Heterociklična jedinjenja

Homociklična (karbociklična) jedinjenja

Heterociklična jedinjenja

� sadrže pored C-atoma i druge� najčešće N, O, S� poznata heterociklična jedinjenja:

� ciklični anhidridi,� ciklični imidi,� laktoni,� laktami,� ciklični acetali,� ciklični etri

Primeri

O

O

O

anhidrid ftalne k.

NH

O

O

ftalimid

O

O

γ-lakton

N

O

H

γ-laktam

O

etilen-oksid

O

O

dioksan

Podela

� nearomatična� aromatična

Nearomatična heterociklična jed.

� Najjednostavnija nomenklatura: � Zasićena heterociklična j. (nearomatična) se

tretiraju kao derivati odgovarajućih karbocikličnih jedinjenja i koristi se prefiks za označavanje prisustva i vrste heteroatoma:� aza za N� oksa za O� tia za S

� Mesto supstituenta je naznačeno numerisanjem atoma u prstenu, polazeći od heteroatoma.

Tročlani prstenovi

� naročito reaktivni – usled napona dolazi do nukleofilnog otvaranja prstena

O N

H

S

oksaciklopropan tiaciklopropanazaciklopropan

(oksiran, etilen-oksid) (aziridin, etilenimin) (tiiran)

Četvoročlani prstenovi

� kao i kod tročlanih prstenova, u reakcijama se obično otvara prsten� neophodni su oštriji uslovi

O NH

CH3CH

2

SCH

3CH

3

oksaciklobutan

(oksetan)

3-etilazaciklobutan

(3-etilazetidin)

2,2-dimetiltiaciklobutan

(2,2-dimetiltietan)

Peto- i šestočlani prstenovi� gotovo bez napona u prstenu

� relativno su inertni u odnosu na tro- i četvoročlane u odnosu na nukleofilno otvaranje prstena

O N

H

S

oksaciklopentan(tetrahidrofuran)

azaciklopentan

(pirolidin)

tiaciklopentan

(tetrahidrotiofen)

O N

H

S

oksacikloheksan

(tetrahidropiran)

tiacikloheksanazacikloheksan(piperidin) (tetrahidrotiopiran)

Zasićeni petočlani prstenovi

N

H

N

H

N

H

.... ..Zn

CH3COOH

H2/Ni

200-250 oC

O O

H2, Ni, 50oC

..

..

..

..

S

BrCH2CH2CH2CH2Br + NaS ..

..

3,4-pirolin pirol pirolidin

furan tetrahidrofuran (THF)

tetrahidrotiofen

Aromatična heterociklična jed.

O N

H

S.. ..

.... ..

furan pirol tiofen

Aromatična heterociklična jed.

NN

H

N

N

H

ON

O

N

SN

S

N

1

2

34

5

pirazol imidazol izoksazol oksazol izotiazol tiazol

kod obeležavanja prstena sa više heteroatomaredosled je: O pa S pa N

Aromatična heterociklična jed.

N

N N

N

H

1

2

34

56 7

8

9

N

N

H

N N

N

piridin pirimidin hinolin

karbazol purin

Aromatična heterociklična jed.

N

N

CH3

OC

O

N

N

HH

N

N

HCOOCH

3

O

Mghlorofil aN

NH

N

S

CH3

CH3

OH

NH2

2 Cl

+_

+

vitamin B1

nikotin

N

S

H H

OCOOH

N

H

C

O

R

penicilin

Petočlana arom. heterociklična jedinjenja

� podležu reakcijama EAS� energija rezonancije od 90 do 122 kJ/mol

� manja od benzena, a veća od diena

� aromatična jedinjenja

O N

H

S.. ..

.... ..

furan pirol tiofen

Struktura pirola

N

1e

2e

1e

1e1e

NN

N

H

H

HH

H N

H

N

H

.. ..

1

2

34

5

sp2

Struktura pirola, furana i tiofena –rezonancione strukture

� Postoje 4 dipolarne strukture sa razdvojenim šaržama: "+" šaržom na heteroatomu i "–" šaržom, sukcesivno, na C–atomima prstena.

z z z z z

..

pirol (Z = NH)

furan (Z = O)

tiofen (Z = S)

+

..

+

..

+

..

+

..

rezonancione strukture

Na heteroatomu je smanjena el. gustina

Na C-atomima je povecana el. gustina

_

_ _

_

Prikazivanje pirola, furana i tiofena

N

H

N

H

+ O O +.. ..

S S +.. ..

ili ili

ili

_ _

_

Dobijanje pirola, furana i tiofena

� Pirol i tiofen se nalaze u malim količinamau katranu kamenog uglja� izdvajanje frakcionom destilacijom

� Industrijski se tiofen dobija reakcijom butana i sumpora

S

CH3CH

2CH

2CH

3

S, 560 oC

..

..

Dobijanje pirola, furana i tiofena

O CHO O

CH

CH2

CH

CHOHOH

OH OHCHO

CaO

∆

razb. kis.

destilacija ..

....

..

OCH3

CH3

NCH3

CH3

H

SCH3

CH3

CO

CH2

CH2

C

CH3

CH3

O COH

CH CH

C

CH3

CH3

OH

..

..

..P2S5

P2O

5

NH3

..

..

pentoza furfural furan

acetonilaceton2,5-heksandion

2,5-dimetiltiofen

2,5-dimetilfuran

2,5-dimetilpirol

Reakcije pirola, furana i tiofena

� Baznost i kiselost� EAS

Baznost i kiselost

� Pirol je izrazito ne-bazan u poreñenju sa alifatičnim aminima.

� Kod pirola je slob. el. par sa N uključen u aromatični sekstet, pa je manje dostupan za vezivanje sa protonom – manje je bazan.

N

H

..µ = 1,8 D

N

H

µ = 1,6 D..

Pirol Pirolidin

pKb

= 14 pKb

= 3

Baznost i kiselost� Potrebna je veoma jaka kiselina da bi se izvršilo

protonovanje pirola – do protonovanja dolazi na C2

N

H

N

H

H

H N

H

H

H N

H

H

H

N

H H

katjon stabilizovan rezonancijom

+ H+..

+

+ ....

+

+ H+

- H+

+

amonijum-jon: bez rezonancione stabilizacije

+- H

Baznost i kiselost� piroli su slabo kiseli

N

H

N

H

N N N N N

anjon stabilizovan rezonancijom

..pKa = 16,5

pKa = 35

..

baza

..

..

.. ....

.. .. ......

(tipicno za amine)

-

sp3

sp2

AROMATICAN

uzrok povecanja kiselosti pirola u odnosu na pirolidin:

promena hibridizacije N (kod pirola sp2; kod pirolidina sp3)

anjon stabilizovan rezonancijom

1

2

_

_ _

_

EAS kod pirola, furana i tiofena� Zbog delokalizacije elektrona pirol, furan i tiofen

poseduju tipična svojstva aromatičnih jedinjenja:� neobična stabilnost� sposobnost stupanja u reakcije EAS

� Furan, pirol, tiofen:� Imaju manju rezonancionu energiju od benzena –

(utrošak energije za razdvajanje naelektrisanja).� Prstenovi su manje stabilni od benzena i reaktivniji su

u reakcijama EAS – po reaktivnosti su slični fenolima i arom. aminima.

� Reakcije EAS se često izvode u benzenu kao rastvaraču jer on ne podleže reakcijama EAS pod tako blagim uslovima.

EAS kod pirola, furana i tiofena

� Podležu reakcijama� nitrovanja� halogenovanja� sulfonovanja� Friedel–Crafts-ovog acilovanja� Friedel–Crafts-ovog alkilovanja� kuplovanja

EAS kod furana

O O SO3HN N

+

SO3

+

_

+

2-furansulfonska k.

..

.. ..

..

O O COCH3

+ (CH3CO)

2O + (C

2H

5)2O:BF

3

boron-trifluorid etarat

2-acetilfuran

..

..

..

..

O O Br.. ..

..

Br2

dioksan..

2-bromfuran

EAS kod tiofena

S SCOC

6H

5

+ C6H5COCl + SnCl4

2-benzoiltiofen

..

..

..

..

S

C(CH3)

3

S S C(CH3)

3

75 % H2SO

4

CH2=C(CH3)260-65 oC

+

2-terc-butiltiofen 3-terc-butiltiofen

+

..

..

..

....

..

EAS kod tiofena

S

S NO2

S SO3H

S

NO2

..

..

..

2-nitrotiofen..

..

..

2-tiofensulfonska k.

HNO3

(CH3CO)2O

H2SO4

..+

(70%)..

3-nitrotiofen

(5%)

EAS kod pirola

N

H

N

H

NO2 N

H

NO2

C6H

5N N

N

H

N N C6H

5

N

H

COCH3

..

HNO3

(CH3CO)2O..

2-nitropirol 3-nitropirol

..+

(50%) (13%)

(CH3CO)2O

..+Cl

-

..

2-(fenilazo)pirol

..

2-acetilpirol

EAS kod pirola, furana i tiofena

� Regioselektivnost ili orijentacija ovih reakcija se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σ-kompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice (E+) na C2 ili C3

EAS kod pirola, furana i tiofena

z

H

Ez

H

Ez

H

Ez

z

HE

z

HE

napad na C2

napad na C3

katjonski intermedijer+ E

+..

+

+ ....

+

katjonski intermedijer

+..

+

stabilniji - brže i lakše nastaje

Glavni proizvod reakcije nastaje iz stabilnijegintermedijera

Katjonski intermedijer koji nastaje napadom na C2 je stabilniji:u dve od tri granične rezonancione strukture "+" šarža je na 2° alilnom C-atomu.

EAS kod pirola, furana i tiofena

� Relativna reaktivnost prema E+ opada u nizu

N

H

O S..

..

..

..

..

pirol furan tiofen benzen

> >> >

Pirol, furan i tiofen su reaktivniji u odnosu na benzen s obzirom da bolje mogu stabilizovati "+" šaržu intermedijarnog katjona•heteroatom može da u prsten donira slob. el. par rezonancijom.

� Što je intermedijarni karbokatjon jače stabilizovan rezonancijom, heterociklični sistem je reaktivniji!

� Heteroatomi N, O i S razlikuju se po relativnoj elektronegativnosti (koef. el. negativnosti su N = 3,0; O = 3,4;S = 2,6) i veličini:

� PIROL > FURAN ���� O je elektronegativniji od N, N lakše otpušta e– (i bolje podnosi "+" šaržu)� N je efikasniji od O u stabilizaciji karbokatjonskog

intermedijera.

� FURAN > TIOFEN ���� kod S, valentni e– su u 3p A.O. (veća, difuznija, polarizabilnija od 2p A.O. kod C, N i O), manje je efikasno preklapanje 3p orbitale sa 2p orbitalom C (nego kod O ili N) � S je manje efikasan od N i O u stabilizaciji karbokatjonskog

intermedijera.

EAS kod pirola, furana i tiofena

Šestočlana arom. heterociklična jedinjenja - piridin

N N

N

1

2

3

4

5

6

.. ..

Može se smatrati derivatom benzena: AZABENZEN

Struktura piridina

N

1e

1e 1e

1e

1e 1e :

nesparen par

u sp2 orbitali

N :

nesparen paru sp2 orbitali

N :

nesparen paru sp2 orbitali

Struktura piridina� Slobodan el. par sa N se nalazi u sp2–

hibridnoj orbitali i nalazi se u ravni molekula i nije uključen u tzv. aromatični sekstet.

� Stoga kod piridina heteroatom neprouzrokuje povećanje el. gustine na ostatku molekula!

� Sasvim je suprotno: kako je N elektronegativniji od C, on privlači elektrone iz prstena svojim "–I" i "–R" efektom.

Struktura piridina

NN N N N ..

+

rezonancione strukture

Na N je povecana el. gustina

Na C-atomima je smanjena el. gustina

.. ..

..

+

..

.. +..

.._ _ _

N N

H

..

µ = 2,26 D.. µ = 1,17 D

piridin piperidin

Dobijanje piridina

� nalazi se u katranu kamenog uglja� zajedno sa metilpiridinima - pikolinima

N N

CH3

KMnO4

COOH

.. ..

pikolin piridinkarboksilna k.(2-, 3-, 4-pikolin) (2-, 3-, 4-)(αααα-, ββββ-, γγγγ-pikolin)(2-, 3-, 4-metilpiridin)

Piridinkarboksilne kiseline

N COOH N

COOH

N

COOH

.. .. ..

pikolinska nikotinska izonikotinskakiselina kiselina kiselina

i njen amid=Niacinvitamin B5

piridin-2-karboksilna k. piridin-3-karboksilna k. piridin-4-karboksilna k.

Dobijanje

C

C

H

H

NN

CH

CC

H

H

∆

..

N

CH3

N

COOH

2 CH2=CH-CHO + NH3

3-metilpiridin

β-pikolin

akrolein

.. ..

Reakcije piridina

� Baznost � EAS� NAS� Hidrogenovanje

Baznost piridina� Piridin je slaba baza (pKb = 8,6) – ima

slob. el. par u sp2–hibridnoj orbitali pareguje sa kiselinama

� Piridin je:� znatno slabija baza od alifatičnih amina� jača baza od anilina

N

H Cl

N

H

:+

..

..

..

+ Cl-

piridinijum-hlorid

(so rastvorna u vodi)

Baznost piridina

N N

H

R NH2

R NH3

NH2 NH3

..

+ H

+- H

+..

+

pKb = 8,6

+ H

+- H

++

piridinijum-jon

alkilamonijum-jon

pKb ~ 4

sp2sp3

Zbog veceg s-karaktera sp2 H.O.elektroni sa N su manje dostupni za reakciju sa H+

pKb = 9,4

..

+ H

+- H

+

+

anilinijum-jon

Slob. par sa N je delokalizovan preko benzenovog prstena (manje je dostupan za reakciju sa H )

+

Baznost piridina� Piridin je, poput amina, nukleofilan.� Reaguje sa halogenalkanima gradeći

amonijum-soli

N N

CH3

I+ CH3

+ -I..

..

..:

1-metilpiridinijum-jodid(N-metilpiridinijum-jodid)

EAS i NAS

� Piridin stupa u reakcije elektrofilne i nukleofilne aromatične supstitucije!

� Kako je piridinovo jezgro relativno el. deficitarno (rezonancione strukture):� EAS je jako otežana

� npr. kao kod nitrobenzena,

� NAS se odigrava lako � daleko lakše nego kod benzena

EAS

� Nitrovanje i sulfonovanje je dodatno otežano s obzirom da se izvode u kiseloj sredini –nastaje piridinijum-jon – još više dezaktiviran prsten

N N

SO3H

N

NO2

N

Br

N

Br Br

SO3, H

2SO

4

HgSO4, 350 oC

+

Br2

300 oC

KNO3

H2SO4

300 oC

3-nitropiridin

3-piridinsulfonska k.

3-brompiridin 3,5-dibrompiridinnema reakcije

RX ili

RCOX,

AlCl3

EAS

� Regioselektivnost ili orijentacija EAS se može objasniti posmatrajući stabilnost katjonskog intermedijera (σ-kompleksa) nastalog napadom elektrofilne čestice (E+) na C2, C3 ili C4

N N

H

E N

H

E N

H

E

napad na C2

katjonski intermedijer

+..

+ E+

..

+

..

+

..

narocito nepovoljno

EAS

� EAS se odigrava isključivo u položaju 3!� Do EAS ne dolazi u položajima 2 i 4 – napadom E+ na C2 i C4 bi nastao jako

destabilizovan katjon!!!

N

N

H

E

N

H

E

N

H

E

N

EH

N

EH

N

EH

napad na C3

napad na C4

..

+ E+

..

+

..+

..+

..

+

.. + ..

+

narocito nepovoljno

katjonski intermedijer

katjonski intermedijer

EAS

� Za razliku od piridina, piridin-N-oksid se veoma lako nitruje i to u položaju 4!

N

O

N

O

NO2

piridin-N-oksid

..: :-

+

HNO3

H2SO4

~ 100 oC

..: :-

+

(90%)

p-nitropiridin-N-oksid

EAS

NN

O

N

O

N

O

N

O

..

CH3COOH

H2O2

piridin-N-oksid

..: :

-

+

: :

-+

..

: :

-

+

. .

: :

-+

..

C-atomi su obogaćeni elektronima

NAS� Adiciono–eliminacioni mehanizam.� Halogeni u položaju 2 i 4 se naročito lako zamenjuju

nukleofilnom česticom poput: OH–, CN–, NH2–.

N Br N NH2

NH3, 180-200 oC

2-brompiridin 2-aminopiridin.. ..

N

Cl

N

NH2

NH3, 180-200 oC

4-hlorpiridin 4-aminopiridin.. ..

NAS

N

Cl

N

O

..

Na OCH3, CH3OH; ∆

- NaCl

-+

..

4-hlorpiridin 4-metoksipiridin

CH3

N Cl N OH..

OH

- Cl

-

-

..

2-hlorpiridin 2-hidroksipiridin

NAS

N Cl

N OH

N

OH

Cl N

OH

Cl N

OH

Cl

N

OH

Cl

..

..

OH-

: ..

..

..

..- ..

- ..

..

-..

anjonski intermedijer

(σ kompleks)

narocitopovoljno

..

..-

- Cl-

+

2-piridon/2-hidroksipiridin tautomerija

� 2-Hidroksipiridin (enolni-oblik) se nalazi u ravnoteži sa svojim tautomerom 2-piridonom (keto-oblik):

N OH N O

H

....

2-piridon2-hidroksipiridin

(enol-oblik) (keto-oblik)

Chichibabin–ova reakcija

N H N NH2

H H

..

1) NaNH2, tecni NH3

2) H , H2O+

..

2-aminopiridin

+

piridin

N H N N H

H

N

NH2

H

N NH

H OH

N NH2

.. ..

NH2

-:..

anjonski intermedijer

(σ kompleks)

..

..-

..

.. H

-:

hidridni jon

..

.. H2-

.. ..

+ NaOH..+

++

Hidrogenovanje piridina

N N

H

H2, Pt, HCl, 25 oC, 3 Bar

....

piperidin

pKb = 8,6 pKb = 2,89

oba se koriste kao bazni katalizatori!

Hinolin

N

N..

1-azanaftalen

(hinolin)

1

2

3

45

6

7

8

Sinteza po Skraupu

NH2

OH

OH

OH

NO2

N

NH2

+ +H2SO4, FeSO4

∆

+ + H2O

..

..

..

Izohinolin

N

N

1

2

3

45

6

7

8

EAS na hinolinu i izohinolinu

� EAS na hinolinu se vrši na benzenovom prstenu (piridin je siromašan elektronima u poreñenju sa benzenom).

� Preovlañuje supstitucija u susedstvu piridinskog prstena (položaji 5 i 8) –analogija sa supstituisanim naftalenom kada je prisutna dezaktivirajuća grupa.

Nitrovanje hinolina i izohinolina

N N

NO2

N

NO2

H2SO4, SO3, pusljiva HNO3

15-20 oC, 5h+

35% 43%

5-nitrohinolin 8-nitrohinolin

Nitrovanje hinolina i izohinolina

N N

NO2

N

NO2

H2SO4, HNO3

0 oC, 0.5h+

72% 8%

5-nitroizohinolin 8-nitroizohinolin

Diazini

� šestočlani sistemi sa 2 atoma N

NN

N

N

N

N

.. .. ..

piridazin

1,2-diazin 1,3-diazin 1,4-diazin

pirimidin pirazin

:

:

..

N

N

N

N

NH2

O

H

N

NH

H

O

O

N

NH

H

O

O

CH3

pirimidin

citozin

(C) uracil

(U)

(kod RNK)

timin (T)

(kod DNK)

N

N

N

NH

NH

N

N

NH

NH2

O

N

N

N

NH

NH2

purin

guanin

(G)adenin

(A)

Purinske i pirimidinske baze

Nukleinske kiseline

O

O

OO baza

O

PO O

O

baza

O

P

O

O O baza

O

PO

O

O_

_

_

3' kraj

5' kraj

Prostorni model B-DNKPrimarna struktura DNK

nukleotid

Alkaloidi

� grupa složenih organskih jedinjenja baznog karaktera (sadrže azot)� stvaraju se u biljnom svetu.

� poseduju izuzetnu farmakološku aktivnost� brojne alkaloidne droge se koriste kao

lekovi, ali isto tako su uzrok otrovnosti nekih biljaka

Alkaloidi

O

OCOCH3

OCOCH3

N

heroin

N

N

N

NO

O

N

N

N

NO

O

HN

N

N

NO

H

O

kofein teobromin teofilin

N

N

CH3

nikotin