunicação sobre
a evidência existente sobre este tipo de terapêutica em bactérias Gram-negativo
multirresistentes. O trabalho contemplou a revisão de três tipos de estudos – in vitro, em
modelos animais e estudos clínicos – e de meta-análises para três bactérias:
Pseudomonas, Acinetobacter e Klebsiella. Em Acinetobacter, os estudos in vitro
demonstraram efeito sinérgico dos antimicrobianos testados. Dos estudos clínicos,
apenas dois, realizados em doentes com infeções mistas, demonstraram benefício. A
generalidade dos estudos clínicos apresentou uma maior taxa de erradicação do agente
patogénico, com os esquemas de combinação.
A autora conclui que, para Acinetobacter, a terapêutica de combinação não afeta a
mortalidade, em doentes estáveis (evidência de qualidade moderada).133
Na comunicação, a autora refere ainda duas meta-análises.
Paul M et al., em 2014, concluíram que:
- A monoterapia com colistina apresentava uma posologia inadequada.
- A monoterapia com colistina não demonstrou diferença nos outcomes
comparativamente à terapêutica de combinação.
- A terapêutica de combinação apresentou um ligeiro benefício na comparação de
qualquer combinação com qualquer monoterapia (fig.8).134
21
Figura 8 - Análise da mortalidade por todas as causas comparando monoterapia com colistina e
terapêutica de combinação incluindo colistina. Adaptado de: Paul M, Carmeli Y, Durante-Mangoni E, Mouton J, Tacconelli E, Theuretzbacher U et al. Combination
therapy for carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014;69:2305–9
Zusman O et al., em 2017, concluíram que:
- A monoterapia com colistina em bactérias Gram negativo multirresistentes
demonstrou mortalidade mais elevada comparativamente à combinação de colistina com
outros fármacos como carbapenemos, tigeciclina, aminoglicosídeos ou fosfomicina (OR
1,58 na comparação com carbapenemos e OR 1,57 com tigeciclina, aminoglicosídeos ou
fosfomicina, favorecendo a terapêutica de combinação). No entanto, devido ao baixo
grau de qualidade de evidência dos artigos analisados, estes resultados não devem ser
tomados como robustos para suportar a opção por terapêutica de combinação.
22
- Relativamente à combinação de colistina com carbapenemos em Acinetobacter, esta
não demonstrou diferença significativa na mortalidade em comparação à monoterapia
com colistina.
- Os únicos estudos controlados aleatorizados até à data do artigo não demonstraram
benefício na combinação de colistina com rifampicina ou fosfomicina para infeções por
Acinetobacter.
- Observando a mortalidade por todas as causas, apenas se verifica diferença com
benefício para a terapêutica de combinação na bacteriemia, mas apenas dois estudos
foram realizados em doentes com Acinetobacter (um estudo com combinação de
colistina e sulbactam e outro com combinação de colistina e carbapenemo), a maioria
dos estudos foi realizado em doentes com Klebsiella (fig.9).135
Figura 9 - Análise da mortalidade por qualquer causa, dividida por tipo de infeção, comparando
monoterapia com polimixinas e terapêutica de combinação. Adaptado de: Zusman O, Altunin S, Koppel F, Benattar YD , Gedik H , Paul M. Polymyxin monotherapy or in combination against carbapenem-resistant bacteria: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother
2017;72:29–39
Novos agentes
Em 2014, um estudo descreveu um produto natural de um fungo (Aspergillus
versicolor), a aspergilomarasmina A, que inibe metalo β lactamases, como NDM e
VIM-2. Foi demonstrada, in vitro e in vivo, que esta inibição permite restaurar a
23
atividade de meropenem contra, nomeadamente o género Acinetobacter, podendo a
aspergilomarasmina A ser utilizado como adjuvante.136
Em Setembro de 2017, foi publicado um artigo sobre novos agentes no tratamento de
infeções por bactérias Gram-negativo. Dos vários agentes apresentados e que estão em
estudo, os que demonstraram atividade in vitro contra Acinetobacter baumannii foram o
cefiderocol, a plazomicina e a eravaciclina. No entanto, ainda não há ensaios clínicos
para Acinetobacter baumannii com estes antimicrobianos.137
O cefiderocol é uma cefalosporina siderófora com uma fração de catecol na posição 3
da cadeia lateral, que permite a ligação de ferro, o que permite que o complexo
cefiderocol-ferro se ligue ao sistema de transporte de ferro, interferindo na síntese da
parede celular. Este antibiótico demonstrou atividade in vitro contra Acinetobacter
baumannii produtor de β lactamases tipo OXA.138-140
A plazomicina é um derivado aminoglicosídeo de sisomicina que inibe a síntese
proteica ligando-se à subunidade ribossomal 30S. Este antimicrobiano demonstrou um
aumento significativo de atividade contra isolados Acinetobacter baumannii produtor de
OXA.141
A eravaciclina é uma tetraciclina fluorociclina sintética que se liga ao ribossoma e inibe
a síntese proteica.142 Este antibiótico apresenta uma estrutura química semelhante com a
da tigeciclina, ultrapassando alguns dos mecanismos de resistência associados às
tetraciclinas.143,144 Contudo, já foram detetadas CIMs elevadas em isolados com a
presença da bomba de efluxo tet (A) e numa estirpe com superexpressão de tet (X).145
Em termos de suscetibilidade, a eravaciclina demostra frequentemente uma correlação
com a tigeciclina. No entanto, um estudo demonstrou duas a quatro vezes mais
atividade com a eravaciclina do que com a tigeciclina em Acinetobacter baumannii
resistente a carbapenemos.146
Conclusão
A bactéria Acinetobacter baumannii é uma bactéria Gram-negativo que tem ganho
importância na clínica como agente patogénico com elevada resistência aos antibióticos
disponíveis. De facto, esta bactéria é resistente a β lactâmicos de espectro alargado,
fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, tetraciclinas a polimixinas, apresentando múltiplos
24
mecanismos de resistência. A esta enorme capacidade de resistência aos antibióticos,
juntam-se os seus fatores de virulência e a sua resistência inata à dessecação que lhe
permite sobreviver por períodos longos no ambiente.
A bactéria Acinetobacter baumannii é encontrada principalmente em ambiente hospital
durante surtos, sendo capaz de colonizar e infetar doentes hospitalizados. É responsável
por diversos tipos de infeções hospitalares graves, causando também infeções na
comunidade.
A identificação fenotípica individual das espécies do género Acinetobacter é difícil,
sendo que atualmente os métodos moleculares (hibridização ADN-ADN, a
sequenciação de 16S rADN, AFLP e PCR/ESI-MS) podem ajudar neste campo. Na
epidemiologia molecular e estrutura populacional da bactéria Acinetobacter baumannii,
as técnicas utilizadas são PFGE, AFLP, MLST, PCR/ESI-MS.
Em termos epidemiológicos, existem pelo menos seis clones internacionais major
distribuídos pelo mundo, sendo que o clone I e o clone II são considerados
multirresistentes e o mais prevalente em relação à resistência aos carbapenemos é o
clone II.
Em Portugal, as estirpes descritas de 1998 a 2012 podem ser integradas nos clones
internacionais II e IV, com perfis de resistências a um painel de antibióticos alargado
(cefalosporinas, carbapenemos, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, tigeciclina e
colistina). Assim, e de acordo com dados de 2012, Portugal encontrava-se entre os
países com elevada taxa de resistência a antimicrobianos em Acinetobacter baumannii.
Nos últimos anos, tem sido observada uma tendência decrescente na taxa de resistência
aos antimicrobianos (fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, carbapenemos) no nosso país.
As opções terapêuticas disponíveis para a bactéria Acinetobacter baumannii são
limitadas; mesmo as que estão descritas na literatura, como a colistina, a tigeciclina e o
sulbactam, apresentam resistências documentadas. A terapêutica de associação para este
agente não apresenta estudos robustos que demonstrem benefício; novos agentes com
atividade contra esta bactéria estão em desenvolvimento.
25
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Shanmugasundaram V et al. Early insights into the interactions of different β-
lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors against soluble forms of
Acinetobacter baumannii PBP1 and Acinetobacter sp. PBP3. Antimicrob Agents
Chemother 2012;56:5687–92.
129. Urban C, Go E, Mariano N, Rahal JJ. Interaction of sulbactam,
clavulanic acid and tazobactam with penicillin-binding proteins of imipenem-
resistant and -susceptible Acinetobacter baumannii. FEMS Microbiol Lett
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Acinetobacter baumannii complex infection: A systematic review and meta-
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negative bacteria. J Antimicrob Chemother 2014;69:2305–9.
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Polymyxin monotherapy or in combination against carbapenem-resistant
bacteria: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother
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resistance. Nature 2014;510:503-6.
137. Wright H, Bonomo RA, Paterson DL. New agents for the treatment of
infections with Gram-negative bacteria: restoring the miracle or false dawn?,
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In vitro antimicrobial activity of S-649266, a catechol-substituted siderophore
cephalosporin, when tested against non-fermenting Gram-negative bacteria. J
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139. Kohira N, West J, Ito A, Ito-Horiyama T, Nakamura R, Sato T et al. In
vitro antimicrobial activity of a siderophore cephalosporin, S-649266, against
Enterobacteriaceae clinical isolates, including carbapenem-resistant strains.
Antimicrob Agents Chemother 2016;60:729-34.
40
140. Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, Sato T, Nakamura R, Fukuhara N et al.
Stability of novel siderophore cephalosporin S-649266 against clinically
relevant carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:4384-6.
141. Garcia-Salguero C, Rodriguez-Avial I, Picazo JJ, Culebras E. Can
plazomicin alone or in combination be a therapeutic option against carbapenem
resistant Acinetobacter baumannii?. Antimicrob Agents Chemother
2015;59:5959-66.
142. Zhanel GG, Cheung D, Adam H, Zelenitsky S, Golden A, Schweizer F et
al. Review of eravacycline, a novel fluorocycline antibacterial agent. Drugs
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143. Bassetti M, Righi E. Eravacycline for the treatment of intra-abdominal
infections. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1575-84.
144. Sutcliffe JA, O'Brien W, Fyfe C, Grossman TH. Antibacterial activity of
eravacycline (TP-434), a novel fluorocycline, against hospital and community
pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:5548-58.
145. Grossman TH, Starosta AL, Fyfe C, O'Brien W, Rothstein DM,
Mikolajka A et al. Target- and resistance-based mechanistic studies with TP-
434, a novel fluorocycline antibiotic. Antimicrob Agents Chemother
2012;56:2559-64.
146. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, Woodford N. In vitro activity of
eravacycline against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and
Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:3840-4.
41
Anexo I - Conceitos
Multirresistente: agente patogénico que não é suscetível a, pelo menos, um fármaco em
mais de três categorias antibióticas;
Extensivamente resistente: agente patogénico que é não suscetível a pelo menos, um
fármaco em todas menos duas categorias antibióticas;
Pan-resistente: agente que não é suscetível a qualquer categoria de fármaco.
Retirado de: Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske
CG et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria:
an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance.
Clin Microbiol Infect 2012;18:268–81.
Microrganismo – alerta: os que apresentam um padrão de resistência ou suscetibilidade
intermédia aos antimicrobianos, pouco habitual ou de baixa prevalência em Portugal e
que, por esta razão, o seu isolamento implique a implementação de medidas urgentes
para a sua contenção
Microrganismo- problema: microrganismos que causam frequentemente doença e com
taxas de resistência epidemiologicamente significativa.
Retirado de: Direção Geral da Saúde. Norma nº 004/2013 de 08/08/2013 atualizada a
13/11/2015. Disponível em: www.dgs.pt.
42
Anexo II - Antibiograma - Recomendações do EUCAST relativas aos métodos a
utilizar, que antibióticos testar e respetivos pontos de corte
Recomendações relativas aos métodos a utilizar, que antibióticos testar e respetivos
pontos de corte para penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos e monobactamos,
segundo EUCAST.
Retirado de : The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 7.1, 2017.
Disponível em: www.eucast.org.
43
Recomendações relativas aos métodos a utilizar, que antibióticos testar e respetivos
pontos de corte para fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, glicopéptidos,
lipoglicopéptidos, macrólidos, lincosamidas, estreptograminas, tetracilinas,
oxazolidonas e outros agentes segundo EUCAST. Retirado de : The European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation
of MICs and zone diameters. Version 7.1, 2017. Disponível em: www.eucast.org.
44
Anexo III - Antibiograma - Recomendações do CLSI relativas aos métodos a utilizar,
que antibióticos testar e respetivos pontos de corte
Recomendações relativas aos métodos a utilizar, que antibióticos testar e respetivos
pontos de corte para penicilinas, associações de β lactâmicos e inibidores de β
lactamases, cefalosporinas, carbapenemos, lipopéptidos, aminoglicosídeos, tetraciclinas,
fluoroquinolonas e inibidores de folatos, segundo CSLI.
Retirado de: Clinical Laboratory Standards Institute. Performance Standards for
Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenthy-Four Information Supplement. CLSI
document M100-S24. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014
45
Anexo IV - Tabelas do EARS-Net relativas à evolução no período 2012-2015 da taxa de
resistência a antimicrobianos em Acinetobacter em diversos países europeus
Evolução da taxa de resistência a fluoroquinolonas no período 2012-2015 na Europa,
segundo EARS-Net.
Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial
resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial
Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Estocolmo: ECDC; 2017. Disponível
em: ecdc.europa.eu/en/publications-data.
46
Evolução da taxa de resistência a aminoglicosídeos no período 2012-2015 na Europa,
segundo EARS-Net.
Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial
resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial
Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Estocolmo: ECDC; 2017. Disponível
em: ecdc.europa.eu/en/publications-data
47
Evolução da taxa de resistência a carbapenemos no período 2012-2015 na Europa,
segundo EARS-Net.
Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial
resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial
Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Estocolmo: ECDC; 2017. Disponível
em: ecdc.europa.eu/en/publications-data
48
Evolução da taxa de resistência combinada a fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e
carbapenemos no período 2012-2015 na Europa, segundo EARS-Net.
Retirado de: European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial
resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial
Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Estocolmo: ECDC; 2017. Disponível
em: ecdc.europa.eu/en/publications-data
49
Anexo V – Clones Internacionais descritos em Portugal
Dendograma de AFLP do clone internacional IV.
Adaptado de: Da Silva GJ, Van der Reijden T, Domingues S, Mendonça N, Petersen K,
Dijkshoorn I. Characterization of a novel international clonal complex (CC32) of
Acinetobacter baumannii with epidemic potential. Epidemiol. Infect. 2014;142:1554–8.
50
Dendograma demonstrando a relação das estirpes portuguesas com outras pertencentes
ao clone internacional II.
Adaptado de: Da Silva G, Dijkshoorn L, Van der Reijden T, Van Strijen B, Duarte A.
Identification of widespread, closely related Acinetobacter baumannii isolates in
Portugal as a subgroup of European clone II. Clin Microbiol Infect 2007;13:190–5.
51
Anexo VI - Resumo da literatura portuguesa revista sobre Acinetobacter baumannii
Isolado Ano Fonte
(hospitais)
Genes Perfil de Resistência
(CIM em μg/m L ou
mg/L)
STs e Cl Ref.
122FFC e
65FFC
1998 Coimbra 65FFC – IMP-5;
gene blaIMP
num
integrão de
classe 1
AMX>256, AMC 8
(65FFC: 16)
PIP 48, CAZ >256,
CRO>256, FEP >256,
ATM 64, IMP >32, MEM
>32
CIP 1,5 (65FFC 0,5)
Cl IV 42
104
105
108 isolados PT
1 estirpe ESP
(SM28)
1 estirpe PT
(A. baumannii
988FFP)
1998-2003 *1995: 988FFP
Espanha Portugal (HSMaria,
HUCoimbra,
HSAntónio – Porto)
blaOXA-40 Resistentes: AMX, AMC, TIC, TIM, PIP, TZP,
CIP,, SAM 64, FOX,
CRO, CAZ, FEP,
128<ATM<256 IMP >32
Variável:
aminoglicosídeos
107
133 isolados (10
representativos)
2000-2004 Lisboa (HSMaria, HSJ,
HSFX, HSAC), Setúbal (HSB), Coimbra
(HUC), Caldas da
Rainha, Pombal
blaOXA-24
presente em
todos excepto no isolado de
Pombal
Resistentes: AMC, AMX,
SAM, TIC, TIM, TZP, CXM, FOX, CRO, CTX,
CAZ, FEP, CPO, ATM,
IMP, MEM, NAL, CIP Variável: AMK, TOB,
PMB
Cl II 108
222 isolados (A.
baumannii -149
analisados)
2 isolados ( A.
haemolyticus)
2001-2004 Porto 3 perfis PFGE e
16sRNA – A, B,
C
A: blaOXA-40
A: AMX ≥256, AMC≥
256, CAZ ≥256, FEP≥32,
FOX≥256, TIC≥256,
TIM≥256, PIP≥256, TZP≥256, IMP ≥32,
MEM ≥32, 8<ATM<256
1< CST≤16
R CIP Variável
aminoglicosídeos
B: IMP ≥32, FOX≥256,
TIC≥256, TIM≥256,
PIP≥256, TZP≥256,64
<AMX <256,
64<AMC<256,
8<FEP<24, 16<ATM<256, 1<
CST≤16
2 <MEM<8, 4<CAZ<8
R CIP Variável
aminoglicosídeos
C: IMP≥32, AMC≥256,
FOX≥256, TIC ≥256, TIM≥256, MEM 4, AMX
128, CAZ 4, FEP 2, PIP
64, TZP 64, ATM 8,
2<CST<4 R CIP
Variável a
aminoglicosídeos
CST: 6,7% resistentes
109
110
52
Isolado Ano Fonte
(hospitais)
Genes Perfil de Resistência
(CIM em μg/m L ou
mg/L)
STs e CI Ref
HST1 e HST1a
HST2 e HST3
2006 Viseu (HS Teutónio) blaOXA-23
blaOXA51
AMX >256, AMC >256,
TIC >256, TIM >256, PIP >256, TZP >256, CAZ
64, CTX>256, CPO>256,
FEP >32, FOX >256,
CEF>256, IMP>32, MEM >32, CST 32, MIN
32, TGC: 16 (HST2 32),
AMK 16 (HST2 64)
111
Abr/09-Abr/10:
116
2005-2008: 11
Abr/09 - Abr/10
e
2005-2008
CH Vila Real/Peso da
Régua,
CH Vila Nova de Gaia/Espinho, CH
Póvoa do Varzim e Vila
do Conde, Viseu,
CH Cascais, HGO, H Reynaldo dos Santos,
H. Militar Belém,
CH Funchal
blaOXA-66
(98,4%)
blaOXA-71
(0,8%)
blaOXA-104
(0,8%) bla
OXA-23
(77,2%) bla
OXA-24
(18,1%) bla
TEM-1(27,6%)
blaCTX-M-15-type
(2,4%)
blaTEM-110
(0,8%)
7 categorias de
antibióticos testadas
0,5 ≤IMP <128 1 < MEM <512
2 <TGC<128
0,25 <CST < 4
ST92:
OXA-23 –
expressão TEM
ST98:
OXA-24
ST118: OXA-23
ou 24
ST187:
OXA-71 ST188:
OXA-104;
OXA-24
112
213 isolados (9
representativos,
4 adicionais)
2004-2008 H Padre Américo,
HUCoimbra, HSAntónio, H
Amarante, Viseu, CH
Cova da Beira
blaOXA-66
blaOXA-132
blaOXA-23
blaOXA-24/40
blaOXA-58
IMP: ≥ 32;
4 <MEM <32 1 < TGC <64
0,5 < CST < 16
ST92:
blaOXA-23
ST98:
blaOXA-24/40
ST103:
blaOXA-58
114
79 isolados Jul/10-Ag/12 CH Cova da Beira Resistentes:AMP, AMC,
TZP, CEF, CXM, CXM
AXETIL, CTX, CAZ,
CIP, LVX, MEM, NIT Suscetível: CST
Variável: AMK: 21.5% R
SXT : 93,7% R,
TOB: 94,9% R GEN: 97,5% R
115
133 isolados 2009-2013 Portugal Todos expressavam
OXA-23 ou
OXA-24
TGC: 3,8% suscetíveis 116
Abreviaturas: Ácido nalidíxico: NAL; Amicacina: AMK; Amoxicilina: AMX; Amoxicilina-ácido clavulânico: AMC;
Ampicilina: AMP; Ampicilina-sulbactam: SAM; Aztreonam: ATM; Cefalotina: CEF; Cefepime: FEP; Cefotaxima:
CTX; Cefoxitina: FOX; Cefpirome: CPO; Ceftazidima: CAZ; Ceftriaxona: CRO; Cefuroxima: CXM; Cefuroxima
axetil: CXM; Ciprofloxacina: CIP; Colistina: CST; Gentamicina: GEN; Imipenem: IMP; Levofloxacina: LVX;
Meropenem: MEM; Minociclina: MIN; Nitrofurantoína: NIT; Polimixina B: PMB; Piperacilina: PIP; Piperacilina-
Tazobactam: TZP; Ticarcilina: TIC; Ticarcilina-ácido clavulânico: TIM; Tigeciclina: TGC; Tobramicina: TOB;
Trimetropim- Sulfametoxazol: SXT
