Hiperplasia Congênitade Supra Renal

Considerações Gerais

• Via Metabólica da Supra RenalEnzimas: 20-22 desmolase

3β-HSD21-OH11-OH17α-OH

Conceito

Regulação do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Supra Renal

NORMAL HCSR

ESTÍMULOS NEURAIS

CRH

ACTH

CORTISOL

ESTÍMULOS NEURAIS

CRH

ACTH

HCSR

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISE

CÓRTEX

SUPRA RENAL

Produção prejudicada do cortisol leva a ausência de feedback negativo na hipófise - hipotálamo resultando em aumento de ACTH , acúmulo de precursores de cortisol e excesso de andrógenos .

Deficiência de 21-Hidroxilase

♦ 95 % dos casos de HCSR

♦ Hiperplasia Congênita Adrenal devido a deficiência de 21 hidroxilase é uma das mais comuns desordensautossômicas recessivas conhecidas.

♦ Incidência 1: 12000

♦ Padrão de Herança: autossômica recessiva

♦Subcatecorizada em : Forma clássica ( perdedora de Sal ou Virilização simples ) e Forma não clássica ( + comum)

GenéticaDeficiência de 21 hidroxilase é desordem ligada ao HLA no

cromossomo 6

Mutações específicas correspondem aos 3 tipos de Deficiência de 21 hidroxilase :

Forma perdedora de Sal - completa inativação da 21 hidroxilase

Forma não perdedora de sal - virilização simples

HCSR não clássica: redução de 25 a 90 % da atividade da 21 hidroxilase

Maioria são Heterozigotos Compostos

Genótipo às vezes não corresponde ao fenótipo (11%)devido a uma sensibilidade androgênica ou outros genes que causam diferenças no metabolismo e homeostase dos esteróides.

Esteroidogênese Esteroidogênese da Suprada Supra--RenalRenal

Testosterona

Colesterol

Desmolase17--Pregnenolona Dehidro

epiandrostenedionaAndrostenediol

17-OH-Progesterona 4-Androstenediona

17 B-Estradiol

Dexoxicorticosterona

(DOC)11-Desoxicortisol

(S)

Corticosterona

Cortisol (F)18-Hidroxidesoxi

corticosterona (18-OHDOC)

Aldosterona

11,20Liase

3BHSD

21OH 21OH

17BHSD

Aromatase

17BHSD

11OH11OH

18OH

18OH-desidrogenage

Mineralocorticoide Glicocorticoide Hormônios Sexuais

Pregnenolona

Progesterona

17OH

3HSD 3BHSD

FoForrmas Clínicas de Deficiência de 21mas Clínicas de Deficiência de 21--OHOH

Perdedorade Sal

Início Pré-Natal

Genitália ambígua no sexofeminino

Clássica

75%

Sexo masculino

Vômitos, DiarréiaDesidratação, Dificuldade AlimentarLetargia, Regurgitação, Choro Fraco, Hipotensão, Não ganho de peso

Virilizante Simples

Início Pré-Natal

Clássica25%

Sexo Masculino

Aumento do pênisCrescimento aceleradoPêlos pubianosAvanço da Idade ósseaPuberdade precoce

Início Tardio

Ambos os Sexos

Pêlos Pubianos PrecocesDiscreto aumento nocrescimentoHisurtismoDistúrbios menstruais

Não-Clássica1 a 3% dasmulheres

hiperandrogênicas

Assintomática

Deficiência Clássica de 21 HidroxilaseA forma mais severa da doença

Mulheres : Ao nascimento genitália ambígua.

Homens : Quadro diagnóstico varia com a severidade deficiência de mineralocorticóide ou perda de sal

Forma sem perda de Sal : puberdade precoce e crescimento acelerado 2 - 4 anos

Forma perdedora de Sal : 7a 14 dias de vida; vômiots , perda de peso , letargia , hiponatremia e hipercalemia

DiagnósticoElevação de 17 hidroxiprogesterona (>224,4 nmol/l) VN<8,9nmol/l

Teste de estimulação de cortitropina não é necessário

Análise genética: biópsia de vilo coriônico

Forma não Clássica de HCSRForma comum de hiperandrogenismo em mulheres

Prejuízo parcial da atividade da 21 hidroxilase

Estado compensado de doença

Sem deficiência de cortisol

Algumas manifestações de hiperandrogenismo na infância tardia ,puberdade e adulto jovens

Associado com hiperinsulinemia , resulta em SOP frequente , importância no planejamento familiar

Homens: assintomáticos ou puberdade precoce.

Comorbidades associadas: Ativação de tecido ectópico Adrenal que implica tumores ( mais encontrados em Homens: oliazospermia)

Diagnóstico

Dosagem da 17 hidroxiprogesterona pode ser normal ( matinal como screening )

Teste da corticotropina tem maior espicificidade e sensibilidade

Diagnóstico

Deficiência de 21 OHForma perdedora de Sal

Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasmaAumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na UrinaDiidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasmaElevação Renina no plasma e baixa da aldosterona

Forma não perdedora de Sal / Não clássicaAumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasma

Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina

Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma

Eletrólitos normais e Aldosterona elevada no plasma

Total (%)Feminino(%) Masculino(%)12(60) 8(40) 20(100)9(90) 1(10) 10(100)21(70) 9(30) 30(100)

Tabela 5- Distribuição do Gênero Biológico em relação a forma clínica de HCSR ( 21-OH)

Forma Clínica

Virilizante SimplesPerdedora de SalTOTAL

Gênero

X2=2,85 (Yates) p>0,20

Deficiência de 21-Hidroxilase ( Forma clássica), em indivíduos miscigenados da Bahia: Estudo familial clínico e molecular.

Tratamento ?!

Future Directions in the Study and Management of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21- Hydroxylase

Deficiency

Moderator : Debora P.Merke, MD; Discussants: Stefan R. Bornstein, MD;NiloA. Avila , MD; and George P. Chrousos , MD

Annals of Internal Medicine , February 2002

Problemas no manejo da deficiência de 21 hidroxilase

Resposta inadequada , Síndrome de Cushing

Baixa estatura , Oligoamnorréia e Infertilidade em mulheres

Perspectivas de novos tratamento ( NIH)Regimes com doses menores de hidrocortisona

Uso de antiandrogenos, inibidores da aromatase

Adrenalectomia bilateral ( casos seleciondados)

Antagonista do CRH

Terapia gênica

Estudos comprovam que o prejuízo na função da medulaadrenal , pode ser um marcador de severidade da doença

Tratamento da forma clássicaObjetivo : diminuir a secreção excessiva de ACTH , repor glicocorticóide e mineralocorticóide

GlicocorticóideReposição oral com hidrocortisona 12 - 15 mg/ m2 podem controlar

satisfatoriamente níveis de androgênios .

Frequentemente níveis maiores são necessários .

Não exceder 25 mg/m2

Evitar dexametasona e predinisona - supressaõ de crescimento

Mineralocorticóide

Fludrocortisona : 100-200umg/ dia Dieta : ingestão livre de salReposição insuficiente leva a estímulo hipovolêmico de corticotropina

Forma não perdedora de sal - Atividade de renina elevada . Terapia com Fludrocortisona resulta em redução da dose de glicocorticóide

Manejo Clínico

Hiperandrogenismo X Hipercortisolismo

Virilização Sínd de Cushing

Virilização precoce em homens Obesidade

Puberdade Precoce Baixa estatura

Baixa estatura Osteoporose e dislipi.

Novas opções de TratamentoAntagonistas Androgênicos ( NIH )

Objetivo : controle do excesso de androgênios

redução da dose de glicocorticóide

Uso de doses mais baixa de Hidrocortisona associada a Flutamida e bloqueio da aromatase com testolactona

NIH :

Grupo 1 : doses menores Hidrocortisona + doses adequadas de fludrocortisona + flutamida + testolactona

Grupo 2 : doses convencionais de hidro e fludrocortisona

Após 2 anos de terapêutica :

Grupo1 - níveis maiores de 17 hidroxiprogesterona , androstenediona e testosterona . Com normalização da velocidade de crescimento e maturidade óssea

Adrenalectomia BilateralOpção cirúrgica - forma severa

Cinco casos relatados ( 01 laparoscopia )

Racional : Eliminação da virilização progressiva com retirada das glândulas

Indicações: Pacientes com doença grave e de difícil controle

No primeiro ano de vida ,concomitante a genitoplastia

Argumentos desfavoráveis : riscos anestésicos e cirúrgicos ; eliminação da possibilidade de tratamento clínico ; ativação de tecidos adrenais ectópicos

Tratamento da Forma Não Clássica

Importante Diagnóstico e tratamento precoce

Usos de Glicocorticóide, ACO , antiandrogênico ou combinações são usadas para tratar mulheres com a forma não clássica.

ACO

Impede SOP , esclerose dos ovários , secreção de androgênos

Previne a mascunilização de crianças (Homens comsubmasculinização)

Fertilidade desejada : Glicocorticóide

Homens não requerem tratamento . Contudo , se alto risco para fusão epifisária precoce e baixa estatura podem se beneficiar com glicocorticóide na infância.

Conclusões e Futuras direções

HCSR Ampla variedade de severidade

Espectro de terapêutica com cortisol é estreito

Adição de antiandrogênios pode otimizar tratamento

Inibidores da aromatase podem ser necessárias

Adrenalectomia bilateral - irresponsivos a tratamento clínico

Quais são as novidades para o tratamento ?

Antagonista de CRH + Glicocorticóide + mineralocrticóide podem , em teoria , diminuir a necessidade de inibidores da aromatase e adrenalectomia bilateral

Antalarmin - liga-se ao receptor do tipo 1 do CRH e bloqueia seus efeitos

Evidências de que o CRH placentário estimula a secreção de androgênios nas adrenais do feto

É possível que agindo a nível da zona reticular bloquei a produção de androgênio por esta zona adicionando mais benefícios