HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

76
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • IAνουαριοσ-MAρΤιοσ 2011 ISSN 1792-4944 Ηellenic journal of Ather oscler osis ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τόμος 2 • Τεύχος 1 • IANουαριοσ-MAρΤιοσ 2011 Αερόβια αντοχή και παχυσαρκία σε Ελληνόπουλα Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασική καρδιακή νόσο Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση PPARγ και αθηρογένεση Capecitabine-associated hypertriglyceridemia Αθηροσκλήρωσησ ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Volume 2 • No 1 • JANUARY-MARCH 2011

description

Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society / ISSN 1792 - 4944

Transcript of HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Page 1: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Τόμος 2 • Τεύχος 1 • iaνουαριοσ-maρΤιοσ 2011

ISSN 1792-4944

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝ

ΚΗ

ΕΠΘΕΩ

ΡΗΣΗ

ΑΘΗΡΟΣΚ

ΛΗΡΩΣΗ

ΣΤόμος 2 • Τεύχος 1 • ia

nο

υαριο

σ-ma

ρΤιοσ 2011

Αερόβια αντοχή και παχυσαρκίασε Ελληνόπουλα

Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία

Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασικήκαρδιακή νόσο

Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου

Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση

Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια

Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση

PPARγ και αθηρογένεση

Capecitabine-associated hypertriglyceridemia

ΑθηροσκλήρωσησΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society

Volume 2 • no 1 • january-march 2011

Page 2: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ZAR-

AD03

/201

1

flyingc

olo

urs

ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: [email protected]ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659

www.winmedica.gr

Για περαιτέρω επιστημονικές πληροφορίες απευθυνθείτε στο ιατρικό τμήμα της WinMedica

http://www.galenica.gr

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σεσυνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ.Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροήςστους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά καιεφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρίαόσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνηχωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες τωνανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών.Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχέςτου γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερουγαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσειςτης οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθείσε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E.

Μ. Π

ΙΤΣΙ

ΛΙΔΗ

Σ Α.

Ε.

Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή:Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ”

Aναφέρατε:• ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα• Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα

NΑθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805

ad zodin 10/1/10 1:21 PM Page 1

Page 3: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Λ. Βουλιαγμένης 512, 174 56 Άλιμος, Τηλ.12ο χλμ Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών,

Μέγαρο Θερμαΐς, Τ.Θ. 60682 - Τ.Κ. 57001 Θέρμη, Τηλ.

ΑΒΒΟΤΤ (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε.ΑθήναΘεσ/νίκη

LABORATORIES:

:: 210 99 85 222

: 2310 810 470

Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την πλήρη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

A-00783

Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία:

Page 4: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

www.atherosclerosis-gr.org [email protected]

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015

E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Υπεύθυνος τυπογραφείου

Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

ΠρόεδροςΆθυρος Βασίλειος

ΑντιπρόεδροςΓανωτάκης Εμμανουήλ

Γεν. ΓραμματέαςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Ειδ. ΓραμματέαςΝικολάου Βασίλειος

ΤαμίαςΜπιλιανού Ελένη

ΜέληΕλισάφ Μωϋσής

Καραγιάννης ΑστέριοςΛυμπερόπουλος Ευάγγελος

Πίτσαβος ΧρήστοςΤζιόμαλος Κωνσταντίνος

Τσελέπης Αλέξανδρος

ChairmanAthyros Vassilios

Vice-ChairmanGanotakis Emmanouil

Secretary GeneralPanagiotakos Demosthenes

Secretary SpecialNikolaou Vasileios

TreasurerBilianou Eleni

MembersElisaf MosesKaragiannis AsteriosLiberopoulos EvangelosPitsavos ChristosTziomalos KonstantinosTselepis Alexandros

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μαιάνδρου 9, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055

ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης Αλέξανδρος

OWNERHellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055

PUBLISHERTselepis Alexandros

Διευθυντής ΣύνταξηςΤσελέπης Αλέξανδρος

ΑναπληρωτέςΔιευθυντές ΣύνταξηςΓανωτάκης Εμμανουήλ

Λυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Editor-in-ChiefTselepis Alexandros

Associate EditorsGanotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos Konstantinos

EXECUTIVE COMMITTEE

EDITORIAL BOARD

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

ΜΕΛΗ MEMBERS

Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Λιονής Χρήστος

Madias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος Ευάγγελος

Μηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)

Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης Ηλίας

Νικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)

Παππάς ΣταύροςΠερρέα Δέσποινα

Πίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)

Ταυρίδου ΆνναΤέλλης Κωνσταντίνος

Τζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)

Ferrannini Ele (Italy)Χρυσοχόου Χριστίνα

Άθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου Σμαραγδή

Αχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)

Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)

Chapman John (France)Gavras Haralambos (USA)

Giugliano Dario (Italy)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης Γεώργιος

Δημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ Μωϋσής

Karabina Sonia (France)Καραγιάννης Αστέριος

Kariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)

Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα

Κωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης Βασίλειος

Konstantinides StavrosKotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis Charalambos Nikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPistavos ChristosSchaefer Katrin (Germany) Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos Konstantinos

Achimastos Apostolos Αntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos Constantinos Elisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

Kat_SummerSchool_21x28:Layout 1 3/15/11 5:14 PM Page 1

Page 5: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

www.atherosclerosis-gr.org [email protected]

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015

E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Υπεύθυνος τυπογραφείου

Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

ΠρόεδροςΆθυρος Βασίλειος

ΑντιπρόεδροςΓανωτάκης Εμμανουήλ

Γεν. ΓραμματέαςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Ειδ. ΓραμματέαςΝικολάου Βασίλειος

ΤαμίαςΜπιλιανού Ελένη

ΜέληΕλισάφ Μωϋσής

Καραγιάννης ΑστέριοςΛυμπερόπουλος Ευάγγελος

Πίτσαβος ΧρήστοςΤζιόμαλος Κωνσταντίνος

Τσελέπης Αλέξανδρος

ChairmanAthyros Vassilios

Vice-ChairmanGanotakis Emmanouil

Secretary GeneralPanagiotakos Demosthenes

Secretary SpecialNikolaou Vasileios

TreasurerBilianou Eleni

MembersElisaf MosesKaragiannis AsteriosLiberopoulos EvangelosPitsavos ChristosTziomalos KonstantinosTselepis Alexandros

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μαιάνδρου 9, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055

ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης Αλέξανδρος

OWNERHellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055

PUBLISHERTselepis Alexandros

Διευθυντής ΣύνταξηςΤσελέπης Αλέξανδρος

ΑναπληρωτέςΔιευθυντές ΣύνταξηςΓανωτάκης Εμμανουήλ

Λυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Editor-in-ChiefTselepis Alexandros

Associate EditorsGanotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos Konstantinos

EXECUTIVE COMMITTEE

EDITORIAL BOARD

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

ΜΕΛΗ MEMBERS

Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Λιονής Χρήστος

Madias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος Ευάγγελος

Μηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)

Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης Ηλίας

Νικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)

Παππάς ΣταύροςΠερρέα Δέσποινα

Πίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)

Ταυρίδου ΆνναΤέλλης Κωνσταντίνος

Τζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)

Ferrannini Ele (Italy)Χρυσοχόου Χριστίνα

Άθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου Σμαραγδή

Αχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)

Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)

Chapman John (France)Gavras Haralambos (USA)

Giugliano Dario (Italy)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης Γεώργιος

Δημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ Μωϋσής

Karabina Sonia (France)Καραγιάννης Αστέριος

Kariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)

Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα

Κωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης Βασίλειος

Konstantinides StavrosKotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis Charalambos Nikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPistavos ChristosSchaefer Katrin (Germany) Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos Konstantinos

Achimastos Apostolos Αntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos Constantinos Elisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

Kat_SummerSchool_21x28:Layout 1 3/15/11 5:14 PM Page 1

Page 6: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Clopidogrel 75mg / 300mg(Hydrogen Sulphate)

Iscover-75_210x280_corr.indd 1 04/10/2010 14:00

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΕρΕυνητικΕσ ΕργασiΕσ

Αντίστροφη, αλλά ανεξάρτητη διαχρονική εξέλιξη (1997–2007) των επιπέδων της παχυσαρκίας και της καρ-διοαναπνευστικής αντοχής μεταξύ των ΕλληνόπουλωνΚ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης ...............................11

Η ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών ως δείκτης του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκους ασθενείςΜ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Ε. Μπεκιάρη, Κ. Παλέτας ..................18

ανασκοπhσΕισ

Επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην πρόγνωση ασθενών με υπερτασική καρδιακή νόσοΘ.Δ. Γκόσιος, Δ. Παρχαρίδου, Γ. Ευθυμιάδης,Χ. Καρβούνης, Π. Γκελερής..................................................................25

Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο στη χρόνιανεφρική νόσο τελικού σταδίουΕ. Τζατζάκη, Γ. Γιαννακούλας, Β. Καμπερίδης, Ζ. Παππά,Δ. Καπουκρανίδου, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης ............................34

Ο ρόλος των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυ-λίωσης στην ανάπτυξη αθηρoσκλήρωσης στο σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2Θ. Γρίβα, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς, Κ. Καργιώτης,Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης .......................................40

Η ποδοκυττουρία ως πρώιμος δείκτης της διαβητικής νεφροπάθειαςΕ. Λιουδάκη, Ε. Γανωτάκης, Ε. Δαφνής.............................................47

Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και αθηρο-σκλήρωση. Οι ευεργετικές δράσεις των αναστολέων τουΓ. Σταματάκης .........................................................................................52

Ο πυρηνικός υποδοχέας ενεργοποίησης υπεροξεισωμά-των γ (PPARγ) στην αθηρογένεσηΜ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη ......................................................61

ΕνΔιαΦΕρον πΕριστατικο

Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενή που λάμβανε καπεσιταμπίνηA. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης, Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ .......68

CONTENTS

Original papers

Inverse, but independent trends (1997–2007)in obesity and aerobic fitness levels amonggreek childrenK. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis .......................................11

Pro-oxidant anti-oxidant balance as a marker of oxidative stress in obese subjectsM. Sarigianni, A. Tsapas, E. Mpekiari, K. Paletas...........................18

revιews

Effects of antihypertensive treatment on patient prognosis with hypertensive heart diseaseTh.D. Gossios, D. Parcharidou, G. Efthimiadis,Ch. Karvounis, P. Geleris ......................................................................25

Use of brain natriuretic peptide in end-stage renal diseaseE. Tzatzaki, G. Giannakoulas, V. Kamperidis, Z. Pappa,D. Kapoukranidou, H. Karvounis, I. Styliadis .................................34

The role of advanced glycation end-products at the development of atherosclerosis in diabetesmellitus type 2Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras, K. Kargiotis,I. Zografou, V. Athyros, A. Karagiannis ............................................40

Podocyturia as an early marker of diabeticnephropathyE. Lioudaki, E. Ganotakis, E. Daphnis...............................................47

Platelet activating factor and atherosclerosis. The beneficial effects of its inhibitorsG. Stamatakis .........................................................................................52

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)in atherogenesisM.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki .............................................................61

Case repOrT

A patient with capecitabine-associated severe hypertriglyceridemiaA. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis, N. Pavlidis, M. Elisaf....................68

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας αθηροσκλήρωσης

Three-monthly Journal of the hellenic atherosclerosis society

Page 7: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Clopidogrel 75mg / 300mg(Hydrogen Sulphate)

Iscover-75_210x280_corr.indd 1 04/10/2010 14:00

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΕρΕυνητικΕσ ΕργασiΕσ

Αντίστροφη, αλλά ανεξάρτητη διαχρονική εξέλιξη (1997–2007) των επιπέδων της παχυσαρκίας και της καρ-διοαναπνευστικής αντοχής μεταξύ των ΕλληνόπουλωνΚ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης ...............................11

Η ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών ως δείκτης του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκους ασθενείςΜ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Ε. Μπεκιάρη, Κ. Παλέτας ..................18

ανασκοπhσΕισ

Επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην πρόγνωση ασθενών με υπερτασική καρδιακή νόσοΘ.Δ. Γκόσιος, Δ. Παρχαρίδου, Γ. Ευθυμιάδης,Χ. Καρβούνης, Π. Γκελερής..................................................................25

Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο στη χρόνιανεφρική νόσο τελικού σταδίουΕ. Τζατζάκη, Γ. Γιαννακούλας, Β. Καμπερίδης, Ζ. Παππά,Δ. Καπουκρανίδου, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης ............................34

Ο ρόλος των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυ-λίωσης στην ανάπτυξη αθηρoσκλήρωσης στο σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2Θ. Γρίβα, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς, Κ. Καργιώτης,Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης .......................................40

Η ποδοκυττουρία ως πρώιμος δείκτης της διαβητικής νεφροπάθειαςΕ. Λιουδάκη, Ε. Γανωτάκης, Ε. Δαφνής.............................................47

Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και αθηρο-σκλήρωση. Οι ευεργετικές δράσεις των αναστολέων τουΓ. Σταματάκης .........................................................................................52

Ο πυρηνικός υποδοχέας ενεργοποίησης υπεροξεισωμά-των γ (PPARγ) στην αθηρογένεσηΜ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη ......................................................61

ΕνΔιαΦΕρον πΕριστατικο

Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενή που λάμβανε καπεσιταμπίνηA. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης, Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ .......68

CONTENTS

Original papers

Inverse, but independent trends (1997–2007)in obesity and aerobic fitness levels amonggreek childrenK. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis .......................................11

Pro-oxidant anti-oxidant balance as a marker of oxidative stress in obese subjectsM. Sarigianni, A. Tsapas, E. Mpekiari, K. Paletas...........................18

revιews

Effects of antihypertensive treatment on patient prognosis with hypertensive heart diseaseTh.D. Gossios, D. Parcharidou, G. Efthimiadis,Ch. Karvounis, P. Geleris ......................................................................25

Use of brain natriuretic peptide in end-stage renal diseaseE. Tzatzaki, G. Giannakoulas, V. Kamperidis, Z. Pappa,D. Kapoukranidou, H. Karvounis, I. Styliadis .................................34

The role of advanced glycation end-products at the development of atherosclerosis in diabetesmellitus type 2Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras, K. Kargiotis,I. Zografou, V. Athyros, A. Karagiannis ............................................40

Podocyturia as an early marker of diabeticnephropathyE. Lioudaki, E. Ganotakis, E. Daphnis...............................................47

Platelet activating factor and atherosclerosis. The beneficial effects of its inhibitorsG. Stamatakis .........................................................................................52

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)in atherogenesisM.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki .............................................................61

Case repOrT

A patient with capecitabine-associated severe hypertriglyceridemiaA. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis, N. Pavlidis, M. Elisaf....................68

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας αθηροσκλήρωσης

Three-monthly Journal of the hellenic atherosclerosis society

Page 8: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Η επιστήμη της Διατροφής και Διαιτολογίας εξελίσσεται συνεχώς προσφέροντας διαρκώς νέες ανακαλύψεις και πε-ρισσότερα στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις των τροφών, θετικών και αρνητικών, στο σώμα μας. Τα τελευταία χρόνια, οι ανακαλύψεις αυτές έχουν συμβάλει αποφασιστικά στην αντιμετώπιση ή και στην πρόληψη πολλών παθήσεων όπως οι καρδιοπάθειες και οι νεοπλασίες. Οι νόσοι αυτές, αλλά και πολλές άλλες, επιδεινώνονται και εξελίσσονται ταχύτερα υπό την επίδραση του οξειδωτικού στρες που υφίσταται το σώμα μας από την κατανάλωση διαφόρων τροφίμων, αλλά και από την επαφή με διάφορους περιβαλλοντικούς παρά-γοντες. Συγκεκριμένα τρόφιμα, όμως, φαίνεται να ασκούν ευεργετική δράση στον οργανισμό, λόγω της φυσικής τους αντιοξειδωτικής δραστηριότητας με αποτέλεσμα να προλαμ-βάνουν ή να καθυστερούν την εξέλιξη πολλών παθήσεων.

Ο διακεκριμένος και πεπειραμένος κλινικός διαιτολόγος-διατροφολόγος Δημήτρης Γρηγοράκης, με τις εκδόσεις ΒΗΤΑ, παρουσιάζουν το σκεπτικό της ΝΕΑΣ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗΣ

ΔΙΑΙΤΑΣ ORAC, που σκοπό έχει να καθοδηγήσει τον κα-ταναλωτή στην επιλογή τροφών ανώτατης βιολογικής αξίας, έτσι ώστε να επιτυγχάνει την καλή λειτουργία των κυττάρων του σώματος και τον αποτελεσματικότερο μεταβολισμό και να αναβαθμίζει την άμυνα του οργανισμού προλαμβάνοντας τα φαινόμενα της γήρανσης των ιστών.

Συγκεκριμένα, στις σελίδες του βιβλίου αυτού ο αναγνώ-στης μαθαίνει, τι είναι το οξειδωτικό στρες, τον τρόπο αξιο-λόγησης του βαθμού οξειδωτικού στρες που παρουσιάζει, τον τρόπο με τον οποίο η νέα αντιοξειδωτική δίαιτα ORAC μπορεί να βοηθήσει, τα καλύτερα τρόφιμα με σημαντική αντιοξειδωτική δράση, όπως τα βιολογικά ή τα κρητικά τρό-φιμα, την αντιοξειδωτική ικανότητα των διαφόρων τροφί-μων, καθώς και τον τρόπο αντιμετώπισης μέσω της δίαιτας ORAC της παχυσαρκίας, της κατάθλιψης, του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης, του σακχαρώδους διαβήτη, της πρόωρης γήρανσης και σειράς άλλων χρονίων νοσημάτων.

Το βιβλίο αυτό απευθύνεται σε κλινικούς διαιτολόγους-διατροφολόγους, ιατρούς και άλλους επιστήμονες που ασχο-λούνται με τον τομέα της διατροφής στην πρακτική τους, αλλά και στον απλό άνθρωπο που θέλει να ενημερωθεί και να εφαρμόσει μόνος του τα απλά βήματα βελτίωσης της πρόσ-ληψης τροφών υψηλής βιολογικής σημασίας με αντιοξειδω-τική δράση.

ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ, Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340Fax: 210 -67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000

xviii+246 σελίδες 20x26 • Μαλακό εξώφυλλο 2010 • 16 σχήματα, 4 εικόνες, 15 πίνακες • ΙSBN: 978-960-452-099-2

ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕΑδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340

Fax: 210 -67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000

ISBN: 978-960-452-075-6

ISBN: 978-960-452-085-5

ISBN: 978-960-452-066-4

ISBN: 960-8071-48-8

ISBN: 960-8071-24-0

ISBN: 960-8071-73-9

Page 9: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Η επιστήμη της Διατροφής και Διαιτολογίας εξελίσσεται συνεχώς προσφέροντας διαρκώς νέες ανακαλύψεις και πε-ρισσότερα στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις των τροφών, θετικών και αρνητικών, στο σώμα μας. Τα τελευταία χρόνια, οι ανακαλύψεις αυτές έχουν συμβάλει αποφασιστικά στην αντιμετώπιση ή και στην πρόληψη πολλών παθήσεων όπως οι καρδιοπάθειες και οι νεοπλασίες. Οι νόσοι αυτές, αλλά και πολλές άλλες, επιδεινώνονται και εξελίσσονται ταχύτερα υπό την επίδραση του οξειδωτικού στρες που υφίσταται το σώμα μας από την κατανάλωση διαφόρων τροφίμων, αλλά και από την επαφή με διάφορους περιβαλλοντικούς παρά-γοντες. Συγκεκριμένα τρόφιμα, όμως, φαίνεται να ασκούν ευεργετική δράση στον οργανισμό, λόγω της φυσικής τους αντιοξειδωτικής δραστηριότητας με αποτέλεσμα να προλαμ-βάνουν ή να καθυστερούν την εξέλιξη πολλών παθήσεων.

Ο διακεκριμένος και πεπειραμένος κλινικός διαιτολόγος-διατροφολόγος Δημήτρης Γρηγοράκης, με τις εκδόσεις ΒΗΤΑ, παρουσιάζουν το σκεπτικό της ΝΕΑΣ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗΣ

ΔΙΑΙΤΑΣ ORAC, που σκοπό έχει να καθοδηγήσει τον κα-ταναλωτή στην επιλογή τροφών ανώτατης βιολογικής αξίας, έτσι ώστε να επιτυγχάνει την καλή λειτουργία των κυττάρων του σώματος και τον αποτελεσματικότερο μεταβολισμό και να αναβαθμίζει την άμυνα του οργανισμού προλαμβάνοντας τα φαινόμενα της γήρανσης των ιστών.

Συγκεκριμένα, στις σελίδες του βιβλίου αυτού ο αναγνώ-στης μαθαίνει, τι είναι το οξειδωτικό στρες, τον τρόπο αξιο-λόγησης του βαθμού οξειδωτικού στρες που παρουσιάζει, τον τρόπο με τον οποίο η νέα αντιοξειδωτική δίαιτα ORAC μπορεί να βοηθήσει, τα καλύτερα τρόφιμα με σημαντική αντιοξειδωτική δράση, όπως τα βιολογικά ή τα κρητικά τρό-φιμα, την αντιοξειδωτική ικανότητα των διαφόρων τροφί-μων, καθώς και τον τρόπο αντιμετώπισης μέσω της δίαιτας ORAC της παχυσαρκίας, της κατάθλιψης, του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης, του σακχαρώδους διαβήτη, της πρόωρης γήρανσης και σειράς άλλων χρονίων νοσημάτων.

Το βιβλίο αυτό απευθύνεται σε κλινικούς διαιτολόγους-διατροφολόγους, ιατρούς και άλλους επιστήμονες που ασχο-λούνται με τον τομέα της διατροφής στην πρακτική τους, αλλά και στον απλό άνθρωπο που θέλει να ενημερωθεί και να εφαρμόσει μόνος του τα απλά βήματα βελτίωσης της πρόσ-ληψης τροφών υψηλής βιολογικής σημασίας με αντιοξειδω-τική δράση.

ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ, Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340Fax: 210 -67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000

xviii+246 σελίδες 20x26 • Μαλακό εξώφυλλο 2010 • 16 σχήματα, 4 εικόνες, 15 πίνακες • ΙSBN: 978-960-452-099-2

ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕΑδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340

Fax: 210 -67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000

ISBN: 978-960-452-075-6

ISBN: 978-960-452-085-5

ISBN: 978-960-452-066-4

ISBN: 960-8071-48-8

ISBN: 960-8071-24-0

ISBN: 960-8071-73-9

Page 10: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011
Page 11: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):11–17

Ο R I G I N A L P A P E R

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):11–17

Κ. Τάμπαλης Τμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο

Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Αθήνα e-mail: [email protected]

K. TambalisDepartment of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, 70 El. Venizelou street, GR-176 71 Athens, Greecee-mail: [email protected]

Αντίστροφη, αλλά ανεξάρτητη

διαχρονική εξέλιξη (1997–2007) των επιπέδων

της παχυσαρκίας και της καρδιοαναπνευστικής

αντοχής μεταξύ των Ελληνόπουλων

Κ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. ΣυντώσηςΤμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής,

Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

Inverse, but independent trends (1997–2007) in obesity and aerobic fitness levels among Greek children

K. Tambalis, D. Panagiotakos, L. SidossisDepartment of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens, Greece

ΣκοπoΣ: Η καταγραφή της διαχρονικής εξέλιξης (1997–2007) των επιπέδων της καρδιοαναπνευστικής αντοχής και του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) σε Ελληνόπουλα ηλικίας 8–9 ετών κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 11 ετών. ΥΛΙκο-ΜΕΘοΔοΣ: Τα πληθυσμιακά δεδομένα προ-ήλθαν από την ετήσια σχολική μελέτη υγείας στο 85% περίπου των σχολείων της χώρας. Αναλύθηκαν ανθρω-πομετρικά δεδομένα (ύψος, βάρος) και η επίδοση σε δοκιμασία αερόβιας αντοχής (παλίνδρομο τεστ αντο-χής 20 μέτρων) από 651.582 παιδιά (αγόρια: 51,2%). Για τον προσδιορισμό των ομάδων βάρους, χρησιμο-ποιήθηκαν τα κριτήρια του International Obesity Task Force (IOTF), ανά φύλο. ΑποτΕΛΕΣΜΑτΑ: Η αερόβια ικανότητα μειώθηκε κατά 5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001) στα κορίτσια μεταξύ του 1997 και του 2007, ενώ ταυ-τόχρονα η παχυσαρκία αυξήθηκε κατά περίπου 50% και στα δύο φύλα (P<0,001). Περαιτέρω ανάλυση της χρονοσειράς των παραπάνω ανέδειξε ότι η αύξηση των επιπέδων της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη της μείω-σης της αερόβιας ικανότητας. Ο επιπολασμός του χα-μηλού τεταρτημόριου της VO2max αυξήθηκε από 21%

aim: We examined secular trends (1997–2007) in aer-obic fitness and body mass index (BMI) status in 8–9 years old Greek children during an 11-year period. MATERIAL-METhodS: Population data derived from a yearly, health survey. Anthropometric measure-ments and aerobic fitness test data from 651,582 chil-dren were analysed. The gender and age specific BMI cut-off points by the International Obesity Task Force were used. RESuLTS: Aerobic performance decreased by 5.9% (P<0.001) for boys and 5.4% (P<0.001) for girls be-tween 1997 and 2007, while obesity increased by ap-proximately 50% in both sexes (P<0.001). Nevertheless, time-series analyses revealed that the increasing trends in obesity were independent of the reduction in aerobic fitness levels. An increase was observed in the preva-lence of the low quartile of estimated VO2max from 21% in 1997 to 48.2% in 2007 for girls (P<0.001) and from 25.7% in 1997 to 38.7% in 2007 (P<0.001) for boys. Overweight and obese children had lower performanc-es in aerobic fitness throughout the studied period.ConCLuSIonS: We observed inverse, albeit indepen-dent trends in obesity and aerobic fitness levels among

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 12: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

12 Κ.Τάμπαληςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

1. Εισαγωγή

Η παιδική παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως επι-δημία στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες.1 ΣτηνΕλλάδα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξη-θείκατάπερίπου50%τηντελευταίαδεκαετίακαιστιςμέρεςμαςπάνωαπότο40%τωνπαιδιώνηλικίας8–9ετών υπερβαίνουν το κανονικό βάρος,2 δημιουργώ-ντας σοβαρά ερωτηματικά για την υγεία αυτών τωνπαιδιώνκαιτιςεπακόλουθεςκοινωνικέςεπιπτώσεις.Ηπαιδικήπαχυσαρκίασυνδέεταιευθέωςμετηνανάπτυ-ξητουΜεταβολικούΣυνδρόμου.3Ηπαρούσαεπιδημίατης παχυσαρκίας έχει αποδοθεί τουλάχιστον εν μέρεισεένα«παχυσαρκογενές»περιβάλλον,τοοποίοευνοείτηνυπερβολικήπρόσληψητροφήςκαιαποθαρρύνειτηφυσικήδραστηριότητα.4

Τα επαρκή επίπεδα της φυσικής κατάστασης στηνπαιδικήηλικίαείναιπιθανόνναμεταφέρουνευνοϊκέςωςπροςτηνάσκησησυμπεριφορέςαλλάκαιβιολογικάαποτελέσματαστημετέπειταζωή.5Πλήθοςεπιδημιολο-γικώνμελετώναποδεικνύουνότιτααυξημέναεπίπεδατης φυσικής κατάστασης, κυρίως της καρδιοαναπνευ-στικήςικανότητας,σχετίζονταιμετηνκαλύτερηυγείατων παιδιών,6–11 με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο.12 Σεπροηγούμενη μελέτη του Εργαστηρίου μας, βρέθηκεότιηκεντρικήαλλάκαιηκοιλιακήπαχυσαρκίαείναιχα-μηλότερησταυπέρβαρακαιπαχύσαρκαπαιδιάμευψη-λότερηκαρδιοαναπνευστικήαντοχή.13Επιπροσθέτως,έχειβρεθείότιταάτομαμευψηλήαερόβιααντοχήκατάτηδιάρκειατηςεφηβείας,μπορείναέχουνχαμηλότεραεπίπεδαπαχυσαρκίαςωςενήλικες.14Μετα-ανάλυσησεενήλικεςέδειξεότιοκίνδυνοςγιατηνανάπτυξηκαρδι-αγγειακώνπαθήσεωνήτανυψηλότεροςμεταξύεκείνωντωνοποίωντοεπίπεδοτηςφυσικήςκατάστασήςτουςβρισκότανχαμηλότερααπότο25οεκατοστημόριοτηςκατάταξης,σεσχέσημεαυτούςπουβρισκότανυψηλό-τερα.15Μεσκοπόναπρολάβουμεμίαπρώιμηανάπτυξη

τωνκινδύνωνγιακαρδιαγγειακέςνόσουςστηνπαιδικήηλικίακαιναδημιουργήσουμεστρατηγικέςπρόληψης,είναι σημαντική η παρακολούθηση της διαχρονικήςεξέλιξηςτηςσχέσηςμεταξύτηςπαιδικήςπαχυσαρκίαςκαιτηςφυσικήςκατάστασηςσταπαιδιά.

Υπάρχουνισχυράδεδομέναότιηαερόβιαικανότητατωνπαιδιώνδιαφέρειευρέωςμεταξύτωνπληθυσμών.16Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν μία αντίστροφη συ-σχέτισημεταξύτηςπαχυσαρκίαςκαιτηςαερόβιαςικα-νότηταςόταναυτήμετρήθηκεμετηνπαλίνδρομηδοκι-μασίατων20μέτρωνσεπαιδιά.17,18Τασχετικάεπιδημιο-λογικάδεδομέναστηχώραμαςείναισπάνιακαιπροέρ-χονται από συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές.19–21Επομένως, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν νακαταγράψει τη διαχρονική εξέλιξη των επιπέδων τηςκαρδιοαναπνευστικής αντοχής και της παχυσαρκίας,μεταξύτου1997καιτου2007,στοσύνολοσχεδόντωνπαιδιώνηλικίας8έως9ετώντηςχώρας,καιναεξετάσειτηνπιθανήμεταξύτουςσυσχέτιση.

2. Υλικό και μέθοδος2.1. Συμμετέχοντες

Ταπληθυσμιακάδεδομέναπροήλθαναπό10εθνικές,σχολικέςέρευνεςυγείας,οιοποίεςδιεξάχθηκαναπότο1997έωςτο2007.Αναλυτικότερα,ανθρωπομετρικάδε-δομένα(ύψος,βάρος),δεδομέναφυσικήςκατάστασηςκαιπληροφορίεςγιατηνηλικίακαιτογένοςσυλλέχθη-κανσεετήσιαβάση,τηνίδιαπάντοτεχρονικήπερίοδο(άνοιξη),μεεξαίρεσητο2002,έτοςκατάτοοποίογιατε-χνικούςλόγουςδεδιεξάχθηκεηέρευνα.Ηέρευναέλα-βεχώρασεόλασχεδόντασχολείατηςΠρωτοβάθμιαςΕκπαίδευσηςτηςχώρας (περίπου85%).Τασχολείαταοποίαδεσυμμετείχανήταναπόαπομακρυσμένεςπερι-οχέςτηςχώραςμεμικρόαριθμόμαθητών.Απότο1997έωςτο2007,συνολικά651.582παιδιά,ηλικίας8έως9

το 1997 σε 48,2% το 2007 στα κορίτσια (P<0,001) και από 25,7% το 1997 σε 38,7% το 2007 (P<0,001) στα αγόρια. Τα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά είχαν χα-μηλότερες επιδόσεις στην αερόβια ικανότητα κατά τη διάρκεια όλης της διερευνόμενης περιόδου (P<0,001). ΣΥΜπΕρΑΣΜΑτΑ: Μεταξύ του 1997 και 2007, πα-ρατηρήθηκε μία αντίστροφη αν και ανεξάρτητη εξέλιξη των επιπέδων της παχυσαρκίας και της αερόβιας ικανό-τητας. Οι παραπάνω αλλαγές προδιαθέτουν τα παιδιά σε σοβαρά προβλήματα υγείας κατά την ενηλικίωσή τους.

Greek children from 1997 to 2007. These changes are significant and predispose our children to serious health risks as they grow older.

Λέξεις ευρετηρίου: Φυσική κατάσταση, παιδική παχυ-σαρκία, διαχρονική εξέλιξη.

Key words: Aerobic fitness, childhood obesity, secular trend.

Page 13: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ 13

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ετών (51% αγόρια, > 95% του συνολικού πληθυσμούτηςαντίστοιχηςηλικίας)συμμετείχανστηνέρευνα(πί-νακας1).

2.2. Άδεια διεξαγωγής

Η έρευνα διεξήχθη με την έγκριση του ΥπουργείουΠαιδείαςκαιτουαρμόδιουΤμήματοςτουΠαιδαγωγικούινστιτούτου.

2.3. Αθλητική δοκιμασία

Η ακόλουθη αθλητική δοκιμασία διεξήχθη από δύοεκπαιδευμένουςκαθηγητέςΦυσικήςΑγωγής.Ενσυντο-μία,η«Παλίνδρομηδοκιμασίααντοχής20μέτρων»διε-νεργήθηκεγιαναεκτιμηθείημέγιστηπρόσληψηοξυγό-νου(VO2max),χρησιμοποιώνταςτιςεξισώσειςπουέχουνπροταθεί από τους Leger et al.22,23 Η δοκιμασία αυτήσυνίσταταιστημέτρησητουαριθμούτωνγύρωνπουθασυμπληρωθούναπότουςσυμμετέχοντες,τρέχονταςπά-νω-κάτωανάμεσασεδύογραμμέςπουαπέχουνμεταξύτους20m,μεμίααρχικήταχύτητα8,5km/h,ηοποίααυ-ξάνεται0,5km/hκάθελεπτό,χρησιμοποιώνταςμίαπρο-ηχογραφημένηκασέταηοποίαδίνειτορυθμό.

Η παραπάνω δοκιμασία είναι ευρέως χρησιμοποιη-μένησεέρευνεςκαιεπιλέχθηκεωςαντιπροσωπευτικήτηςαερόβιαςαπόδοσης.

2.4. Ανθρωπομετρικές μετρήσεις

Το ύψος και το βάρος των παιδιών μετρήθηκαν τοπρωί, χωρίς παπούτσια, χρησιμοποιώντας μία ελεγμέ-νηδιαδικασία.Γιατημέτρησητουβάρουςχρησιμοποι-ήθηκανηλεκτρονικέςζυγαριέςμεαπόκλιση100g.Τούψοςκαταγράφηκεσεόρθιαθέσηστοπλησιέστερο0,5cm,ενώτοπαιδίστηριζότανεξίσουσταδύοπόδιακαιη πλάτη του ήταν ίσια και ακουμπούσε στον τοίχο. οΔΜΣυπολογίστηκεωςολόγοςτουσωματικούβάρουςσεκιλάπροςτοτετράγωνοτουύψουςσεμέτρα(kg/m2).

Για την κατηγοριοποίηση των παιδιών σε λιποβαρή,νορμοβαρή,24υπέρβαρακαιπαχύσαρκα,25χρησιμοποι-ήθηκανταόριατουΔΜΣανάφύλο,ταοποίαπροτείνο-νταιαπότονIOTFωςταπιοκατάλληλαγιαεπιδημιολο-γικέςμελέτες.

2.5. Στατιστική ανάλυση

Ταπεριγραφικάχαρακτηριστικάτωνανθρωπομετρι-κών δεδομένων (π.χ. ύψος, βάρος) και της αθλητικήςδοκιμασίας παρουσιάζονται ως μέσοι όροι±σταθερήαπόκλιση,ενώσταγραφήματαπαρουσιάζονταιωςμέ-ση τιμή. Προσδιορίσαμε τις κατηγορίες του ΔΜΣ τωνσυμμετεχόντων ανά φύλο και τους κατατάξαμε ως λι-πόβαρους, νορμοβαρείς, υπέρβαρους και παχύσαρ-κους,σύμφωναμεταόριατουΔΜΣπουπροτείνονταιαπότονIOTF.24,25Στηνπαρούσαεργασία,ωςλιπόβαροιθεωρούνταιεκείνοιοιοποίοιανήκουνκαιστους3βαθ-μούςλιποβαρούς(π.χ.βαθμοί1,2και3).

Διαιρέσαμε τα αποτελέσματα της απόδοσης τηςαθλητικήςδοκιμασίαςσετεταρτημόριαανάφύλο,λαμ-βάνοντας ως τιμές αναφοράς των τεταρτημόριων τιςτιμέςπουαντιστοιχούσανσεκαθένααπόαυτάτο1997.Επομένως, τα παιδιά κατατάχθηκαν ανάλογα με τηνεπίδοσήτουςστοχαμηλό-φτωχό(1ο),ενδιάμεσα-απο-δεκτά(2ο–3ο)καιυψηλό-εξαιρετικό(4ο)τεταρτημόριο,μεβάσητηνκατανομήτωνεπιδόσεωντου1997.Αυτήηδιαδικασίαμάςεπέτρεψενασυγκρίνουμεταεπίπεδατωνεπιδόσεωντωναθλητικώνδοκιμασιώντωνπαιδιώνμεταξύτου1997καιτου2007.Ταπαιδιάταοποίαανή-κανστοπρώτοτεταρτημόριοτηςαθλητικήςδοκιμασίαςκατηγοριοποιήθηκανωςέχοντεςχαμηλή-φτωχήεπίδο-ση.οισυγκρίσειςμεταξύτωνκατηγορικώνμεταβλητών(π.χ.φύλο,κατηγορίαΔΜΣκαιτεταρτημόριαεπίδοσης)εκτελέστηκανμετηχρήσητουPearson’schi-squaretest.Γιαναελέγξουμετιςδιαφορέςστιςεπιδόσειςτωναθλητι-κώνδοκιμασιώνμεταξύτου1997καιτου2007,χρησιμο-ποιήσαμετοstudent’st-test.Ηκανονικήκατανομήτων

Πίνακας 1. Αριθμόςσυμμετεχόντωνπαιδιώνστηνέρευναανάφύλοκαιέτος.

Έτος Αγόρια Κορίτσια Σύνολο n (%) n (%) (n)

1997 31.822(51,3%) 30.173(48,7%) 61.9951998 31.802(51%) 30.566(49%) 62.3681999 30.264(51,3%) 28.714(48,7%) 58.9782000 33.501(51,8%) 31.110(48,5%) 64.6112001 31.550(51%) 30.224(49%) 61.7742003 33.660(51,5%) 31.662(48,5%) 65.3322004 33.175(50,8%) 32.109(49,2%) 65.2842005 35.234(50,5%) 34.083(49,5%) 69.8172006 35.863(51,1%) 34.333(48,9%) 70.1962007 36.396(51,1%) 34.831(48,9%) 71.227Σύνολο 333.267(51,2%) 317.805(48,8%) 651.582

Page 14: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

14 Κ.Τάμπαληςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

τιμώνελέγχθηκεγραφικάμέσωτωνP-Pδιαγραμμάτων.Γιαναελέγξουμετηδιαχρονικήεξέλιξηανάφύλο,χρησι-μοποιήσαμετηνανάλυσητηςγραμμικήςπαλινδρόμησης,λαμβάνονταςωςεξαρτημένημεταβλητήτηδιαχρονικήεξέλιξητηςμέσηςτιμήςτηςVO2maxήτουχαμηλούτεταρ-τημόριουτηςVO2maxκαιτοέτοςτηςέρευναςωςτηνανε-ξάρτητη(μεχρονικήδιαφοράτο0).Ηχρονικήεξάρτησηαξιολογήθηκεμετηχρήσητηςλειτουργίαςτηςμερικήςαυτοσυσχέτισης.Δενπαρατηρήθηκεαυτοσυσχέτισηγιαδιάφορες χρονικές διαφορές. Επιπροσθέτως, εφαρμό-σαμεανάλυσηγραμμικώνμικτώνμοντέλωνμεσταθερήεπίδραση,ώστεναδιερευνήσουμεανηχρονοσειράτουυπέρβαρουκαιτηςπαχυσαρκίαςσχετίζεταιμεταεπίπε-δατηςαερόβιαςικανότηταςκατάτηδιερευνώμενηχρο-νικήπερίοδο.Ανάλυσηλογαριθμιστικήςπαλινδρόμησηςχρησιμοποιήθηκε για νααξιολογήσουμετην επίδρασητων κατηγοριών του ΔΜΣ στην πιθανότητα να παρου-σιάσουνταπαιδιάχαμηλήαπόδοση.Τααποτελέσματαπαρουσιάζονταιωςλόγοςπιθανοτήτωνκαι95%διάστη-μαεμπιστοσύνης.Τοεπίπεδοτηςστατιστικήςσημαντι-κότηταςορίστηκεστο5%(P<0,05).ΌλεςοιστατιστικέςαναλύσειςδιενεργήθηκανμετηχρήσητουSPSSversion14.0softwareforWindows(SPSSInc,Chicago,Il,USA).

3. Αποτελέσματα

Το επίπεδο της αερόβιας ικανότητας μειώθηκε κατά5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001) στα κο-ρίτσιαμεταξύτου1997καιτου2007.Αναλυτικότερα,οετήσιος ρυθμός μείωσης της VO2max ήταν –0,26±0,01mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1στααγόρια(P<0,001)και–0,20±0,01mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1 στα κορίτσια (P<0,001). Το ποσο-στότωνπαιδιώνπουανήκεστοχαμηλότεταρτημόριοτηςVO2maxαυξήθηκεαπό25,7%το1997σε38%το2007(P<0,001)στααγόρια,μεετήσιορυθμόίσομε1,16±0,23%(P<0,001)καιαπό21%το1997σε48,2%το2007στακο-ρίτσια (P<0,001), με ετήσιο ρυθμό ίσο με 2,35±0,32%(P<0,001)(σχήμα1,επάνωδιάγραμμα).Τοσχήμα1(κά-τω διάγραμμα) παρουσιάζει την ταυτόχρονη αύξησητουεπιπολασμούτηςπαχυσαρκίαςκατάτηδιάρκειατηςδιερευνώμενηςχρονικήςπεριόδουκαιγιαταδύοφύλα.Στονπίνακα2παρουσιάζονταιοιδιαφορέςμεταξύτου1997καιτου2007στατεταρτημόριατηςεπίδοσηςστηναερόβιαδοκιμασίαανάομάδαβάρους.

Ωςεπακόλουθοτωνπροαναφερόμενωναποτελεσμά-των και λαμβάνοντας υπόψη πρόσφατη μελέτη μας ηοποίαέδειξεαύξησητουεπιπολασμούτωνυπέρβαρωνπαιδιώνκατά(~30%)καιτωνπαχύσαρκωνκατά(~50%)μεταξύτου1997καιτου2007,2κάποιοςθαμπορούσεναυποθέσειότιημείωσητηςαερόβιαςικανότηταςμπορείναεξηγηθείτουλάχιστονενμέρειαπότηνπαρατηρού-μενη αύξηση των επιπέδων της παχυσαρκίας. Τα απο-τελέσματατηςστατιστικήςανάλυσηςτηςχρονοσειράςανέδειξανότιότανεισήγαμετημεταβλητήτηςαερόβιαςικανότητας στο μοντέλο μας, η επίδραση του χρόνου

στονεπιπολασμότηςπαχυσαρκίαςπαρέμεινεστατιστι-κάσημαντική(P<0,001)καιηεπίδρασηστημέτρησητουμεγέθους(π.χ.β-συντελεστής)παρέμεινεπρακτικάαμε-τάβλητη,προτείνονταςότιημείωσητηςαερόβιαςικανό-τηταςστηνπάροδοτουχρόνουδενμπορείναεξηγηθείπλήρωςαπότηναύξησητουεπιπολασμούτηςπαχυσαρ-κίαςστονπληθυσμόμαςκαιγιαταδύοφύλα.Επιπλέον,το2007τοποσοστότωνφυσικάεύρωστων(εξαιρετικήεπίδοσηστηδοκιμασίααερόβιαςικανότητας)κοριτσιώνκαιαγοριών,ήτανσημαντικάχαμηλότεροσεσχέσημετο1997(P<0,001),σεόλεςτιςκατηγορίεςβάρους.

Τααποτελέσματατηςπιθανότηταςγιαχαμηλήεπίδο-ση της αθλητικής δοκιμασίας ανά κατηγορία βάρουςπαρουσιάζονταιστονπίνακα3.οκίνδυνοςγιαχαμηλήεπίδοσηήτανυψηλότεροςσταυπέρβαρακαιπαχύσαρ-καπαιδιάσεσύγκρισημετανορμοβαρή.Αντίθετα,ταλιποβαρή παιδιά ήταν λιγότερο πιθανό να παρουσιά-σουν χαμηλή επίδοση σε σύγκριση με τους νορμοβα-ρείς συνομήλικούς τους κατά το τελευταίο έτος τηςέρευνας(P<0,002).

4. Συζήτηση

Τα παρόντα δεδομένα επιβεβαιώνουν την υπόθεσηότιταυπέρβαρακαιταπαχύσαρκαπαιδιάέχουνχαμη-

Σχήμα 1.Διαχρονικήεξέλιξη(1997–2007)τουεπιπολασμούτωνπαιδιώνταοποίαανήκουνστοχαμηλότεταρτημόριοτηςVO2max(επάνωδιάγραμμα)καιτουεπιπολασμούτηςπαχυσαρ-κίας(κάτωδιάγραμμα).

% Π

αχυσ

αρκί

α

12

10

88,1

25,7 27 27 26,5 26,9

33,735,4

40,344

48,2

3835,735,336,3

31,426,226,426,7

25,121

8,9 9,3 9,410,6

12,3 12,3 12,212,2

11,211,210,810,911,3

9,38,38,18,1

7,2

12,4

6

41997 1998 1999 2000 2001 2002

Έτος

Αγόρια

Αγόρια

Κορίτσια

Κορίτσια

2003 2004 2005 2006 2007

14

16

% Χ

αμηλ

ό τε

ταρτ

ημόρ

ιο τ

ης V

O2m

ax

101997 1998 1999 2000 2001 2002

Έτος

2003 2004 2005 2006 2007

55

45

35

25

15

60

50

40

30

20

Page 15: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ 15

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

λότερεςεπιδόσειςστηδοκιμασίατηςκαρδιοαναπνευ-στικήςαντοχής.Είναιαξιοσημείωτο,αλλάταυτόχρονακαι ανησυχητικό, το εύρημα ότι, μεταξύ του 1997 καιτου2007,τοποσοστότωνπαιδιώντηςχώραςμαςηλικί-ας8έως9ετώνμεχαμηλήκαρδιοαναπνευστικήικανό-τητααυξήθηκεσημαντικάμεταξύόλωντωνκατηγορι-ώνβάρουςκαισταδύοφύλα.

Η παρούσα μελέτη καταγράφει μία σημαντική μεί-ωση της αερόβιας αντοχής και στα δύο φύλα με έναμέσοετήσιορυθμόμείωσηςπερίπου0,45%.Τααποτε-λέσματάμαςείναισεσυμφωνίαμεδύοπρόσφαταδη-μοσιευμένεςανασκοπήσεις16,26οιοποίεςκαταγράφουνμίαταχείαμείωσηστηνεπίδοσητηςπαλίνδρομηςδο-κιμασίαςαντοχής20μέτρωνσεπαιδιάκαιεφήβουςτατελευταία20χρόνια(μέσηετήσιαμείωσηκατά0,44%και0,40%γιααγόριακαικορίτσια,αντίστοιχα).Σταπαι-διά,ηχαμηλήφυσικήκατάστασησχετίζεταιμε6έως7φορέςαυξημένοκίνδυνογιατησυσσώρευσηυψηλώνεπιπέδων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακέςπαθήσεις.6Απότηνάλληπλευρά,έχειπροταθείότιτοναείναιφυσικάεύρωστοέναπαιδί,μπορείναμειώνειτονκίνδυνογιαανάπτυξητηςπαχυσαρκίας.13,17Τοχα-μηλό επίπεδο της καρδιοαναπνευστικής ικανότηταςτωνπαιδιώντηςχώραςμας21κάνειεπιτακτικότοσχε-διασμόκαιτηνεφαρμογήπρογραμμάτωνταοποίαθασυμβάλλουνστηβελτίωσήτου.

ΗφάσητηςσταθεροποίησηςπουπαρατηρείταιστααγόριαμεχαμηλήVO2maxτατελευταία3–4χρόνια,πι-θανά να δηλώνει ότι το ποσοστό αυτών των παιδιώνέφτασε στο υψηλότερο όριό του, κάτι που από τηνπλευράτηςδημόσιαςυγείαςαποτελείέναενθαρρυντι-κόμήνυμα.οιπιθανοίπαράγοντεςοιοποίοισυνέβαλανσεαυτό(σεξουαλικήωρίμανση,φυσικήδραστηριότητα,γενετικό υπόβαθρο κ.ά.) δεν έχουν διερευνηθεί στηνπαρούσαέρευνακαιεπίσηςαπαιτείταιέναμεγαλύτεροχρονικό διάστημα παρακολούθησης για να εξάγουμε

ασφαλή συμπεράσματα. Η μεγαλύτερη αύξηση τουεπιπολασμού των κοριτσιών που ανήκαν στο χαμηλότεταρτημόριοτηςVO2maxσεσχέσημετααγόρια,δεδο-μένουότιοετήσιοςρυθμόςαύξησηςτηςπαχυσαρκίαςήτανίδιοςμεταξύτωνφύλων,θαμπορούσενααποδο-θείτουλάχιστονενμέρειστημεγαλύτερημείωσητωνεπιπέδων της φυσικής δραστηριότητας. Αν και στηνπαρούσα μελέτη δεν καταγράφηκαν ταυτόχρονα καιταεπίπεδατηςφυσικήςδραστηριότηταςτωνπαιδιών,ούτευπάρχειδημοσιευμένησχετικήέρευναστηχώραμας, ανασκοπήσεις των Tomkinson & Olds 200726 καιHaugetal2009,27πουσυμπεριέλαβανέρευνεςσεπαι-διά,καταλήγουνότιυπάρχουνεπαρκήστοιχείαπωςταεπίπεδα της φυσικής δραστηριότητας παρουσιάζουνμείωσητατελευταίαχρόνιακαιιδιαίτεραστακορίτσια.

Επιπροσθέτως, η μελέτη μας προτείνει ότι το υπέρ-βαρο και η παχυσαρκία είναι ενδεικτικά της χαμηλήςαπόδοσηςκαισταδύοφύλα(πίνακας3).Ταπαραπάνωευρήματαείναισεσυμφωνίαμεμελέτεςαπόεπιλεγμέ-νεςπεριοχέςτηςχώραςμαςτωνMamalakisetal2000,20Koutedakisetal200519καιTokmakidisetal2006,21οιοποίεςαναφέρουνότιηαερόβιαικανότητασχετίζεταιαντίστροφαμετηνπαχυσαρκίασεπαιδιάκαιενήλικους.Επιπλέον,τααποτελέσματάμαςείναισεσυμφωνίαμεπρόσφατεςμελέτεςσεπαιδιάκαιεφήβουςτωνStigmanet al 2009,17 Westerstahl et al 2003,28 Stratton et al200718καιHuotarietal2009,29οιοποίεςσυμπεραίνουνότιηαερόβιαικανότητακαιηπαχυσαρκίαακολουθούναντίθετηδιαχρονικήεξέλιξη.οιπερισσότερεςαπότιςπαραπάνω μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει, όπως καιεμείς, την παλίνδρομη δοκιμασία αντοχής 20 μέτρωνκαιτακριτήριατουIOTF,καιωςεκτούτουτααποτελέ-σματάτουςείναιευθέωςσυγκρίσιμαμεταδικάμας.

Κάποιος θα περίμενε, λαμβάνοντας υπόψη τα παρα-πάνωευρήματα,μιαεξαρτημένησχέσηανάμεσαστηναύξηση της παχυσαρκίας και την ταυτόχρονη μείωση

1997

(%) Αγόρια (%) Κορίτσια

Τεστ αντοχής 20 m Χαμηλή Καλή Εξαιρετική Χαμηλή Καλή Εξαιρετική

λιπόβαροι 21,1 39,1 39,8 16,9 43,5 39,6νορμοβαρείς 21,8 41,9 36,3 17,8 46,4 35,8Υπέρβαροι 31,5 47,5 21,0 30,6 48,0 21,4Παχύσαρκοι 43,7 46,0 10,3 41,8 45,6 12,6

2007

λιπόβαροι 26,1 46,3 27,6 37,4 30,0 32,6νορμοβαρείς 32,1 46,8 21,1 42,6 30,1 27,3Υπέρβαροι 44,5 46,0 9,5 55,6 29,5 14,9Παχύσαρκοι 55,8 37,1 5,1 66,5 24,8 8,7

χαμηλή=1οτεταρτημόριο,Καλή=2ο,3οτεταρτημόρια,Εξαιρετική=4οτεταρτημόριο

Πίνακας 2. Διαφορές μεταξύ του 1997 και του 2007 των τεταρτημόριων της απόδοσης στο Παλίνδρομο τεστ αντοχής 20μέτρων,ανάφύλοκαικατηγορίαΔΜΣ.

Page 16: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

16 Κ.Τάμπαληςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

της αερόβιας ικανότητας των παιδιών της χώρας μαςτατελευταία11χρόνια.Εντούτοις,ηανάλυσητηςχρο-νοσειράς μάς έδειξε ότι η διαχρονική αύξηση του επι-πολασμού της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη από τηνταυτόχρονημείωσητηςαερόβιαςικανότηταςσταπαιδιάηλικίας8–9ετώντουελληνικούπληθυσμού,καιτωνδύοφύλων. Η αερόβια ικανότητα εξαρτάται από μη τροπο-ποιήσιμους(π.χ.γενετικήπροδιάθεση,ωρίμανση)αλλάκαιαπότροποποιήσιμουςπαράγοντες(π.χ.επίπεδαφυ-σικήςκατάστασης).26,30Απότηνάλληπλευρά,ηαύξησητηςπαχυσαρκίαςμπορείνααποδίδεταιστηναύξησητηςενεργειακής πρόσληψης, στη μείωση της ενεργειακήςδαπάνηςήκαιτοσυνδυασμότωνπαραπάνω.Προφανώς,εκτόςαπότηφυσικήκατάσταση,άλλοιπαράγοντες(π.χ.ενεργειακήπρόσληψη,γενετικήπροδιάθεσηστηνπαχυ-σαρκίακ.λπ.)φαίνεταιναπαίζουνσημαντικόρόλοστηρύθμισητουσωματικούβάρουςτωνπαιδιών.

Αν και το υπερβάλλον σωματικό βάρος των υπέρ-βαρωνκαιπαχύσαρκωνπαιδιώνμπορείναεπηρεάσειτηναπόδοσήτουςσεανταγωνιστικέςφυσικέςδραστη-ριότητες,ταπαχύσαρκαπαιδιάμπορείναείναιλιγότε-ρο πρόθυμα να συμμετάσχουν σε μέτριας ή υψηλήςέντασηςφυσικήδραστηριότητα,λόγωτουφόβουτηςχαμηλήςεπίδοσηςκαιτουστιγματισμούτουςαπότουςσυνομήλικούςτους.Μεάλλαλόγια,ημειωμένησυμμε-τοχήστιςφυσικέςδραστηριότητεςμπορείναοδηγήσεισεέναφαύλοκύκλομεαποτέλεσματηδιατήρησηήκαιτηναύξησητηςπαχυσαρκίας.Απότηνάλληπλευρά,μι-κρέςαυξήσειςτωνεπιπέδωντηςφυσικήςδραστηριότη-ταςμπορείναβελτιώσουνσημαντικάτηνινσουλινοευ-αισθησίακαιναματαιώσουνήναμεταθέσουνχρονικάτην έναρξη του Μεταβολικού Συνδρόμου στα παιδιά,ακόμηκαιαπουσίασημαντικώναλλαγώνστοσωματι-κόβάροςτους.31Απότηνπλευράτηςδημόσιαςυγείας,θαπρέπειναεστιάσουμετηνπροσοχήμαςσεόλαταυπέρβαρα/παχύσαρκα παιδιά αλλά και σε εκείνα μεχαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα, δημιουργώ-νταςτοκατάλληλοπεριβάλλοντοοποίοθαευνοείτησυμμετοχήστηφυσικήδραστηριότητακαιτασπορ,με

σχολικέςκαιεξωσχολικέςδραστηριότητες,αλλάκαιμεψυχολογικήκαικοινωνικήυποστήριξη.

Αν και χρησιμοποιήθηκε ένα τυποποιημένο πρωτό-κολλο μετρήσεων των ανθρωπομετρικών δεδομένωνκαιτηςαερόβιαςαντοχής,έναςπολύμεγάλοςαριθμόςειδικώνσυμμετείχεστησυλλογήτωνστοιχείωναυτάτα11έτη.Επιπλέον,πιθανοίσυγχυτικοίπαράγοντες,όπωςηφυσικήδραστηριότητα,ησεξουαλικήωρίμανσηκαιοιδιατροφικέςσυνήθειες,δενέχουναξιολογηθεί.Ηεπιλο-γήτωνκατάλληλωνορίωνγιατοδιαχωρισμότωνεπιδό-σεωνείναιίσωςέναςακόμηπιθανόςπεριορισμόςτηςμε-λέτηςμας,μιαςκαιδενυπάρχουνδιεθνήόριαταοποίανακαθορίζουνταχαμηλάεπίπεδατηςαερόβιαςαντοχήςγιατιςηλικίεςτηςέρευνάςμας.Ανκαιηεπιλογήμαςγιατη διαίρεση των επιδόσεων σε τεταρτημόρια είναι αυ-θαίρετη,ηNationalChildrenandYouthFitnessStudyIIπροτείνειότι,γιατιςηλικίες6έως9ετών,επιδόσειςσεαθλητικέςδοκιμασίεςχαμηλότερεςτου25ουεκατοστη-μορίου (χαμηλότεταρτημόριο)θαμπορούσανναθεω-ρηθούναποδεκτέςωςχαμηλές-φτωχέςαπότηνπλευράτης δημόσιας υγείας.32 Επιπλέον, εξαιτίας του μεγάλουαριθμού των συμμετεχόντων, η στατιστική σημαντικό-τητα μπορούσε εύκολα να επιτευχθεί. Τέλος, η μελέτημαςδενμπορείναπαράξειαιτιολογημένεςσυσχετίσειςπαράμόνουποθέσειςγιαπεραιτέρωέρευνα.

Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη ανέδειξε ότιταυτόχροναματηναύξησητωνρυθμώντηςπαχυσαρ-κίας,ηαερόβιαικανότητατωνπαιδιώντηςχώραςμαςηλικίας 8 έως 9 ετών μειώθηκε σημαντικά κατά τη δι-άρκειατωντελευταίων11χρόνων.Επιπροσθέτως,πα-ρατηρήσαμεμίαταχείααύξησητουεπιπολασμούτωνπαιδιώνμεχαμηλήαπόδοσηστηδοκιμασίατηςαερό-βιαςαντοχήςκαιγιαταδύοφύλα.Ταυπέρβαρακαιπα-χύσαρκαπαιδιάπαρουσίασανυψηλότεροκίνδυνογιαχαμηλή απόδοση στη δοκιμασία της αερόβιας αντο-χήςσεσχέσημετουςνορμοβαρείςσυνομήλικούςτους.Επείγουσεςδράσειςείναιαναγκαίονααναληφθούναπότουςυπεύθυνουςγιατηχάραξητηςπολιτικήςυγείαςκαιτουςγονείς,οιοποίεςθαεστιάζονταιστηνενθάρρυνση

Χαμηλή επίδοση στην αερόβια δοκιμασία*

Αγόρια Κορίτσια

1997 2007 1997 2007

OR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P OR 95% CI P

λιποβαρείς 0,96 (0,86–1,07) 0,477 0,87 (0,79–0,95) 0,002 0,94 (0,84-1,04) 0,249 0,80 (0,74–0,87) <0,001νορμοβαρείς 1,00(–) 1,00 1,00(–) 1,00Υπέρβαροι 1,65 (1,54–1,76) <0,001 1,69 (1,60–1,78) <0,001 1,67 (1,56–1,79) <0,001 1,68 (1,59–1,77) <0,001Παχύσαρκοι 2,78 (2,55–3,03) <0,001 2,67 (2,48–2,85) <0,001 2,69 (2,44–2,96) <0,001 2,67 (2,47–2,88) <0,001

*Επίδοση χαμηλότερη του 25ου εκατοστημορίου, OR: λόγος πιθανοτήτων, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΔΜΣ: Δείκτης ΜάζαςΣώματος

Πίνακας 3. ΣυσχέτισημεταξύτωνκατηγοριώντουΔΜΣκαιτηςχαμηλήςαπόδοσηςστηναερόβιαδοκιμασία,ανάφύλοκαιέτοςέρευνας.

Page 17: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ 17

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

γιααυξημένηκαθημερινήσυμμετοχήσεφυσικέςδρα-στηριότητες, όπως και στην προώθηση υγιεινών δια-τροφικώνσυνηθειώντωνπαιδιώνμας.

Ευχαριστίες Η παρούσα εργασία υποστηρίχθηκε από τη Γενική Γραμ-

ματεία Αθλητισμού του Υπουργείου Πολιτισμού και τηνΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης. Είμαστε ευγνώμονεςστον κ. Δημήτριο οικονόμου και την κ. ιωάννα Μωραΐτη(ανώτερους υπάλληλους της ΓΓΑ) για τη βοήθειά τους στησυλλογήτωνδεδομένων,όπωςκαισεόλουςτουςκαθηγητέςΦυσικήςΑγωγήςπουδιενήργησαντιςμετρήσεις.

Βιβλιογραφία1. Kosti RI, Panagiotakos DB. The epidemic of obesity in children

and adolescents in the world. Cent Eur J Public Health 2006, 14: 151–159

2. Tambalis KD, Panagiotakos DB, Kavouras SA et al. Eleven-year prevalence trends of obesity in Greek children: first evidence that prevalence of obesity is leveling off. Obesity (Silver Spring) 2010, 18:161–166

3. Weiss R, Dziura J, Burgert TS et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004, 350:2362–2374

4. French SA, Story M, Jeffery RW. Environmental influences on eating and physical activity. Ann Rev Public Health 2001, 22:309–335

5. Ortega FB, Ruiz JR, Castillo MJ et al. Physical fitness in childhood and adolescence: a powerful marker of health. Int J Obes (Lond) 2008, 32:1–11

6. Andersen LB, Wedderkopp N, Hansen HS et al. Biological cardiovascular risk factors cluster in Danish children and adolescents: the European Youth Heart Study. Prev Med 2003, 37:363–367

7. Gutin B, Islam S, Manos T et al. Relation of percentage of body fat and maximal aerobic capacity to risk factors for atherosclerosis and diabetes in black and white seven- to eleven-year-old children. J Pediatr 1994, 125:847–852

8. Gutin B, Yin Z, Humphries MC et al. Relations of fatness and fitness to fasting insulin in black and white adolescents. J Pediatr 2004, 145:737–743

9. Hurtig-Wennlof A, Ruiz JR, Harro M et al. Cardiorespiratory fitness relates more strongly than physical activity to cardiova-scular disease risk factors in healthy children and adolescents: the European Youth Heart Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007, 14:575–581

10. Kasa-Vubu JZ, Lee CC, Rosenthal A et al. Cardiovascular fitness and exercise as determinants of insulin resistance in postpubertal adolescent females. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:849–854

11. Ekelund U, Anderssen SA, Froberg K et al. Independent associations of physical activity and cardiorespiratory fitness with metabolic risk factors in children: the European youth heart study. Diabetologia 2007, 50:1832–1840

12. Anderssen SA, Cooper AR, Riddoch C et al. Low cardiorespiratory fitness is a strong predictor for clustering of cardiovascular disease risk factors in children independent of country, age and sex. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007, 14:526–531

13. Nassis GP, Psarra G, Sidossis LS. Central and total adiposity are lower in overweight and obese children with high cardiorespiratory fitness. Eur J Clin Nutr 2005, 59:137–141

14. Eisenmann JC, Wickel EE, Welk GJ et al. Relationship between adolescent fitness and fatness and cardiovascular disease risk

factors in adulthood: the Aerobics Center Longitudinal Study (ACLS). Am Heart J 2005, 149:46–53

15. Williams PT. Physical fitness and activity as separate heart disease risk factors: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc 2001, 33:754–761

16. Olds T, Tomkinson G, Leger L et al. Worldwide variation in the performance of children and adolescents: an analysis of 109 studies of the 20 m shuttle run test in 37 countries. J Sports Sci 2006, 24:1025–1038

17. Stigman S, Rintala P, Kukkonen-Harjula K et al. Eight-year-old children with high cardiorespiratory fitness have lower overall and abdominal fatness. Int J Pediatr Obes 2009, 4:98–105

18. Stratton G, Canoy D, Boddy LM et al. Cardiorespiratory fitness and body mass index of 9–11 year-old english children: a serial cross-sectional study from 1998 to 2004. Int J Obes (Lond) 2007, 31:1172–1178

19. Koutedakis Y, Bouziotas C, Flouris AD et al. Longitudinal modeling of adiposity in periadolescent Greek schoolchildren. Med Sci Sports Exerc 2005, 37:2070–2074

20. Mamalakis G, Kafatos A, Manios Y et al. Obesity indices in a cohort of primary school children in Crete: a six year prospective study. Int J Obes Relat Metab Disord 2000, 24:765–771

21. Tokmakidis SP, Kasambalis A, Christodoulos AD. Fitness levels of Greek primary schoolchildren in relationship to overweight and obesity. Eur J Pediatr 2006, 165:867–874

22. Leger L, Lambert J, Goulet A et al. Aerobic capacity of 6 to 17 year-old quebecois 20 meter shuttle run test with 1 minute stages. Can J Appl Sport Sci 1984, 9:64–99

23. Leger LA, Mercier D, Gadoury C et al. The multistage 20 metre shuttle run test for aerobic fitness. J Spor ννts Sci 1988, 6:93–101

24. Cole TJ, Flegal KM, Nicholls D et al. Body mass index cut offs to define thinness in children and adolescents: international survey. BMJ 2007, 335:194

25. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM et al. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000, 320:1240–1243

26. Tomkinson GR, Olds TS. Secular changes in pediatric aerobic fitness test performance: the global picture. Med Sport Sci 2007, 50:46–66

27. Haug E, Rasmussen M, Samdal O et al; HBSC Obesity Writing Group. Overweight in school-aged children and its relationship with demographic and lifestyle factors: results from the WHO-Collaborative Health Behaviour in School-aged Children (HBSC) study. Int J Public Health 2009, 54(Suppl 2):167–179

28. Westerstahl M, Barnekow-Bergkvist M, Hedberg G et al. Secular trends in body dimensions and physical fitness among adolescents in Sweden from 1974 to 1995. Scand J Med Sci Sports 2003, 13:128–137

29. Huotari PR, Nupponen H, Laakso L et al. Secular trends in aerobic fitness and its determinants in finnish 13 to 18 year-old adolescents from 1976 and 2001. Br J Sports Med 2010

30. Perusse L, Rankinen T, Rauramaa R et al. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2002 update. Med Sci Sports Exerc 2003, 35:1248–1264

31. Nassis GP, Papantakou K, Skenderi K et al. Aerobic exercise training improves insulin sensitivity without changes in body weight, body fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and obese girls. Metabolism 2005, 54:1472–1479

32. Ross JG, Pate RR, Delpy LA et al. The national children and youth study fitness study II. New health-related fitness norms. JOPERD 1987, 58: 66–70

Ημερομηνία Υποβολής 30/03/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 03/12/2010

Page 18: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

18 M.Σαρηγιάννηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):18–24

O R I G I N A L P A P E R

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):18–24

Κ. Παλέτας Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη

e-mail: [email protected]

K. Paletas 49 Konstantinoupoleos street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece e-mail: [email protected]

Η ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών

ως δείκτης του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκους

ασθενείςΜ. Σαρηγιάννη, Α. τσάπας, Ε. Μπεκιάρη, κ. παλέτας

Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων, Β΄ Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

Pro-oxidant anti-oxidant balance as a marker of oxidative stress in obese subjects

M. Sarigianni, A. Tsapas, E. Mpekiari, K. PaletasMetabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine,

"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

ΣκοποΣ: Το οξειδωτικό στρες είναι ένας πιθανός σύνδεσμος μεταξύ της παχυσαρκίας, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της αθηροσκλήρωσης. Είναι όμως πολύ δύσκολο να προσδιοριστεί. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες με τη μέθοδο μέτρησης της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (pro-oxidant anti-oxidant balance, PAB) σε άτομα με παχυσαρκία –με ή χωρίς αντίστα-ση στην ινσουλίνη– και η διερεύνηση συσχέτισής της με γνωστούς δείκτες φλεγμονής, όπως το ινωδογόνο, η ταχύτητα καθίζησης, τα λευκά αιμοσφαίρια και η c-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP). ΥΛΙκο-ΜΕΘοΔοΣ: Στη μελέτη συμμετείχαν 55 συνολικά παχύσαρκα άτομα (δείκτης μάζας σώματος, ΔΜΣ≥30 kg/m2) και 21 υγιείς εθελοντές φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ<25 kg/m2) και αντίστοιχης ηλικίας και φύλου. Μετρήθηκαν τα βιοχημικά τους χαρακτηριστι-κά και υπολογίστηκε η αντίσταση στην ινσουλίνη βά-σει του τύπου της homeostatic model of assessment of insulin resistance (HOMA-IR). Βάσει των τιμών της HOMA-IR, τα παχύσαρκα άτομα διακρίθηκαν σε ιν-σουλινοευαίσθητα και ινσουλινοάντοχα.ΑποτΕΛΕΣΜΑτΑ: Τα άτομα φυσιολογικού βάρους έχουν χαμηλότερες τιμές PAB (71,1±9,7) σε σύγκριση με τα άτομα με παχυσαρκία (93,7±24,3, P=0,004). Δεν

aim: Oxidative stress is a possible link between obes-ity, insulin resistance and atherosclerosis. However, its estimation is very difficult. Aim of the present study was to estimate the oxidative stress with the method of pro-oxidant anti-oxidant balance (PAB) in obese sub-jects with or without insulin resistance and to investi-gate a possible correlation with known inflammatory markers such as fibrinogen, erythrocyte sedimentation rate, white blood cells and C-reactive protein (CRP).MATERIAL-METhodS: 55 obese subjects (body mass index, BMI≥30 kg/m2) participated in the study and 21 age- and sex-matched healthy volunteers with BMI<25 kg/m2. The biochemical parameters were measured and insulin resistance was estimated with the homeostatic model of assessment of insulin resistance (HOMA-IR). According to the values of HOMA-IR, the obese group was subdivided into the insulin resist-ant and insulin sensitive group.RESuLTS: Control group had lower levels of PAB (71.1±9.7) compared with the obese (93.7±24.3, P=0.004). There was no significant difference between the insulin sensitive and insulin resistant subjects (P >0.1). The PAB values correlated with the values of uric acid, fibrinogen, white blood cells, triglycerides, BMI, waist and hip cir-cumference (r from 0.28 to 0.43, P<0.05).

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 19: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ 19

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

O R I G I N A L P A P E R

1. ΕισαγωγήΤοοξειδωτικόστρεςκαιειδικότεραοιδραστικέςμορ-

φές οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) παίζουνσημαντικό ρόλο στην ανοσιακή απάντηση του οργα-νισμού έναντι των μικροοργανισμών. Εντούτοις, η αυ-ξημένη συγκέντρωση δραστικών μορφών οξυγόνουαφενόςπροκαλείβλάβητωνιστώνκαιαφετέρουεμπλέ-κεται στην ενεργοποίηση οδών μετάδοσης σήματος,οδηγώντας σε διαταραγμένη κυτταρική λειτουργία ήκαισεκυτταρικόθάνατο.

οιROSεμπλέκονταιστηδιαδικασίατηςαθηροσκλή-ρωσης.1Πρόσφατημελέτησεπειραματόζωαδείχνειότιυπάρχειαυξημένοοξειδωτικόστρεςστασημείατωναγ-γείωνπουείναιεπιρρεπήναεμφανίσουναθηρωματικήβλάβη.2Είναιγνωστόότιτοοξειδωτικόστρεςσυμμετέ-χεικαιστηνεπιτάχυνσητηςαθηρογένεσηςκυρίωςμέ-σωπαραγόντωνκινδύνου,όπωςείναιηπαχυσαρκία,ηαντίστασηστηνινσουλίνηκαιοσακχαρώδηςδιαβήτης.Τα τελευταία χρόνια, η παχυσαρκία θεωρείται ως μίακατάστασηχρόνιουοξειδωτικούστρεςκαιήπιαςφλεγ-μονής.3 Μάλιστα, η σχέση μεταξύ οξειδωτικού στρες,παχυσαρκίας,αντίστασηςστηνινσουλίνηήσακχαρώδηδιαβήτητύπου2καιαθηροσκλήρωσηςθεωρείταιτόσοισχυρή,ώστεκάποιοιυποστηρίζουνότιηθεραπευτικήαντιμετώπισητουοξειδωτικούστρεςθαμπορούσεναχρησιμοποιηθείστηνπρόληψηήκαιστηθεραπείατηςαθηροσκλήρωσης.4,5

ο in vivo υπολογισμός του οξειδωτικού στρες και ει-δικότερα των ελεύθερων ριζών αποτελεί μία επιστη-μονικήπρόκληση,6καθώςοιROSείναιμόριαμεμικρήδιάρκειαζωήςκαιδιαρκώςμεταβαλλόμενα.οπροσδι-

ορισμόςτουοξειδωτικούστρεςέχειιδιαίτερησημασίατόσο για την αναγνώριση ατόμων υψηλού κινδύνουγιααθηροσκλήρωσηόσοκαιγιατηνπαρακολούθησητης αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής.7Η ερευνητική μας ομάδα πρόσφατα εισήγαγε τη χρή-σημίαςνέαςμεθόδουπροσδιορισμούτουοξειδωτικούστρες,8 που στηρίζεται στη μέτρηση της ισορροπίαςμεταξύοξειδωτικώνκαιαντιοξειδωτικώνπαραγόντων(pro-oxidantanti-oxidantbalance,PAB).Μέχριστιγμής,ημέθοδοςέχειχρησιμοποιηθείσεομάδεςασθενώνμεπιστοποιημένη αθηροσκλήρωση μετά από στεφανιο-γραφία,9 μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο,10 καθώςκαισεδιαβητικούςασθενείςπρινκαιμετάτηλήψηαντι-οξειδωτικώνσκευασμάτων.8Δενέχειόμωςχρησιμοποι-ηθείσευγιήάτομα,πουέχουνμόνοπαράγοντεςκινδύ-νουγιααθηροσκλήρωση,όπωςείναιηπαχυσαρκίακαιηαντίστασηστηνινσουλίνη.

Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ο προσδιορι-σμόςτουοξειδωτικούστρεςμετημέθοδομέτρησηςτηςισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (pro-oxidantanti-oxidantbalance,PAB)σεάτομαμεπαχυσαρκία–μεήχωρίςαντίστασηστηνινσουλίνη–καιηδιερεύνησητηςαξιοπιστίαςτηςμεθόδουμέσααπόσύγκρισήτηςμεγνω-στούςδείκτεςφλεγμονής,όπωςτοινωδογόνο,ηταχύτη-τακαθίζησης,ταλευκάαιμοσφαίριακαιηC-αντιδρώσαπρωτεΐνη(hsCRP).Απώτεροςσκοπόςείναιναδιαπιστω-θείεάνημέθοδοςαυτήμπορείναχρησιμοποιηθείωςμέ-θοδοςπαρακολούθησηςκατάτοστάδιοτηςπρόληψηςτης αθηροσκλήρωσης στα άτομα με παχυσαρκία με ήχωρίςαντίστασηστηνινσουλίνη.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, οξειδωτικό στρες, παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, ισορροπία οξει-δωτικών-αντιοξειδωτικών.

παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ινσουλινοανθεκτικών και των ινσουλινοευαίσθητων ατόμων (P>0,1). Οι τιμές της ΡΑΒ παρουσίασαν ση-μαντική συσχέτιση με τις τιμές ουρικού οξέος, ινω-δογόνου, λευκών αιμοσφαιρίων, τριγλυκεριδίων, το ΔΜΣ και τις περιμέτρους μέσης και ισχίων (r από 0,28 έως 0,43, P<0,05).ΣΥΜπΕρΑΣΜΑτΑ: Συμπερασματικά, ο προσδιο-ρισμός του οξειδωτικού στρες με τη μέθοδο μέτρη-σης της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (PAB) συσχετίζεται με γνωστούς δείκτες φλεγμονής σε ομάδες υψηλού κινδύνου για αθηροσκλήρωση, όπως είναι η παχυσαρκία.

ConCLuSIonS: In conclusion, estimation of oxidative stress with the method of pro-oxidant anti-oxidant balance correlates with known inflammatory markers in obese subjects.

Key words: Αtherosclerosis, oxidative stress, obesity, in-sulin resistance, pro-oxidant anti-oxidant balance.

Page 20: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

20 M.Σαρηγιάννηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

2. Υλικό και μέθοδος

Συμμετείχαν 55 παχύσαρκοι ενήλικες (ΔΜΣ≥30 kg/m2)και21υγιείςεθελοντέςφυσιολογικούβάρους(ΔΜΣ<25kg/m2)καιαντίστοιχηςηλικίας.οιασθενείςμεπα-χυσαρκία παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρείατηςΜονάδαςΜελέτηςΜεταβολικώννοσημάτωντηςβ΄ΠαθολογικήςΚλινικήςτουιπποκράτειουνοσοκομείουΘεσσαλονίκης.Κανέναςαπότουςσυμμετέχοντεςδενεί-χειστορικόσακχαρώδηδιαβήτη,δυσλιπιδαιμίας,αρτη-ριακήςυπέρτασης,πολυκυστικήςνόσουτωνωοθηκών.Ταπερισσότεραάτομαμεπαχυσαρκίαείχανθετικόοι-κογενειακό ιστορικό για παχυσαρκία, σακχαρώδη δια-βήτη,δυσλιπιδαιμίακαιαρτηριακήυπέρταση.Αντίθετα,τα άτομα φυσιολογικού βάρους είχαν αρνητικό οικο-γενειακόιστορικόγιατιςνόσουςαυτές.Ταπαχύσαρκαάτομαπουέπασχαναπόυποθυρεοειδισμόβρίσκοντανσε σταθερή αγωγή για τουλάχιστον 3 μήνες και ο ορ-μονικόςτουςέλεγχοςήτανμέσασταφυσιολογικάόρια.Όλοιοισυμμετέχοντεςυπέγραψανσυγκατάθεσηαφούενημερώθηκανγιατημελέτη,σύμφωναμετιςοδηγίεςτηςΣυνθήκηςτουΕλσίνκι.11

Τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του δείγματος(ύψοςκαιβάροςσώματος,περίμετροςμέσηςκαιισχίων)μετρήθηκαν από τον ίδιο ερευνητή. Στη συνέχεια, έγι-νε συλλογή ολικού αίματος, μετά από 12ωρη νηστεία,από τους συμμετέχοντες για τον προσδιορισμό τωνβιοχημικών παραμέτρων [γλυκόζη πλάσματος, ινσου-λίνηνηστείας,ολική-χοληστερόλη,τριγλυκερίδια,highdensity lipoprotein-χοληστερόλη (HDL-χοληστερόλη),low density lipoprotein-χοληστερόλη (LDL-χοληστε-ρόλη), γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), SGOT,SGPT, ουρία, κρεατινίνη ορού, ουρικό οξύ, γενική αί-ματος, ινωδογόνο, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευ-αισθησίας (hs-CRP), ταχύτητα καθίζησης των ερυθρο-κυττάρων (ΤΚΕ) και ορμόνες θυρεοειδούς (TSH, FT4,FT3)]. ο προσδιορισμός των βιοχημικών παραμέτρωνέγινε σύμφωνα με τις εγκεκριμένες μεθόδους πουχρησιμοποιούνται στο Εργαστήριο του ιπποκράτειουνοσοκομείουΘεσσαλονίκης.Επιπλέον,προσδιορίστηκεηαντίστασηστηνινσουλίνησύμφωναμετοντύποτηςhomeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance:HOMA-IR=[ινσουλίνηνηστείαςορού(µU/mL)]×[γλυκόζηπλάσματος νηστείας (mmol/L)]/22,5 (www.dtu.ox.ac.uk/homa).ΑπόόλουςτουςσυμμετέχοντεςσυλλέχθηκεπλάσμαγιατονπροσδιορισμότηςρΑβ,ωςάμεσοςδεί-κτηςτουοξειδωτικούστρες.

3. Μέτρηση της ισορροπίας οξειδωτικών- αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)

Ηισορροπίαανάμεσασεοξειδωτικάκαιαντιοξειδω-τικάμετρήθηκεμεβάσητημέθοδοτωνAlamdarietal.8Παρασκευάσθηκανρυθμιστικόδιάλυμαυποστρώματος

(ρυθμιστικόφωσφορικούκιτρικού),διάλυματουυδρο-χλωρικούοξέος(HCl:2N)καιρυθμιστικόδιάλυμα3’,5,5’-Tetramethylbenzidine(TMB).Τοποθετήθηκαν10µLαπόκάθεδείγμαπροςμέτρηση,απόδιαλύματααναφοράςκαιαπόαποστειρωμένονερό,στιςαντίστοιχεςυποδο-χές πινακίου πολυεστερενίου 96-υποδοχών (96-wellELISA plate). Στη συνέχεια, προστέθηκαν 200 µL μίγ-ματοςΤΜβ-υπεροξειδάσηςκαικατιόντοςTMBσεκάθεπηγαδάκι,καιεπωάστηκανσεθερμοκρασίαδωματίουγια12λεπτά(σεσκοτεινόμέρος).Ακολούθησεπροσθή-κη100µLυδροχλωρικούοξέος(2N)σεκάθεπηγαδάκικαιηαναλυτικήπλάκαεπωάστηκεσεθερμοκρασίαδω-ματίουγια45λεπτάσεσκοτεινόμέρος.Τέλος,η ισορ-ροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών (ρΑβ)τωνδειγμάτωνπροσδιορίστηκεμετρώνταςτηνοπτικήαπορρόφηση των δειγμάτων με φασματοφωτόμετρο(Stat-Fax-2100-Awareness-TechnologyInc)σεμήκοςκύ-ματος450nm,έχονταςσημείααναφοράςταμήκηκύ-ματος620ή570nm.

Παράλληλα, δημιουργήθηκε μία καμπύλη αναφο-ράς με την οπτική απορρόφηση των δειγμάτων ανα-φοράς γνωστής περιεκτικότητας διάφορων αναλογι-ών(1–100%)υπεροξειδίουτουυδρογόνουκαιουρικούοξέος.Ηαπορρόφηση(άξοναςy)αντιπαρατέθηκεμετιςτιμέςτηςισορροπίαςτωνοξειδωτικών-αντιοξειδωτικών(PAB)(στονάξοναx,οιτιμέςτηςPABείναιτοποσοστότου υπεροξειδίου του υδρογόνου πολλαπλασιασμένομε το 6 mM του ουρικού οξέος). Τα αποτελέσματα εκ-φράστηκανμεμίααυθαίρετημονάδα,HK.Τοαποτέλε-σμα εκφράσθηκε ως η οπτική απορρόφηση του κάθεπειραματικούδείγματοςσυγκριτικάμετιςτιμέςτηςρΑββάσειτηςκαμπύληςαναφοράς.

4. Στατιστική ανάλυση

Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησι-μοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS for Windowsver15,0(SPSSInc,Chicago,Illinois,USA).Όλεςοιτιμέςεκφράζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση. ο έλεγ-χος της κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία Shapiro-Wilkγιαταδείγματαμετιμέςλιγότερεςαπό50καιγιατα υπόλοιπα δείγματα χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασίαKolomogorov-Smirnov. Στις συνεχείς μεταβλητές κα-νονικής κατανομής για να ελεγχθεί η διαφορά τουςανάμεσα στις ομάδες που εξετάσθηκαν, χρησιμοποιή-θηκαν οι παραμετρικές δοκιμασίες: one-way analysisofvariance(ANOVA)γιατησύγκρισηανάμεσασετρειςομάδεςκαιStudent’st-testγιατησύγκρισηανάμεσασεδύοομάδες.Στιςμεταβλητέςμεμηκανονικήκατανομήχρησιμοποιήθηκανοιμηπαραμετρικέςμέθοδοι:Mann-WhitneyγιατησύγκρισητωνμέσωντιμώνμεταξύδύοομάδωνκαιKruskal-Wallisγιατησύγκρισηανάμεσασεπερισσότερεςτωνδύοομάδων.Ησχέσημεταξύμηκα-νονικάκατανεμημένωνμεταβλητώνεξετάσθηκεμετοσυντελεστήσυσχέτισηςSpearman’sRankorder.

Page 21: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ 21

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΤοεπίπεδοτηςστατιστικήςσημαντικότηταςορίστηκεστοP<0,05.

5. Αποτελέσματα5.1. Ανθρωπομετρικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά

του συνολικού δείγματος

Στημελέτησυμμετείχαν55άτομα(6άντρεςκαι49γυ-ναίκες)μεπαχυσαρκία(δείκτηςμάζαςσώματος,ΔΜΣ≥30kg/m2)και21άτομα(3άντρεςκαι18γυναίκες)φυσι-ολογικούβάρους(ΔΜΣ<25kg/m2).Όλαταάτομαείχανελεύθεροατομικό ιστορικό.Ημέσηηλικίατουδείγμα-τοςήταν43,8±12,7έτηκαιδεδιέφερεμεταξύτηςομά-δαςτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιτωνατόμωνφυσιο-λογικούβάρους(P=0,5)(πίνακας1).

Μελετήθηκανταανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάτουςχαρακτηριστικά(πίνακας1).Kατάτηνένταξήτουςστημελέτη,στηνομάδατων55παχύσαρκωνατόμων,οι13

(25,5%)εμφάνιζαναρτηριακήυπέρταση,οι18 (36,7%)υπερτριγλυκεριδαιμία,οι2(4,2%)σακχαρώδηδιαβήτητύπου 2 και οι 11 (22,9%) διαταραγμένη γλυκόζη νη-στείας.Tαάτοματηςομάδαςφυσιολογικούβάρουςδενπαρουσίαζανκανέναπαθολογικόεύρημα.Στησυνέχεια,βάσει της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, υπολογί-στηκεηHOMA-IR.Ακολούθως,βρέθηκεηδιάμεσοςτι-μήτηςΗοΜΑ-ιR(3,2086)γιατοσύνολοτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιχωρίστηκανσεδύουπο-ομάδες,δηλα-δήστηνομάδατωνατόμωνμεευαισθησίαστηνινσου-λίνη,μετιμέςμικρότερεςτηςδιαμέσου(27άτομα),καιαυτώνμεαντίστασηστηνινσουλίνη,μετιμέςμεγαλύτε-ρεςτηςδιαμέσου(28άτομα).οιδύοαυτέςυπο-ομάδεςήτανσυγκρίσιμες[δεδιέφερανμεταξύτους,όσοναφο-ράστοφύλο,τηνηλικία(P=0,7),τοΔΜΣ(P=0,09)καιτιςπεριμέτρουςμέσης(P=0,1)καιισχίων(P=0,14)](πίνακας2). Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ τωνδύοφύλων.

Άτομα φυσιολογικού βάρους (n=21)

Άτομα με παχυσαρκία (n=55)

Tιμή P

Ηλικία(έτη) 42±14,5 44,3±12,2 NSΦύλο(Α/Γ) 3/18 6/49 −ΔΜΣ(kg/m2) 23,3±1,4 36,3±5,5 <0,001Περίμετροςμέσης(cm) 89±7 112±15 <0,001Περίμετροςισχίων(cm) 110±8 124,5±12 <0,001ΣΑΠ(mmHg) 125±15,7 130,5±12,6 NSΔΑΠ(mmHg) 78±9,5 85,1±7,7 0,03χοληστερόλη(mg/dL) 195±38 205±38 NSΤριγλυκερίδια(mg/dL) 98±32 143±78 0,065HDL-χοληστερόλη(mg/dL) 47±10 48±10 NSLDL-χοληστερόλη(mg/dL) 126±33 129±35 NSHOMA-IR 1,73±1,5 3,48±1,6 0,005ινσουλίνη(μU/mL) 7,6±6,7 14,53±6,2 0,006Γλυκόζη(mg/dL) 93±10 94±14 NSHbA1c(%) 5,04±0,9 5,4±0,7 NSοξαλοξεικήτρανσαμινάση(SGOT)(U/L) 19±5 22±9 NSΠυροσταφυλικήτρανσαμινάση(SGPT)(U/L) 20±10 27±16 NSγ-γλουταμυλοτρανσφεράση(γGT)(U/L) 17±8 23±19 NSΑλκαλικήφωσφατάση(ALP)(U/L) 68±22 107±63 0,09ουρία(mg/dL) 26±5 28±7 NSΚρεατινίνηορού(mg/dL) 0,81±0,09 0,88±0,18 0,075ολικάλευκώματαορού(g/dL) 7,06±0,8 7,18±0,58 NSTSH(μU/mL) 2,02±1,2 2,82±2,3 NSλευκάαιμοσφαίρια(x103/μL) 7,08±2,9 6,98±1,6 NS

ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνφυσιολογικούβάρουςκαιτωνατόμωνμεπαχυσαρκία.οιτιμέςαντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.ΗοΜΑIR:Homeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance,NS:στατιστικάμησημαντικήδιαφορά(nonsingnificant).

Πίνακας 1.Ανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάχαρακτηριστικάτουδείγματος.

Page 22: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

22 M.Σαρηγιάννηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

6. Ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (PAB)

Στοσύνολοτωνατόμων,προσδιορίστηκεηPABκαιησύγκρισημεταξύτωνομάδωνέδειξεότι ταάτομαφυ-σιολογικούβάρουςέχουνχαμηλότερεςτιμέςPAB(71,1±9,7)απόταάτομαμεπαχυσαρκία (P=0,004).Επιπλέον,στηνομάδατωνατόμωνμεπαχυσαρκίαοιτιμέςτηςρΑβδε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ινσουλινοανθεκτι-κών (95,9±26,5)καιτων ινσουλινοευαίσθητωνατόμων(90,6±20,9, P>0,1) (πίνακας3).Τέλος,δενπαρατηρήθη-κανδιαφορέςμεταξύτωνδύοφύλων.

Ακολούθως, διερευνήθηκε η ύπαρξη συσχέτισηςμεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιγνωστώνδεικτώνφλεγ-μονής, καθώς και βιοχημικών παραμέτρων. οι τιμέςτης ρΑβ παρουσίασαν συσχέτιση με το ινωδογόνο, τοουρικό οξύ και τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων,αποδεικνύονταςότιαποτελούνέναναξιόπιστοδείκτητουοξειδωτικούστρες.Επιπλέον,διαπιστώθηκεθετικήσυσχέτισημεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωντριγλυκε-ριδίων.Τέλος,οιτιμέςτηςρΑβείχανθετικήσυσχέτισημεανθρωπομετρικούςδείκτες,δηλαδήτοΔΜΣκαιτιςπεριμέτρουςμέσηςκαιισχίων(πίνακας4).Μάλιστα,όσοαυξάνεταιοΔΜΣ,τόσοαυξάνονταιοιτιμέςτηςρΑβ,δη-λαδήτοοξειδωτικόστρες.

7. Συζήτηση

Στηνπαρούσαεργασία,προσδιορίστηκεηισορροπίαμεταξύοξειδωτικώνκαιαντιοξειδωτικώνπαραγόντωνστοπλάσμαολικούαίματοςατόμωνμεπαχυσαρκίακαιατόμωνφυσιολογικούβάρους.Σκοπόςήτανναελεγχθείεάνησυγκεκριμένημέθοδοςμπορείναχρησιμοποιηθείγιατονπροσδιορισμότουοξειδωτικούστρεςσεάτομαυψηλούκινδύνουγιααθηροσκλήρωση.

Διαπιστώθηκανυψηλότερεςτιμέςοξειδωτικούστρεςσταάτομαμεπαχυσαρκίασεσύγκρισημεταάτομαφυ-σιολογικού βάρους, καθώς και συσχέτιση μεταξύ τουδείκτημάζαςσώματοςκαιτουοξειδωτικούστρες.Είναιηπρώτηφοράπουησυγκεκριμένημεθοδολογίαεφαρ-μόζεται για τον προσδιορισμό του οξειδωτικού στρεςσε άτομα με παχυσαρκία. Συμφωνεί όμως με αρκετέςμελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικούς δείκτεςτουοξειδωτικούστρεςκαικαταλήγουνστοίδιοσυμπέ-ρασμαότι,δηλαδή,ηπαχυσαρκίαεμφανίζειαυξημένοοξειδωτικόστρεςτόσοσταπειραματόζωαόσοκαιστονάνθρωπο.12–14Επιπλέον,πλήθοςμελετώνεπιβεβαιώνουντηνύπαρξησυσχέτισηςμεταξύτουοξειδωτικούστρεςκαιτουδείκτημάζαςσώματος.13–15

Δενείναιξεκάθαρογιατίυπάρχειαυξημένοοξειδωτικόστρεςστηνπαχυσαρκία.Πιθανολογείταιότιείναιδυνατόναοφείλεταιστηναυξημένηπρόσληψητροφήςήστην

Άτομα με παχυσαρκία και ευαισθησία στην ινσουλίνη

(n=27)

Άτομα με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη

(n=28)

Tιμή P

Ηλικία 44±12 45±12 0,7Φύλο(Α/Γ) 2/25 4/24 −ΔΜΣ(kg/m2) 34,9±5,2 37,6±5,5 0,9Περίμετροςμέσης(cm) 108±14 115±16 0,1Περίμετροςισχίων(cm) 122±10 127±14 0,14ΣΑΠ(mmHg) 126,5±11 134±13 0,008ΔΑΠ(mmHg) 84,2±6,4 86±8,9 0,4χοληστερόλη(mg/dL) 210±42 201±35 0,4Τριγλυκερίδια(mg/dL) 125±65 161±86 0,14HDL-χοληστερόλη(mg/dL) 51±10 46±9 0,052LDL-χοληστερόλη(mg/dL) 135±41 123±28 0,25HOMA-IR 2,6±1 4±1,7 0,008ινσουλίνη(μU/mL) 11,8±4,2 16,24±6,7 0,038Γλυκόζη(mg/dL) 90±15 99±12 0,005HbA1c(%) 5,37±0,52 5,39±0,8 0,7

ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιευαισθησίαστηνινσουλίνη,καιτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιαντίστασηστηνινσουλίνη.Όπου,ΔΜΣ:δείκτηςμάζαςσώματος,ΣΑΠ:συστολικήαρτηριακήπίεση,ΔΑΠ:διαστολικήαρτηριακήπίεση,HOMA-IR:Homeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance.οιτιμέςαντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.

Πίνακας 2.Ταανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάχαρακτηριστικάτωνδύουπο-ομάδωντωνατόμωνμεπαχυσαρκία,δηλαδήτωνατόμωνμεευαισθησίαστηνινσουλίνηκαιτωνατόμωνμεαντίστασηστηνινσουλίνη.

Page 23: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ 23

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

αυξημένη μάζα του λιπώδους ιστού. Σε προηγούμενεςμελέτες,έχειδιαπιστωθείότικατάτηδιάρκειατηςδοκι-μασίαςανοχήςστηγλυκόζηαυξάνεταιηπαραγωγήτωνελευθέρωνριζώνσταλευκάαιμοσφαίριατόσοτωνατό-μωνφυσιολογικούβάρουςόσοκαιτωνατόμωνμεπαχυ-σαρκία.16 Εντούτοις, μόνο στα άτομα φυσιολογικού βά-ρουςμειώνεταιηπαραγωγήτωνελευθέρωνριζώνμετάαπόνηστεία48ωρών.16Τααποτελέσματααυτάδείχνουνότιστηπαχυσαρκίαείτεδενυπάρχειηικανότηταναμει-ωθείηπαραγωγήτωνελευθέρωνριζώνμετάτογεύμαείτεπαράγονταιδιαρκώςελεύθερεςρίζες,διότιοοργανι-σμόςβρίσκεταισχεδόνδιαρκώςσεμεταγευματικήκατά-στασηλόγωτηςσυχνήςκατανάλωσηςτροφής.

Σεσυμφωνίαμεταπαραπάνω,οπεριορισμόςτηςπροσ-λαμβανόμενης τροφής και η επακόλουθη απώλεια βά-ρους σε άτομα με παχυσαρκία συντελούν στη μείωσητουοξειδωτικούστρες.17Επιπλέον,έχειβρεθείότιητα-κτικήφυσικήάσκηση,γιατουλάχιστον6μήνες,οδηγείσε

μείωσητουοξειδωτικούστρεςμεταυτόχρονηαπώλειασωματικού βάρους στα άτομα με παχυσαρκία,18 χωρίςόμωςναείναιξεκάθαροεάνημείωσητουοξειδωτικούστρες οφείλεται στη φυσική άσκηση ή στην απώλειαβάρους.Ανεξάρτηταόμωςτουμηχανισμού,ημέτρησητης ισορροπίας των οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών θαμπορούσεναχρησιμοποιηθείστηνκλινικήπράξηγιατηνπαρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της παρέμ-βασης,υγιεινοδιαιτητικήςήφαρμακευτικής.

Το οξειδωτικό στρες είναι απαραίτητο να αντιμετω-πίζεταισταάτομαμεπαχυσαρκία,καθώςθεωρείταιότιείναιοσυνδετικόςκρίκοςανάμεσαστηπαχυσαρκία,τηναντίστασηστηνινσουλίνηκαιτηναθηροσκλήρωση.19,20Στηνπαρούσαμελέτη,δενεπιβεβαιώθηκεσυσχέτισημε-ταξύ της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών καιτηςευαισθησίαςστηνινσουλίνη,ηοποίαεκτιμήθηκεμετομαθηματικότύποτηςHOMA-IR.21Σεπροηγούμενημε-λέτη,βρέθηκεότισεάτομαμενοσογόνοπαχυσαρκίατοοξειδωτικόστρεςέχειγραμμικήσυσχέτισημετηναντί-στασηστηνινσουλίνη.22Παρόμοια,σεάλλημελέτηδια-πιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ άλλων δεικτών του οξει-δωτικούστρες,όπωςμεταξύτης8-επι-προσταγλανδίνηςF2α και της ινσουλινοευαισθησίας.14 Στη συγκεκριμένηόμως μελέτη, η ινσουλινοευαισθησία είχε μετρηθεί μετον ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό αποκλεισμό, πουείναιπολύπιοαξιόπιστημέθοδοςαπότηνHOMA-IR.Ημεθοδολογίααυτήείναιμέθοδοςαναφοράς,δενμπορείόμωςναχρησιμοποιηθείεύκολασεμεγάλουςαριθμούςατόμωνκαιείναιεξαιρετικάχρονοβόρασεσχέσημετονπροσδιορισμό βάσει της HOMA-IR. Πιθανόν, λοιπόν, τοδιαφορετικό αποτέλεσμα που παρατηρήσαμε να μηνοφείλεταιστημέθοδοπροσδιορισμούτουοξειδωτικούστρες, αλλά στο διαγνωστικό κριτήριο της αντίστασηςστηνινσουλίνηπουθέσαμε.Σεμελλοντικήεργασία,θαπρέπειναπροσδιοριστείηαντίστασηστηνινσουλίνημεπιοαξιόπιστημέθοδο,όπωςγιαπαράδειγματονευγλυ-καιμικόυπερινσουλιναιμικόαποκλεισμό.

Άτομα φυσιολογικού

βάρους(n=21)

Άτομα με παχυσαρκία

(n=55)

Άτομα με παχυσαρκία και ευαισθησία στην ινσουλίνη

(n=27)

Άτομα με παχυσαρκία και αντίσταση

στην ινσουλίνη (n=28)

Τιμή P

ρΑβ 71,1±9,7 93,7±24,3 90,6±20,9 95,9±26,5 0,004ινωδογόνο(mg/dL) 342,7±70 357,5±65,2 346,3±48 367±77 0,5hsCRP(μg/mL) 2,07±1,3 4,3±3 3,33±2 4,96±3,5 0,029ΤΚΕ(mm/h) 19±10 17±13 17±10 17±15 1ουρικόοξύ 4,7±1,1 4,8±1,4 4,6±1,2 5±2 0,7

ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνφυσιολογικούβάρουςκαιτωνατόμωνμεπαχυσαρκία.Ταάτομαμεπαχυσαρκίακαιαντίστασηστηνινσουλίνηδεδιέφεραναπόταάτομαμεευαισθησίαστηνινσου-λίνη(P>0,1).οιτιμέςαντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.

Πίνακας 3. Δείκτεςφλεγμονήςκαιοξειδωτικόστρεςμετημέθοδοπροσδιορισμούτηςισορροπίαςμεταξύοξειδωτικώνκαιαντιοξειδωτικών(ρΑβ).

Συσχέτιση Spearman Ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)

rho Τιμή P

Περίμετροςμέσης 0,28 0,033Περίμετροςισχίων 0,3 0,024Ηλικία 0,28 0,033ΔΜΣ 0,32 0,013ουρικόοξύ 0,4 0,003ινωδογόνο 0,32 0,034λευκάαιμοσφαίρια 0,29 0,031Τριγλυκερίδια 0,43 0,001

ΌπουΔΜΣ:δείκτηςμάζαςσώματος,ΣΑΠ:συστολικήαρτη-ριακήπίεση.

Πίνακας 4. ΣυσχέτισημεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωνβιο-χημικώνπαραμέτρωνκαθώςκαιτωνδεικτώνφλεγμονής.

Page 24: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

24 M.Σαρηγιάννηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Η διαπίστωση συσχέτισης με δείκτες φλεγμονής,όπωςτοινωδογόνο,τοουρικόοξύκαιτοναριθμότωνλευκώναιμοσφαιρίων,ενισχύειπεραιτέρωτηνεγκυρό-τητατηςμεθόδου.ΣημαντικήείναιεπίσηςησυσχέτισημεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωνσωματομετρικώνδει-κτών,όπωςοιπερίμετροιμέσηςκαιισχίων,καθώςκαιοΔΜΣ. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται σε προη-γούμενηεργασίαμας,όπουπροσδιορίστηκεηρΑβσεασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτητύπου2πρινκαιμετάτη χορήγηση αντιοξειδωτικών σκευασμάτων.8 Στη με-λέτηαυτή,ημέθοδοςπροσδιορισμούτουοξειδωτικούστρες, ρΑβ, ελέγχθηκε έναντι γνωστού οξειδωτικού(Η2ο2)καιαντιοξειδωτικού(ουρικόοξύ)συστατικούτουαίματος, και διαπιστώθηκε ότι τα αποτελέσματα τηςρΑβ έχουν γραμμική συσχέτιση με μίγματα διαφόρωνσυγκεντρώσεων αυτών. Τέλος, βρέθηκε ότι τα αποτελέ-σματατηςρΑβέχουνσυσχέτισημεγνωστέςμεθόδουςπροσδιορισμού του οξειδωτικού στρες, όπως είναι οιμέθοδοι προσδιορισμού του ενζυματικού υπεροξειδί-ου (enzymatic hydroperoxide assay), των προϊόντωντελικήςοξείδωσηςτωνπρωτεϊνών(advancedoxidativeproteinproductsassay)καιτωντελικώνπροϊόντωνγλυ-κοζυλίωσης(advancedglycationendproductsassay).8

Αξίζει να αναφερθεί ότι ενώ διαπιστώθηκε διαφοράστιςτιμέςτηςρΑβμεταξύτωνπαχύσαρκωνκαιφυσιολο-γικώνατόμων,καισυσχέτισητηςρΑβμετοουρικόοξύ,δεδιαπιστώθηκεσημαντικήδιαφοράστιςτιμέςτουου-ρικούοξέοςμεταξύτωνδύοομάδων.Μίαπιθανήεξήγη-σηείναιότιταπαχύσαρκαάτομαήτανστηνπλειοψηφίατουςυγιή,δηλαδήδενεμφάνιζανάλλεςμεταβολικέςδια-ταραχές(υπεργλυκαιμία,δυσλιπιδαιμία).Είναιγνωστόότιτααυξημέναεπίπεδατουουρικούοξέοςσυνήθωςσυνυ-πάρχουνμετομεταβολικόσύνδρομο.23

Συμπερασματικά, η μέτρηση της ισορροπίας μετα-ξύ οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών είναι δυνατό να μαςδώσει πληροφορίες για την κατάσταση του οξειδωτι-κού στρες σε άτομα με παχυσαρκία, καθώς διαπιστώ-θηκεότισυσχετίζεταιμεγνωστούςδείκτεςφλεγμονής.Μελλοντικές εργασίες μπορεί να αποδείξουν την αξίατης ρΑβ στη διάγνωση ατόμων υψηλού κινδύνου γιααθηροσκλήρωσηκαιστηνπαρακολούθησητηςαπόκρι-σήςτουςστηθεραπευτικήαγωγή.

Βιβλιογραφία1. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U et al. Role of oxidative

stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003, 91:7A–11A2. Haidari M, Ali M, Gangehei L et al. Increased oxidative stress in ath-

erosclerosis-predisposed regions of the mouse aorta. Life Sci 2010, 87:100–110

3. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity. Diabetes Obes Metab 2007, 9:813–839

4. Dandona P, Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treat-ment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002, 90:27G–33G

5. Levonen AL, Vahakangas E, Koponen JK et al. Antioxidant gene ther-apy for cardiovascular disease: current status and future perspectives. Circulation 2008, 117:2142–2150

6. Schnabel R, Blankenberg S. Oxidative stress in cardiovascular dis-ease: successful translation from bench to bedside? Circulation 2007, 116:1338–1340

7. Uno K, Nicholls SJ. Biomarkers of inflammation and oxidative stress in atherosclerosis. Biomark Med 2010, 4:361–373

8. Alamdari DH, Paletas K, Pegiou T et al. A novel assay for the evalu-ation of the prooxidant-antioxidant balance, before and after anti-oxidant vitamin administration in type II diabetes patients. Clin Biochem 2007, 40:248–254

9. Alamdari DH, Ghayour-Mobarhan M, Tavallaie S et al. Pro-oxidant anti-oxidant balance as a new risk factor in patients with angio-graphically defined coronary artery disease. Clin Biochem 2008, 41:375–380

10. Ghayour-Mobarhan M, Alamdari DH, Moohebati M et al. Determi-nation of pro-oxidant anti-oxidant balance after acute coronary syndrome using a rapid assay: a pilot study. Angiology 2009, 60:657–662

11. A fifth amendment for the Declaration of Helsinki. Lancet 2000, 356:1123

12. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004, 114:1752–1761

13. Mittal PC, Kant R. Correlation of increased oxidative stress to body weight in disease-free post menopausal women. Clin Biochem 2009, 42:1007–1011

14. Urakawa H, Katsuki A, Sumida Y et al. Oxidative stress is associated with adiposity and insulin resistance in men. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:4673–4676

15. Rytter E, Vessby B, Asgard R et al. Glycaemic status in relation to oxidative stress and inflammation in well-controlled type 2 diabetes subjects. Br J Nutr 2009, 101:1423–1426

16. Mohanty P, Hamouda W, Garg R et al. Glucose challenge stimu-lates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85:2970–2973

17. Dandona P, Mohanty P, Ghanim H et al. The suppressive effect of dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of reactive oxygen species by leukocytes, lipid peroxidation, and protein carbonylation. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:355–362

18. Shin YA, Lee JH, Song W et al. Exercise training improves the antioxi-dant enzyme activity with no changes of telomere length. Mech Ageing Dev 2008, 129:254–260

19. Perticone F, Ceravolo R, Candigliota M et al. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress: pro-tective effect of vitamin C. Diabetes 2001, 50:159–165

20. Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H et al. Increased oxidative stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and obesity. Metabolism 2008, 57:1071–1077

21. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985, 28:412–419

22. Tinahones FJ, Murri-Pierri M, Garrido-Sanchez L et al. Oxidative stress in severely obese persons is greater in those with insulin resis-tance. Obesity (Silver Spring) 2009, 17:240–246

23. Riches PL, Wright AF, Ralston SH. Recent insights into the patho-genesis of hyperuricaemia and gout. Hum Mol Genet 2009, 18:R177-R184

Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 26/11/2010

Page 25: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):25–33

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):25–33

Θ.Δ. Γκόσιος Ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών, Α΄ Καρδιολογική Κλινική,

ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,

Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη e-mail: [email protected]

Th.D. GossiosCardiomyopathies Laboratory, 1st Cardiology Department,

"AHEPA" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki, 1 Stilponos Kyriakidi street, GR-546 36 Thessaloniki, Greecee-mail: [email protected]

Επίδραση της αντιυπερτασικής

αγωγής στην πρόγνωση ασθενών με υπερτασική

καρδιακή νόσοΘ.Δ. Γκόσιος,1 Δ. Παρχαρίδου,1

Γ. Ευθυμιάδης,1 Χ. Καρβούνης,1 Π. Γκελερής2

1Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», 2Γ΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,

Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

Effects of antihypertensive treatment on patient prognosis with hypertensive heart diseaseTh.D. Gossios,1 D. Parcharidou,1 G. Efthimiadis,1 Ch. Karvounis,1 P. Geleris2

11st Cardiology Department, "AHEPA" General Hospital of Thessaloniki, 23rd Cardiology Department, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

πΕρΙΛΗΨΗ: Η υπερτασική καρδιακή νόσος απο-τελεί μια παθολογική οντότητα που εκδηλώνεται με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), δια-ταραχή της αρχιτεκτονικής του καρδιακού μυός και εναπόθεση κολλαγόνου στο μεσοκυττάριο χώρο που οδηγεί σε μυοκαρδιακή ίνωση και διαστολική δυσ-λειτουργία. Ηλεκτροκαρδιογραφικοί και ηχοκαρδι-ογραφικοί δείκτες θέτουν τη διάγνωση της νόσου, ενώ νεότερες μέθοδοι, όπως η καρδιακή μαγνητική τομογραφία, αποτελούν χρήσιμα εργαλεία για την αναλυτικότερη μελέτη της. Η εκδήλωση υπερτα-σικής καρδιακής νόσου έχει ισχυρό αντίκτυπο στη θνητότητα και νοσηρότητα των υπερτασικών ασθε-νών, αυξάνοντας τη συχνότητα των μείζονων καρδι-αγγειακών συμβαμάτων, της εκδήλωσης καρδιακής ανεπάρκειας, του καρδιαγγειακού θανάτου και αρ-ρυθμιογενών επεισοδίων, κολπικής μαρμαρυγής και αιφνιδίου θανάτου. Η χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, ιδίως φαρμάκων που αναστέλλουν το σύ-στημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί αποτελεσματικά σε υποστρο-

ΑΒSTRACT: Hypertensive heart disease (HHD) is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH), myocardial disarray and collagen deposition in the intracellular matrix, leading to myocardial fibrosis and diastolic dysfunction. Electrocardiographic and echocardiographic indices are used for the diagnosis of HHD, whereas novel modalities such as cardiac magnetic resonance are applied for its assessment. HHD has substantial impact on patient's morbidity and mortality, being linked to increased frequency of major cardiovascular events, cardiovascular death and also arrhythmogenic episodes, atrial fibrillation and sudden cardiac death. Utility of antihypertensive treatment, especially targeted at renin angiotensin aldosterone system inhibition, has proven efficacy in LVH regression with beneficial effects on patients prognosis. Moreover, studies have displayed that regression of myocardial fibrosis with the use of antihypertensive treatment is feasible. Additional benefits that derive from treatment targeting the complete stratum of HHD

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 26: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

26 Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

1. Εισαγωγή

Ηυπερτροφίατηςαριστεράςκοιλίας(ΥΑΚ)σευπερ-τασικούςασθενείςαποτελείτηφυσιολογικήαπάντησητουκαρδιακούμυόςσεσυνθήκεςλειτουργίαςυπόαυ-ξημένομεταφορτίο,καθώςέχειαποδειχθείσυσχέτισητωνεπιπέδωντηςαρτηριακήςπίεσης(ΑΠ)μετησυχνό-τητα και το βαθμό αύξησης της μάζας της αριστεράςκοιλίας.1Στηναρτηριακήυπέρταση(ΑΥ),όμως,ηυπερ-τροφίατωνμυοκαρδιακώνκυττάρωνσυνοδεύεταικαιαπό αλλαγές της αρχιτεκτονικής και λειτουργίας τουκαρδιακού μυός, όπως η πάχυνση του μέσου χιτώνατωνενδομυοκαρδιακώναρτηριδίων,ηδιαταραχήτηςαρχιτεκτονικήςτωνμυοκαρδιακώνινώνκαιηαυξημένηαπόπτωση.Επίσης,μεταβολέςστηδομήτουδιάμεσουιστού,μέσωαυξημένηςεναπόθεσηςκολλαγόνωνινώνστα μεσοκυττάρια διαστήματα, οδηγεί σε ποικίλουβαθμούμυοκαρδιακήίνωσηκαιελάττωσητηςευενδο-τότηταςτηςκαρδιάς.2Μεβάσηταπαραπάνω,φαίνεταιπως η ΥΑΚ και η μυοκαρδιακή ίνωση εντάσσονται σεένα σύνολο αιμοδυναμικών και νευροορμονικών με-ταβολών της ΑΥ, και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλοστηφυσικήιστορίατωνυπερτασικώνασθενών,συνθέ-τονταςμιαενιαίαοντότητα,τηνυπερτασικήκαρδιακήνόσο.

οιασθενείςμεΥΑΚεμφανίζουναυξημένηολικήκαικαρδιαγγειακή θνητότητα3,4 καθώς και υψηλότεροκίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, καρδιακήςανεπάρκειας (ΚΑ), καθώς και αγγειακού εγκεφαλικούεπεισοδίου(ΑΕΕ).Επίσης,διατρέχουναυξημένοκίνδυ-νο αρρυθμιογενών επεισοδίων, εμφάνισης κολπικήςμαρμαρυγής ή αιφνιδίου θανάτου.5–9 Από την άποψη

αυτή, η χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, στοχευ-μένηςστηνυποστροφήτηςΥΑΚκαιτηςμυοκαρδιακήςίνωσης, θα συνιστούσε θεραπευτική παρέμβαση μεπολλαπλάοφέλη.

2. Διαγνωστικά κριτήρια της ΥΑΚ

Η διάγνωση της ΥΑΚ με βάση τις πρόσφατες οδηγί-ες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης βασίζεται σεηλεκτροκαρδιογραφικά(ΗΚΓ)ήσεηχοκαρδιογραφικάκριτήρια.10

ΤοΗΚΓαποτελείοικονομικήκαιευρέωςδιαθέσιμημέ-θοδοστηνεκτίμησηκαιπαρακολούθησηυπερτασικώνασθενών. Η διαπίστωση αθροίσματος SV1+RV5,6≥38mm(SokolowLyonIndex)ήγινομένου[(SV3+RaVL)επίτηδιάρκειαQRS]>2,440mm*ms(CornellCriteria)απο-τελούν τους πλέον διαδεδομένους από μια πληθώραδεικτώνώστενατεθείηδιάγνωση(πίνακας1).Ακόμη,ηπαρουσίαΗΚΓεικόναςδιαστολικήςφόρτισης(strain)αριστεράς κοιλίας (κατάσπαση ST διαστήματος, ανά-στροφαΤεπάρματα)συσχετίζεταιμεπαρουσίαΥΑΚ.Ανκαιείναιμέθοδοςμεχαμηλήευαισθησία(21–50%,ανα-λόγωςκριτηρίουπουχρησιμοποιείται,ειδικότητα95%),ηδιαπίστωσηΥΑΚστοΗΚ Γ,όπωςκαιοιμεταβολέςτουσεβάθοςχρόνου,συσχετίσθηκανμεαυξημένοκίνδυνοκαρδιαγγειακώνσυμβαμάτωνκαιθνητότητας.11–13

Η ηχοκαρδιογραφία επιτρέπει την ποσοτικοποίησητηςμάζαςτουκαρδιακούμυόςτηςαριστερήςκοιλίας,αναλυτικότερη εκτίμηση της αναδιαμόρφωσης τηςκαρδιακής γεωμετρίας και αποτελεί μέθοδο υψηλότε-ρηςευαισθησίαςστηνανίχνευσητηςΥΑΚαπότοΗΚΓ(ευαισθησία 93%, ειδικότητα 95%), αν και υπόκειται

φή της ΥΑΚ, που αντικατοπτρίζεται σε οφέλη στην πρόγνωση των ασθενών. Μελέτες έχουν αποδείξει πως ο στόχος της υποστροφής της μυοκαρδιακής ίνωσης, με παράλληλη βελτίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας, είναι εφικτός με τη χορήγηση αντι-υπερτασικής αγωγής. Τα επιπρόσθετα οφέλη που αναμένεται να προκύψουν από τη χορήγηση αντιυ-περτασικής αγωγής στοχευμένης στη βελτίωση του συνόλου των διαταραχών που χαρακτηρίζουν την υπερτασική καρδιακή νόσο απομένει να ερευνηθούν από μεγάλης κλίμακας προοπτικές μελέτες.

Λέξεις ευρετηρίου: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μυο-καρδιακή ίνωση, διαστολική δυσλειτουργία, αρτηριακή υπέρταση.

Key words: Left ventricular hypertrophy, myocardial fibrosis, diastolic dysfunction, arterial hypertension.

abnormalities remain to be investigated in large scale prospective trials.

Page 27: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο 27

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

σε τεχνικούς περιορισμούς, όπως πτωχό ακουστικόπαράθυρο σε ορισμένους ασθενείς, ποικιλομορφίαμετρήσεων μεταξύ ερευνητών.13,14 ΥΑΚ διαγιγνώσκε-ταιότανημάζατηςαριστεράςκοιλίας[LeftVentricularMass Index (LVMI)] είναι ≥115 g/m2 στους άνδρες και≥95g/m2στιςγυναίκες (πίνακας2).ΗΥΑΚχαρακτηρί-ζεταιμορφολογικάβάσειτηςσχέσηςτουπάχουςτωντοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας προς την τελοδια-στολική της διάμετρο (Relative Wall Thickness, RWT).Συνηθέστερα χρησιμοποιείται ο λόγος RWT=(πάχοςοπισθίου τοιχώματος+πάχος μεσοκοιλιακού διαφράγ-ματος)/τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας.λόγος >0,42 και ≤0,42 οδηγεί στη διάκριση μεταξύσυγκεντρικήςκαιέκκεντρηςΥΑΚαντίστοιχα,ενώηπα-ρουσία RWT>0,42 και φυσιολογικού LVMI ονομάζεταισυγκεντρικήαναδιαμόρφωση(πίνακας3).15

νεότερες τεχνικές υπολογισμού της μάζας της αρι-στερής κοιλίας, όπως η ηχοκαρδιογραφία τριών δια-στάσεωνκαιηκαρδιακήαξονικήκαιμαγνητικήτομο-γραφία (cardiacmagnetic resonance,CMR),παρέχουνακριβέστερεςμετρήσειςμευψηλότερηευαισθησία,αλ-λάδενείναιακόμηευρέωςδιαθέσιμες.16

3. Μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης

Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία απετέλεσε τη μέθο-δο εκλογής για τη μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης

αποκαλύπτονταςταυτόχρονατηνπαρουσίασυνοδώνδιαταραχώνσταενδομυοκαρδιακάαρτηριόλιακαιτιςμεταβολέςστημορφολογίατωνμυοκαρδιακώνκυττά-ρων, η πρόοδος όμως των μη επεμβατικών απεικονι-στικώντεχνικών,όπωςτηςηχοκαρδιογραφίαςκαιτηςCMR,έχειπλέονπεριορίσειτορόλοτης.17

Η μυοκαρδιακή ίνωση ανιχνεύεται ηχοκαρδιογρα-φικά ως παρουσία αυξημένης ηχοανακλαστικότητας(backscatter signal) περιοχών του μυοκαρδίου όπουαπαντάταιινώδηςιστόςσεσύγκρισημετοφυσιολογικόμυοκάρδιο.οιμετρήσειςμετημέθοδοαυτήεμφάνισανστενήσυσχέτισημεευρήματααπόενδομυοκαρδιακέςβιοψίες.18 Μια άλλη μέθοδος ανίχνευσης ίνωσης, ηοποία συσχετίσθηκε με ιστολογικά ευρήματα, είναι ηδειγματοληψία περιοχών του μυοκαρδίου και η ανά-λυσή τους ως φάσμα συχνοτήτων της κλίμακας τουγκριμέσωηλεκτρονικούυπολογιστή(echoreflectivity-videodensitometry).Στημέθοδοαυτή,παρατηρήθηκεαυξημένη ετερογένεια του μυοκαρδίου ασθενών μεΥΑΚσεσχέσημεασθενείςμεφυσιολογικόπάχοςτοιχω-μάτων.19οιπαραπάνωμέθοδοι,παράτημηεπεμβατικήτουςφύσηκαιτησχετικάαπλήμεθοδολογίατους,δενεφαρμόζονταιστηνκαθημερινήκλινικήπράξη,αποτε-λώνταςκυρίωςερευνητικάεργαλεία.

ΗCMRπαρέχειεικόνεςυψηλήςευκρίνειαςόσοναφο-ρά στη μέτρηση των καρδιακών διαστάσεων και στη

Δείκτης Ορισμός

Sokolow-Lyon SV1+RV5,6>3,8mVCornellVoltage RaVL+SV3>2,8mV RaVL+SV3>2,0mVCornellProduct (RaVL+SV3)×εύροςQRS>2440mm*ms (RaVL+SV3+8mV)×εύροςQRS>2440mm*msΕικόναδιαστολικήςφόρτισης(strain) ΚατάσπασηST>0,1mV,αρνητικάΤV2–V6

Romhilt-EstesScore ΕύροςQRS>0,09ms–1πόντοςΥΑΚ≥5πόντοι Αριστερήστροφήάξονα–2πόντοιΠιθανήΥΑΚ=4πόντοι Διάτασηαριστερούκόλπου–3πόντοι Εικόναstrain–3πόντοι Υψηλάδυναμικά–3πόντοιFramingham Εκόναstrain+έναεκτωνπαρακάτω: RaVL>1,1mV,RI+SIII≥2,5mV,SV1,2+RV5,6>3,5mV,SV1,2≥2,5mV,

RV5,6≥2,5mVLewisScoreSystem (RI+SIII)–(SI+RIII)≥1,7mVMinessotaCode3-1 RV5,6>2,6ήRI≥2,0mVήRIII≥2,0mVήRaVL>1,2mVPERUGIA SV3+RaVL>2,4mV +εικόναstrainήRomhilt-Estes SV3+RaVL>2,0mV Score≥5πόντοιRaVL RaVL>1,1mVλόγοςRV6προςRV5 RV6/RV5>1Gubner-Ungerleider RI+SIII≥2,5mV

Πίνακας 1. Hλεκτροκαρδιογραφικοίδείκτεςυπερτροφίαςαριστερήςκοιλίας.

Page 28: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

28 Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

γεωμετρία του καρδιακού μυός, ενώ με την ενδοφλέ-βιαχορήγησηγαδολινίου,τοοποίοκατανέμεταιστονεξωκυττάριο χώρο, επιτυγχάνεται η ποσοτικοποίησητης μυοκαρδιακής ίνωσης με ακρίβεια. Μια μελέτηαποκάλυψε την παρουσία εστιών μυοκαρδιακής ίνω-σηςσεόλεςτιςμορφέςΥΑΚ,είτεαυτήήτανσυνέπειαΑΥ(50%) είτε αορτικής στένωσης (62%) ή υπερτροφικήςμυοκαρδιοπάθειας (72%).20 Όπως και στις μυοκαρδιο-πάθειες,έτσικαιστηνΑΥ,ηπαρουσίαίνωσηςφαίνεταιναείναιεντοπισμένηπαράδιάχυτη.21Τοποσοστόκα-θυστερημένηςπρόσληψηςγαδολινίουέχεισυσχετισθείισχυράμετηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίαςσεΥΑΚανεξαρτήτωςαιτιολογίας.22Τέλος,πολ-λέςμελέτεςυποστηρίζουντησυσχέτισητηςπαρουσίαςίνωσης με αυξημένη προδιάθεση εκδήλωσης κοιλια-κώναρρυθμιώνκαιαιφνιδίουθανάτουσεμηισχαιμικέςμυοκαρδιοπάθειες,χωρίςόμωςπροςτοπαρόνναέχειαποδειχθεί κάτι τέτοιο στην υπερτασική καρδιοπά-θεια.23–25

Πέρααπότιςαπεικονιστικέςμεθόδους,είναιεφικτόςο έμμεσος προσδιορισμός της μυοκαρδιακής ίνωσηςμέσωβιοχημικώνδεικτώνπουσχετίζονταιμετηνομοι-όστασητουκολλαγόνου.οπροσδιορισμόςτωνεπιπέ-δωντωνπροπεπτιδίωντουπροκολλαγόνουτύπουικαιιιι(PICP,PINP,CITP,PιιινP),πουσχετίζονταιμετησύνθε-σήτου,καθώςκαιενζύμωναποδόμησήςτου,όπωςτωνστρωματικών μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP-1, MMP-2,MMP-9)καιτουιστικούαναστολέατηςμεταλλοπρωτεϊ-νάσης1(TIMP-1),αντικατοπτρίζειτοβαθμόεναπόθεσηςκολλαγόνουστομυοκάρδιοκαισυσχετίζεταιμεαποτε-λέσματαπουπροκύπτουναπότηχρήσητωνπροανα-

φερθεισών απεικονιστικών μεθόδων.26,27 Καθώς η αύ-ξησητουποσοστούκολλαγόνουτουκαρδιακούμυόςμπορείναοδηγήσεισεελαττωμένηευενδοτότητάτουκαιεκδήλωσηδιαστολικήςδυσλειτουργίας,ταεπίπεδατων παραπάνω πεπτιδίων συσχετίσθηκαν με αύξησητελοδιαστολικήςπίεσηςστηναριστερήκοιλίαυπερτα-σικώνασθενώνκαιμεαυξημένηπιθανότηταεξέλιξηςσεσυστολικήΚΑ.28–32

4. Επίδραση της υποστροφής της ΥΑΚ στην πρόγνωση των ασθενών

ΈχειαποδειχθείότιηπαραμονήτηςΥΑΚπαράτηχο-ρήγησηαντιυπερτασικήςαγωγής,επιβαρύνειτηνπρό-γνωσητωνασθενώνόσοναφοράσταμηθανατηφόρακαρδιαγγειακάσυμβάματα,ενώαντίθεταηυποστροφήτηςσυσχετίσθηκεσημαντικάμεελάττωσητουαριθμούτωνσυμβαμάτωνήδηαπότα2πρώταχρόνιαχορήγη-σηςαντιυπερτασικήςαγωγής.33,34ΌσοναφοράσταΑΕΕ,ηπαραμονήήνεοεμφανιζόμενηΥΑΚσεασθενείςυπόαντιυπερτασικήαγωγή,τριπλασίασετοσχετικόκίνδυ-νο ανεξαρτήτως επιπέδων 24ωρης ΑΠ και ηλικίας.35Επίσης,ηαπουσίαήυποστροφήΗΚΓεικόναςΥΑΚσυν-δέεταιμεχαμηλότερηπιθανότηταδιάτασηςαριστερούκόλπουκαικολπικήςμαρμαρυγής,ανεξάρτητααπότησυνύπαρξηάλλωνπαραγόντωνκινδύνου.36,37

Στη μελέτη LIFE, ερευνήθηκε η επίδραση της αντι-υπερτασικήςαγωγής (λοσαρτάνηέναντιατενολόλης)στα καρδιαγγειακά συμβάματα σε 9139 ασθενείς μεΥΑΚ.ΗυποστροφήτηςΥΑΚπαρουσίασεγραμμικήσυ-σχέτισημεελάττωσηστοσύνθετοτελικόσημείοτης

RWT >0,42 Συγκεντρικήαναδιαμόρφωση Συγκεντρικήυπερτροφία ≤0,42 Φυσιολογικήγεωμετρία ΈκκεντρηυπερτροφίαLVMI Άνδρες ≤115g/m2 >115g/m2

Γυναίκες ≤95g/m2 >95g/m2

ΥΑΚ:Υπερτροφίααριστερήςκοιλίας,RWT:RelativeWallThickness,LVMI:LeftVentricularMassIndex

Πίνακας 3. ΤαξινόμησητηςΥΑΚβάσειλόγουπάχουςοπίσθιουτοιχώματος/πρόσθιουμεσοκοιλιακούτοιχώματοςκαιμάζαςτηςαριστερήςκοιλίας.15

Τιμές αναφοράς Ήπια Μέτρια Σοβαρή

Άνδρες ≤115g/m2 116–131g/m2 132–148g/m2 ≥149g/m2

Γυναίκες ≤95g/m2 96–108g/m2 109–121g/m2 ≥122g/m2

ΥΑΚ:Υπερτροφίααριστερήςκοιλίας

Πίνακας 2. ΤαξινόμησητηςβαρύτηταςτηςΥΑΚβάσειυπολογισμούτηςμάζαςτηςαριστερήςκοιλίας.15

Page 29: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο 29

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

μελέτης (καρδιαγγειακός θάνατος, οΕΜ, ΑΕΕ) ανε-ξάρτητα από τη χορηγούμενη αγωγή.38 Στο ηχοκαρ-διογραφικόσκέλοςτηςμελέτης,ηελάττωσητουLVMI,ανεξαρτήτωςλαμβανόμενηςαγωγήςκαιλοιπώνπαρα-γόντων, οδήγησε σε χαμηλότερη κατά 38% καρδιαγ-γειακήθνητότητα,κατά24%και15%συχνότηταΑΕΕκαιοΕΜαντίστοιχα,ενώηολικήθνητότηταμειώθηκεκατά28%.39Σε8479ασθενείςτηςμελέτηςχωρίςιστο-ρικό ΚΑ, η ελάττωση του γινομένου Cornell συνδυά-στηκεεπίσηςμεστατιστικάσημαντικήελάττωσητωννοσηλειώνγιαΚΑ.40

Στη μελέτη HOPE (Heart Outcomes Prevention Eva-luation) μελετήθηκε η επίδραση της χορήγησης ρα-μιπρίλης έναντι εικονικού φαρμάκου στην ΗΚΓ διαπι-στωμένηΥΑΚ8281ασθενώνυψηλούκαρδιαγγειακούκινδύνου, νορμοτασικούς ή με ρυθμισμένη ΑΥ. Στηνομάδατηςραμιπρίλης,σημειώθηκεμεγαλύτερουβαθ-μούυποστροφήτηςΥΑΚκαθώςκαιελάττωσητωνπρω-τοεμφανιζόμενωνΗΚΓμεταβολών,ενδεικτικώνΥΑΚγιατα ίδια επίπεδα ΑΠ ιατρείου μεταξύ των δύο ομάδων,ανκαισευπομελέτητηςεμφανίσθηκεσημαντικότερηελάττωση της 24ωρης ΑΠ στην ομάδα της ραμιπρί-λης.41,42ΗυποστροφήήπρόληψητηςΥΑΚέναντι τηςπαραμονής ή εμφάνισής της συσχετίσθηκε με στατι-στικάσημαντικήελάττωσητηςολικήςθνητότητας,τουαιφνιδίου θανάτου, του καρδιαγγειακού θανάτου καιτηςεμφάνισηςσυμφορητικήςΚΑ.41

Τέλος, δύο μετα-αναλύσεις της επίδρασης της υπο-στροφής της ηχοκαρδιογραφικά διαπιστωμένης ΥΑΚστην ολική καρδιαγγειακή θνητότητα, έδειξαν παρό-μοια αποτελέσματα, αναφέροντας υποδιπλασιασμότουσχετικούκινδύνου.43,44

5. Η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην ΥΑΚ

Στις οδηγίες για την αντιμετώπιση της ΑΥ τηςΕυρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας/ΕυρωπαϊκήςΕταιρείαςΥπέρτασης,ανκαιαναφέρεταιπωςοβασικόςστόχοςείναιηρύθμισητηςΑΠανεξάρτητααπότηχο-ρηγούμενηαγωγή,στηνπερίπτωσηύπαρξηςΥΑΚ,προ-τιμώμενη είναι η έναρξη αγωγής με αναστολείς ΜΕΑ(α-ΜΕΑ),ανταγωνιστέςτηςαγγειοτενσίνηςιιΑΤ1(ΑΥΑ)ήανταγωνιστέςδιαύλωνασβεστίου(ΑΑ).10

Η χορήγηση αγωγής που αναστέλλει το ΣρΑΑ έχειμελετηθεί εκτενώς σε μεγάλες προοπτικές διπλές τυ-φλές μελέτες, αποδεικνύοντας σε μεγάλο βαθμό τηνκεντρικήθέσηπουκατέχουνοια-ΜΕΑκαιοιΑΥΑ,κα-θώςκαιτοσημαντικόρόλοτωνΑΑστηνυποστροφήτηςΥΑΚέναντιτωνυπολοίπωναντιυπερτασικώνφαρ-μάκων.ΣτημελέτηPRESERVE(ProspectiveRandomized

Enalapril Study Evaluating Regression of VentricularEnlargement),στηνοποίαμελετήθηκεηχοκαρδιογραφι-κάσε303ασθενείςηεπίδρασητηςχορήγησηςεναλα-πρίλης έναντι νιφεδιπίνης-GITS (gastrointestinal treat-ment system) στην ΥΑΚ, διαπιστώθηκε ίδιου βαθμούυποστροφήτουLVMIκαιστιςδύοομάδεςγιατονίδιοβαθμόελάττωσηςτηςΑΠ.45Παρόμοιααποτελέσματαείχε και η μελέτη ELVERA (Effects of Amlodipine andLisinopril on Left Ventricular Mass) σε 166 πρωτοδιε-γνωσθέντεςυπερτασικούςασθενείς60–75ετών.Ηχο-ρήγησηλισινοπρίληςέναντιαμλοδιπίνης,οδήγησεσεπαρόμοιουβαθμούυποστροφήτουLVMI.46

Η επίδραση των α-ΜΕΑ στην πρόληψη ΥΑΚ φάνη-κε και στη μελέτη BENEDICT (Bergamo NephrologicDiabetes Complications Trial) σε 816 υπερτασικούςασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτητύπου2.Ηχορήγησητραντολαπρίλης έναντι βεραπαμίλης βραδείας απο-δέσμευσης, αν και είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερηπτώσητηςΑΠστηνομάδαπουελάμβανεα-ΜΕΑ,οδή-γησεσεστατιστικάσημαντικήελάττωσητωνδεικτώνSokolow-Lyon και του γινομένου Cornell στο 1ο έτοςπαρακολούθησης,ακόμηκαιμετάτηστάθμισηγιαάλ-λουςπροδιαθεσικούςπαράγοντεςγιαεμφάνισηΥΑΚ.47

οσυνδυασμόςτωνα-ΜΕΑμεθειαζιδικάδιουρητικάέχει επιπλέον ευεργετική δράση.48,49 ο συνδυασμόςπερινδοπρίλης/ινδαπαμίδης υπερείχε της εναλαπρί-λης στη μελέτη PIXCEL (Preterax in a Double-BlindControlled Study Versus Enalapril in LVH) και της ατε-νολόλης στη μελέτη REASON (Preterax in RegressionofArterialStiffnessinaControlledDouble-BlindStudy)όσον αφορά στους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες ΥΑΚ,ανκαιστιςδύοαυτέςμελέτεςοσυνδυασμόςπέτυχεκαισημαντικότερηελάττωσητηςαρτηριακήςπίεσης.50,51

Σε πρόσφατες μετα-αναλύσεις φάνηκε πως οι ΑΥΑπιθανώς εμφανίζουν κάποιου βαθμού υπεροχή ένα-ντιτωνυπόλοιπωναντιυπερτασικώνφαρμάκων,ιδίωςτωνβ-αποκλειστών,όσοναφοράστηνυποστροφήτηςΥΑΚ.49,52 Πρέπει να τονισθεί πως στις κατευθυντήριεςοδηγίεςγιατηναντιμετώπισητηςΑΥ,υιοθετήθηκανενμέρειταπαραπάνωευρήματα,καθώςπροτείνεταιηχο-ρήγησηα-ΜΕΑ,ΑΥΑκαιΑΑ,καιόχιτωνβ-αποκλειστώνγιατηνυποστροφήτηςΥΑΚ,χωρίςόμωςναπροτείνεταικάποιαεκτων3ομάδωνωςπρώτηεπιλογή.10

Στη μελέτη LIFE, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντι-κή υπεροχή της λοσαρτάνης έναντι της ατενολόληςόσοναφοράστηνυποστροφήτηςΥΑΚγιατα ίδιαεπί-πεδα ελάττωσης της ΑΠ, ήδη από το πρώτο έτος θε-ραπείας,καιδιατήρησηαυτούτουαποτελέσματοςωςτηλήξητηςπεριόδουπαρακολούθησης.53Ηυπεροχήτηςλοσαρτάνηςστημελέτηαυτήοδήγησεσεβελτίω-ση της πρόγνωσης όσον αφορά στην καρδιαγγειακή

Page 30: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

30 Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

νοσηρότητακαιθνητότητα.54ΠαρόμοιααποτελέσματαόσοναφοράστησύγκρισητωνδύοφαρμάκωνέδειξεκαιημελέτηREGAAL(RegressionwiththeAngiotensinAntagonistLosartan),μετηνυπεροχήτηςλοσαρτάνηςέναντιτηςατενολόληςνασυνδυάζεταικαιμεσημαντι-κήελάττωσητωνεπιπέδωντωννατριουρητικώνπεπτι-δίων.55ΣτατιστικάσημαντικήυποστροφήτηςΥΑΚμετηχρήσητελμισαρτάνηςέναντικαρβεδιλόληςφάνηκεκαισεμιαμελέτη80ασθενώνμετηχρήσητρισδιάστατηςηχοκαρδιογραφίας και CMR, παρά την ίδια ελάττωσητης 24ωρης ΑΠ και στις δύο ομάδες ασθενών.56 ΣτημελέτηONTARGET(ONgoingTelmisartanAloneandinCombination With Ramipril Global Endpoint Trial), σε287ασθενείςπουελάμβαναντελμισαρτάνη,ραμιπρίληήσυνδυασμότωνδύοφαρμάκωνκαιμελετήθηκανμεCMR,δενεμφανίσθηκανδιαφορέςστοβαθμόελάττω-σηςτουLVMI,πληνυπεροχήςτουσυνδυασμούέναντιτηςτελμισαρτάνης(P=0,04).57ΌσοναφοράόμωςστηνπρόληψητηςΥΑΚ,σεμιαανάλυσηόπουσυμμετείχαν28.508 ασθενείς υψηλού κινδύνου από συνδυασμότωνμελετώνONTARGETκαιTRANSCEND(TelmisartanRandomizedAssessmentStudy inACE IntolerantSub-jects With Cardiovascular Disease), η τελμισαρτάνηεμφάνισε μεγαλύτερου και στατιστικά σημαντικούβαθμού αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικούφαρμάκουαλλάκαιέναντιτηςραμιπρίλης,χωρίςόμωςσε αυτή την περίπτωση να επιτύχει στατιστική σημα-ντικότητα.58 Και στην περίπτωση αυτή, τονίσθηκε ησημασία της πρωτοεμφανιζόμενης ΥΑΚ, καθώς αυτήσυσχετίσθηκεμεαύξησητουσχετικούκινδύνουκατά77% για επίτευξη του σύνθετου τελικού σημείου τηςμελέτης(καρδιαγγειακόςθάνατος,οΕΜ,ΑΕΕ,νοσηλείαγιαΚΑ).58Τέλος,συγκρίνονταςτηνκαντεσαρτάνηένα-ντι της αμλοδιπίνης στη μελέτη CASE-J (CandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan),σε4728ασθενείςυψηλούκινδύνου,ασιατικήςκαταγωγής,απότους οποίους οι 404 εμφάνιζαν ΥΑΚ, προέκυψε μεγα-λύτερηελάττωσητουLVMIαπότονΑΥΑ,παρόλοπουστηνομάδατηςαμλοδιπίνηςπαρατηρήθηκεμεγαλύτε-ρηπτώσητηςΑΠ.οιδιαφορέςαυτέςμεταξύτωνδύοομάδων,όμως,δεναντικατοπτρίστηκανκαισεδιαφο-ρέςόσοναφοράστηνπρόγνωσητωνασθενών,καθώςπαρουσιάσθηκεπαρόμοιαελάττωσητουσχετικούκιν-δύνουγιακαρδιαγγειακάσυμβάματα.59

Σημαντικού βαθμού υποστροφή της ΥΑΚ φαίνεταιναπροκαλούνκαινεότεραφάρμακαπουσυμμετέχουνστηνανατολήτουΣρΑΑ,όπωςοαναστολέαςτηςρενί-νηςαλισκιρένηκαιοανταγωνιστήςτωνυποδοχέωντηςαλδοστερόνηςεπλερενόνη.Ηαλισκιρένησυγκρίθηκεμε τη λοσαρτάνη και το συνδυασμό τους στη μελέτηALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy,) ηοποίαχρησιμοποίησεCMRγιατονυπολογισμότωνμε-

ταβολώντουLVMIσε465ασθενείς.Καιστις3ομάδεςασθενώνσημειώθηκεελάττωσητηςΑΠκαιυποστροφήτηςΥΑΚ,χωρίςστατιστικάσημαντικέςδιαφορέςμεταξύτους.60Προςτοπαρόν,δενυπάρχουνολοκληρωμένεςμελέτεςεπιβίωσηςστιςοποίεςναφαίνεταιανηεπίδρα-σηαυτήτηςαλισκιρένηςστηνΑΠκαιτηνΥΑΚοδηγείκαισεανάλογαοφέληγιατηνπρόγνωσητωνασθενών.

Στημελέτη4E(Eplerenone,Enalapril,andEplerenone/Enalapril Combination Therapy in Patients with LeftVentricular Hypertrophy), χορηγήθηκε επλερενόνη,εναλαπρίληκαιοσυνδυασμόςτους,καιμελετήθηκεηεπίδρασήτουςστοLVMIμεχρήσηCMR.οσυνδυασμόςτωνδύοφαρμάκωνοδήγησεστημεγαλύτερηελάττω-σητουLVMI,χωρίςαυτήνασυσχετισθείμετημεγαλύ-τερηπτώσηΑΠσεαυτήτηνομάδα,ενώηεναλαπρίληκαιηεπλερενόνηεμφάνισανισότιμααποτελέσματα.61

6. Η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στη μυοκαρδιακή ίνωση

Αν και δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες που να απο-δεικνύουν βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών μευπερτασική καρδιακή νόσο από την υποστροφή τηςμυοκαρδιακής ίνωσης, η επίδραση της αντιυπερτα-σικής αγωγής στην εναπόθεση κολλαγόνου στο υπό-στρωμα του καρδιακού μυός αποτελεί αντικείμενοπολλώνερευνώνμεστόχοτηνπρόληψητηςΚΑκαιτωναρρυθμιογενώνεπεισοδίωνσευπερτασικούςασθενείς.Πρωτεύονταρόλοστηνυποστροφήτηςίνωσης,όπωςκαιστηνΥΑΚ,παίζουνοιαναστολείςτουΣρΑΑ.62

Αρχικά, σε πειραματικά μοντέλα σε υπερτασικούςεπίμυες, ανιχνεύθηκε υποστροφή του φορτίου ίνω-σης, καθώς και αύξηση της ενεργότητας της MMP-1,βιοχημικού δείκτη αποδόμησης του κολλαγόνου πουαναστέλλεταιαπότηνΑιι,μετάαπότηχορήγησηλισι-νοπρίλης. οι μεταβολές αυτές συσχετίσθηκαν με βελ-τίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας, ανεξάρτητααπότηνελάττωσητουLVMI.63Ταπαραπάνωδεδομέναεπαληθεύθηκανσε65υπερτασικούςασθενείς,οιοποί-οιυποβλήθηκανσεενδομυοκαρδιακήβιοψίακαικαρ-διακόκαθετηριασμόκαθώςκαιηχοκαρδιογραφικήμε-λέτη.Ηχορήγησηλισινοπρίληςέναντιτηςχορήγησηςυδροχλωροθειαζίδης για 6 μήνες οδήγησε σε μεγαλύ-τερουβαθμούελάττωσητουποσοστούμυοκαρδιακήςίνωσης,καθώςκαισεσημαντικήβελτίωσητωνδεικτώνδιαστολικήςπλήρωσηςτηςαριστερήςκοιλίας,παρόλοπουστιςδύοομάδεςηελάττωσητηςΑΠήτανίδιακαιμάλισταστηνομάδατουδιουρητικούσημειώθηκεση-μαντικότερη ελάττωση της μάζας των μυοκαρδιακώνκυττάρων.64Ταπαραπάνωστοιχείαοδήγησανστοσυ-μπέρασμαότισευπερτασικούςασθενείς,ημυοκαρδι-ακή ίνωση πιθανόν να διαδραματίζει σημαντικότερο

Page 31: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο 31

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ρόλοαπότηνΥΑΚστηνεκδήλωσηδιαστολικήςδυσλει-τουργίας.64 Ανάλογη αποτελεσματικότητα στην υπο-στροφή της ίνωσης έδειξε και η ιμιδαπρίλη, αφού πέ-τυχεταυτόχρονηελάττωσητουLVMIκαιτωνεπιπέδωνPIIIP, αποδεικνύοντας έτσι την ισχυρή συσχέτιση τηςμεταβολήςτουLVMIκαιτηςελάττωσηςτωνεπιπέδωνβιοχημικώνδεικτώνίνωσης.65

Σε μια μετα-ανάλυση, μελετήθηκαν 120 ενδομυο-καρδιακέςβιοψίεςυπερτασικώνασθενώνυπόαγωγήμε α-ΜΕΑ, ασθενών με άλλη αγωγή (εκτός αναστο-λέων ΣρΑΑ) και υγιών καρδιακών ιστών από μοσχεύ-ματα (ομάδα ελέγχου), ενώ μια υποομάδα ασθενώνυποβλήθηκε και σε καρδιακό καθετηριασμό προςπροσδιορισμό των παραμέτρων διαστολικής πλήρω-σης.Στατιστικάσημαντικάμικρότεροποσοστόίνωσηςβρέθηκεμεταξύυπερτασικώνυπόα-ΜΕΑέναντιυπερ-τασικώνσεάλληαγωγή.Ανκαιοιυπερτασικοίασθενείςεμφάνιζανμεγαλύτερημάζαμυοκαρδιακώνκυττάρωνκαι ποσοστό ίνωσης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου,η διαστολική δυσλειτουργία συσχετίσθηκε μόνο μετηνπαρουσίαυψηλούβαθμού ίνωσης.66Τέλος,σεμιαηχοκαρδιογραφικήμελέτη,43ασθενείςμεΥΑΚκαιδια-στολικήδυσλειτουργίατυχαιοποιήθηκανανάλογαμετοβαθμόίνωσης(υψηλόςήχαμηλός)καιέλαβανβαλσαρ-τάνη για ένα έτος. Και στις δύο ομάδες διαπιστώθηκευποστροφή της ΥΑΚ, αλλά μόνο στην ομάδα υψηλήςίνωσηςσημειώθηκεβελτίωσητωνπαραμέτρωνδιαστο-λικής δυσλειτουργίας και μυοκαρδιακής ίνωσης, υπο-γραμμίζονταςτησημασίατηςελάττωσηςτουφορτίουκολλαγόνουστηβελτίωσητηςευενδοτότηταςτηςαρι-στερήςκοιλίας.67Ανάλογεςεπιδράσειςείχεκαιηλοσαρ-τάνησεμιαμελέτηπουχρησιμοποίησεδεδομένααπόενδομυοκαρδιακές βιοψίες 34 υπερτασικών ασθενώνγιατηνποσοτικοποίησητηςίνωσης.68

7. Συμπεράσματα

Ηυπερτασικήκαρδιακήνόσοςφαίνεταινααποτελείμέροςενόςσυνόλουνευροορμονικώνδιαταραχώνπουσυνοδεύουν την ΑΥ και οδηγούν σε μεταβολές τόσοτης αρχιτεκτονικής όσο και της λειτουργικότητας τηςκαρδιάςωςοργάνου-στόχου.Ηπαρούσατακτικήαντι-μετώπισήςτους,μέσωτηςρύθμισηςτηςΑΠ,τηςπρόλη-ψηςκαιυποστροφήςτηςΥΑΚ,φαίνεταιπωςβελτιώνειτηνπρόγνωσητωνυπερτασικώνασθενών,παραβλέπειόμως το επιπρόσθετο όφελος που ενδεχομένως ναπροκύψειαπόθεραπευτικέςεπιλογέςστοχευμένεςτό-σοστηβελτίωσητηςλειτουργίαςτουκαρδιακούμυόςόσοκαιστηνυποστροφήτουινώδουςυποστρώματόςτου.Δεδομένηςτηςπροόδουτωντεχνικώνδιάγνωσηςκαιμελέτηςτηςκαρδιακήςίνωσης,καθώςκαιτηςδια-φαινόμενης ιδιαίτερης σημασίας της στην εκδήλωση

διαστολικής δυσλειτουργίας και ΚΑ σε υπερτασικούςασθενείς, φαίνεται να υπάρχει πρόσφορο έδαφος γιατη διενέργεια μεγάλων προοπτικών μελετών που θασυμβάλλουνστηνκαλύτερηκατανόησητηςεπίδρασηςτης αντιυπερτασικής αγωγής στη φυσική πορεία τηςυπερτασικής καρδιακής νόσου και το κλινικό όφελοςπουπροκύπτειαπόαυτή.

Βιβλιογραφία1. Cheng S, Xanthakis V, Sullivan LM et al. Correlates of

echocardiographic indices of cardiac remodeling over the adult life course: longitudinal observations from the Framingham Heart Study. Circulation 2010, 122:570–578

2. Cuspidi C, Ciulla M, Zanchetti A. Hypertensive myocardial fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006, 21:20–23

3. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990, 322:1561–1566

4. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991, 114:345–352

5. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP et al. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease. The Framingham study. Ann Intern Med 1970, 72:813–822

6. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I et al. Congestive heart failure, coronary events and atherothrombotic brain infarction in elderly blacks and whites with systemic hypertension and with and without echocardiographic and electrocardiographic evidence of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1991, 67:295–299

7. McLenachan JM, Henderson E, Morris KI et al. Ventricular arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1987, 317:787–792

8. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 1998, 32:1454–1459

9. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension 2003, 41:218–223

10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007, 28:1462–1536

11. Levy D, Salomon M, D’ Agostino RB et al. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation 1994, 90:1786–1793

12. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Prognostic value of serial electrocardiographic voltage and repolarization changes in essen-tial hypertension: the HEART Survey study. Am J Hypertens 2007, 20:997–1004

13. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy: relation-ship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation 1981, 63:1391–1398

14. Devereux RB, Bella J, Boman K et al. Echocardiographic left ventricular geometry in hypertensive patients with electro-cardiographic left ventricular hypertrophy: The LIFE Study. Blood Press 2001, 10:74–82

15. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006, 7:79–108

Page 32: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

32 Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

16. Celebi AS, Yalcin H, Yalcin F. Current cardiac imaging techniques for detection of left ventricular mass. Cardiovasc Ultrasound 2010, 8:19

17. Ciulla M, Paliotti R, Hess DB et al. Echocardiographic patterns of myocardial fibrosis in hypertensive patients: endomyocardial biopsy versus ultrasonic tissue characterization. J Am Soc Echocardiogr 1997, 10:657–664

18. Picano E, Pelosi G, Marzilli M et al. In vivo quantitative ultrasonic evaluation of myocardial fibrosis in humans. Circulation 1990, 81:58–64

19. Bombardini T, Galli R, Paterni M et al. A videodensitometric study of transmural heterogeneity of cyclic echo amplitude variation in human myocardium. Am J Cardiol 1996, 78:212–216

20. Rudolph A, Abdel-Aty H, Bohl S et al. Noninvasive detection of fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance in different forms of left ventricular hypertrophy relation to remodeling. J Am Coll Cardiol 2009, 53:284–291

21. Andersen K, Hennersdorf M, Cohnen M et al. Myocardial delayed contrast enhancement in patients with arterial hypertension: initial results of cardiac MRI. Eur J Radiol 2009, 71:75–81

22. Moreo A, Ambrosio G, De Chiara B et al. Influence of myocardial fibrosis on left ventricular diastolic function: non-invasive assessment by cardiac magnetic resonance and echo. Circ Cardiovasc Imag 2009, 2:437–443

23. Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E et al. Occurrence and frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol 2008, 51:1369–1374

24. Leonardi S, Raineri C, De Ferrari GM et al. Usefulness of cardiac magnetic resonance in assessing the risk of ventricular arrhythmias and sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2009, 30:2003–2010

25. O’Hanlon R, Grasso A, Roughton M et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010, 56:867–874

26. Maceira AM, Barba J, Varo N et al. Ultrasonic backscatter and serum marker of cardiac fibrosis in hypertensives. Hypertension 2002, 39:923–928

27. Ho CY, López B, Coelho-Filho OR et al. Myocardial fibrosis as an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2010, 363:552–563

28. Li-Saw-Hee FL, Edmunds E, Blann AD et al. Matrix metallo-proteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and anti-hypertensive therapy. Int J Cardiol 2000, 75:43–47

29. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover. Eur J Heart Fail 2009, 11:191–197

30. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diastolic heart failure: evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction. Circulation 2007, 115:888–895

31. González A, López B, Querejeta R et al. Filling pressures and collagen metabolism in hypertensive patients with heart failure and normal ejection fraction. Hypertension 2010, 55:1418–1424

32. López B, González A, Querejeta R et al. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2006, 48:89–96

33. Muiesan ML, Salvetti M, Rizzoni D et al. Persistence of left ventricular hypertrophy is a stronger indicator of cardiovascular

events than baseline left ventricular mass or systolic performance: 10 years of follow-up. J Hypertens Suppl 1996, 14:43–49

34. Pierdomenico SD, Lapenna D, Cuccurullo F. Regression of echocardiographic left ventricular hypertrophy after 2 years of therapy reduces cardiovascular risk in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2008, 21:464–470

35. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R et al. Regression of left ventricular hypertrophy and prevention of stroke in hypertensive subjects. Am J Hypertens 2006, 19:493–499

36. Okin PM, Gerdts E, Wachtell K et al. Relationship of left atrial enlargement to persistence or development of ECG left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: implications for the development of new atrial fibrillation. J Hypertens 2010, 28:1534–1540

37. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension. JAMA 2006, 296:1242–1248

38. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Regression of electro-cardiographic left ventricular hypertrophy during antihyperten-sive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004, 292:2343–2349

39. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004, 292:2350–2356

40. Okin PM, Devereux RB, Harris KE et al. Regression of electro-cardiographic left ventricular hypertrophy is associated with less hospitalization for heart failure in hypertensive patients. Ann Intern Med 2007, 147:311–319

41. Mathew J, Sleight P, Lonn E et al. Reduction of cardiovascular risk by regression of electrocardiographic markers of left ventricular hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril. Circulation 2001, 104:1615–1621

42. Svensson P, de Faire U, Sleight P et al. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE Substudy. Hypertension 2001, 38:28–32

43. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Risk reduction after regression of echocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertension: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010, 23:876–881

44. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta-analysis. Am J Hypertens 2003, 16:895–899

45. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N et al. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the prospective randomized enalapril study evaluating regression of ventricular enlargement (preserve) trial. Circulation 2001, 104:1248–1254

46. Terpstra WF, May JF, Smit AJ et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens 2001, 19:303–309

47. Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM et al. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a prespecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabet Care 2008, 31:1629–1634

48. Dahlöf B, Hansson L. Regression of left ventricular hypertrophy in previously untreated essential hypertension: different effects of enalapril and hydrochlorothiazide. J Hypertens 1992, 10:1513–1524

Page 33: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο 33

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

49. Fagard RH, Celis H, Thijs L et al. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of rand-omized comparative studies. Hypertension 2009, 54:1084–1091

50. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005, 23:2063–2070

51. de Luca N, Mallion JM, O’Rourke MF et al. Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study. Am J Hypertens 2004, 17:660–667

52. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003, 115:41–46

53. Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hyper-tension (LIFE) trial. Circulation 2004, 110:1456–1462

54. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End-point reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359:995–1003

55. Dahlof B, Zanchetti A, Diez J et al. Effects of losartan and atenolol on left ventricular mass and neurohormonal profile in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2002, 20:1855–1864

56. Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L et al. Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricu-lar mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J Hypertens 2005, 18:1563–1569

57. Cowan BR, Young AA, Anderson C et al. Left ventricular mass and volume with telmisartan, ramipril, or combination in patients with previous atherosclerotic events or with diabetes mellitus [from the ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)]. Am J Cardiol 2009, 104:1484–1489

58. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation 2009, 120:1380–1389

59. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K et al. ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008, 6:1195–1201

60. Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ et al. Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009, 119:530–537

61. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003, 108:1831–1838

62. Díez J. Diagnosis and treatment of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circ J 2008, 72(Suppl A):8–12

63. Brilla CG, Matsubara L, Weber KT. Advanced hypertensive heart disease in spontaneously hypertensive rats. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis. Hypertension 1996, 28:269–275

64. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000, 102:1388–1393

65. Sasaguri M, Noda K, Tashiro E et al. The regression of left ventricular hypertrophy by imidapril and the reduction of serum procollagen type III amino-terminal peptide in hypertensive patients. Hypertens Res 2000, 23:317–322

66. Brilla CG, Rupp H, Maisch B. Effects of ACE inhibition versus non-ACE inhibitor antihypertensive treatment on myocardial fibrosis in patients with arterial hypertension. Retrospective analysis of 120 patients with left ventricular endomyocardial biopsies. Herz 2003, 28:744–753

67. Mizuta Y, Kai H, Mizoguchi M et al. Long-term treatment with valsartan improved cyclic variation of the myocardial integral backscatter signal and diastolic dysfunction in hypertensive patients: the echocardiographic assessment. Hypertens Res 2008, 31:1835–1842

68. Díez J, Querejeta R, López B et al. Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002, 105:2512–2517

Ημερομηνία Υποβολής 29/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010

Page 34: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

34 E.Tζατζάκηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):34–39

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):34–39

Ε. ΤζατζάκηΑ΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,

Αιγαίου 8, 562 24 Θεσσαλονίκηe-mail: [email protected]

Ε. Tzatzaki1st Cardiology Department, "AHEPA" University General Hospital of Thessaloniki, 8 Aigaiou street, GR-562 24 Thessaloniki, Greece, e-mail: [email protected]

Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο

στη χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Ε. Τζατζάκη,1 Γ. Γιαννακούλας,1

Β. Καμπερίδης,1 Ζ. Παππά,1 Δ. Καπουκρανίδου,2 Χ. Καρβούνης,1

Ι. Στυλιάδης1

1Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», 2Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο

Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

Use of brain natriuretic peptide in end-stage renal disease

E. Tzatzaki,1 G. Giannakoulas,1

V. Kamperidis,1 Z. Pappa,1 D. Kapoukranidou,2 H. Karvounis,1

I. Styliadis1

11st Cardiology Department, "AHEPA" University General Hospital of Thessaloniki, 2Laboratory of Physiology, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

πΕρΙΛΗΨΗ: Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ΒΝP) είναι ένα αγγειοδραστικό πεπτίδιο που συμβάλ-λει στη ρύθμιση του ισοζυγίου νατρίου-ύδατος. Ανήκει σε ένα ευρύτερο ρυθμιστικό σύστημα και εκτός από τα αγγεία δρα στην καρδιά, στους νεφρούς και στους εν-δοκρινείς αδένες. Τα επίπεδα του ΒΝP στον ορό αποτε-λούν έναν αξιόπιστο δείκτη διάγνωσης και πρόγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας, γεγονός που το καθιστά πολύ χρήσιμο εργαλείο για τους καρδιολόγους. Τόσο η καρδιακή ανεπάρκεια όσο και η νεφρική ανεπάρκεια συμβάλλουν στην απελευθέρωση και ενεργοποίηση του BNP. Ιδιαίτερα στους ασθενείς που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), προστίθενται διάφοροι επιπλέον παράγοντες όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι μεταβολικές διαταραχές, η υπερφόρτωση του όγκου, που επηρεάζουν τα επίπεδα του ΒΝP στον ορό και τη διαγνωστική του αξία. Η αξιοπιστία του BNP σε ασθενείς με ΧΝΝ, ιδιαίτερα σε όσους υποβάλ-λονται σε αιμοκάθαρση, βρίσκεται υπό διερεύνηση. Γι' αυτό και πολλοί ερευνητές οδηγούνται στο συμπέρα-σμα πως ο προσδιορισμός διαγνωστικών τιμών είναι απαραίτητος ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε ασθενείς με ΧΝΝ.

ΑΒSTRACT: Brain natriuretic peptide (BNP) is a vasoactive peptide, which controls the balance of water and sodium. It belongs to a regulatory system and acts in heart, kidneys, endocrine glands as well as vessels. Plasma BNP levels are a reliable marker for the diagnosis and prognosis of heart failure, something that makes this biomarker a very useful tool for cardiologists. Heart failure as well as renal failure both contribute in BNP release and activation. There are many factors in patients with chronic kidney disease (CKD), like hypertension, diabetes, metabolic disorders, arterial stiffness, volume overload, which may influence serum BNP levels. All these conditions lead to increased BNP concentration, making it difficult to use it as an accurate biomarker. The value of BNP in CKD patients, especially in those undergoing haemodialysis, is under investigation. Many investigators have come to the conclusion that it is important to find cut of values, in order to make BNP valuable in renal failure.

Λέξεις ευρετηρίου: Εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτί-διο, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια.

Key words: Brain natriuretic peptide, renal failure, heart failure.

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 35: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ 35

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

R E V I E W

1. Εισαγωγή

Μεγάλοςαριθμόςασθενώνεμφανίζειδιαφόρουβαθ-μούκαρδιακήκαινεφρικήδυσλειτουργία.1Πρωτογενείςδιαταραχές του ενός ή του άλλου οργάνου οδηγούνδευτερoγενώς σε δυσλειτουργία του δεύτερου, μέσωενεργοποίησης διαφόρων νευροορμονικών μηχανι-σμών.2 Μια καρδιά που νοσεί, επηρεάζει ποικιλοτρό-πωςτηνεφρικήλειτουργία,καθώςεπίσηςηέκπτωσητης νεφρικής λειτουργίας έχει σοβαρές επιπτώσειςστην καρδιακή λειτουργικότητα.4 Αυτές οι παρατη-ρήσειςαφορούνστηνπαθοφυσιολογικήβάσηγιαμιακλινικήοντότηταγνωστήωςκαρδιονεφρικόσύνδρομο(cardiorenalsyndrome).3

2. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ΧΧΝ

Έχουν παρατηρηθεί διάφοροι μηχανισμοί οι οποίοισυμβάλλουν στην εμφάνιση καρδιακής δυσλειτουργί-αςσεασθενείςμεχρόνιανεφρικήνόσο(χνν)τελικούσταδίουήστηνεπιδείνωσηαυτήςεφόσονπροϋπήρχε.Ανάμεσα στις κυριότερες επιπλοκές που παρατηρού-νται, είναι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας πουότανσυνυπάρχειμεδιάτασητηςαριστερήςκοιλίαςκαισυστολική δυσλειτουργία, ονομάζεται ουραιμική καρ-διοπάθεια.Ηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίαςεμφανίζεταιστααρχικάστάδιατηςνόσου,ενώστη συνέχεια προστίθεται και συστολική δυσλειτουρ-γία. Επίσης, σε ασθενείς τελικού σταδίου παρατηρεί-ταιεπασβέστωσητουμιτροειδικούδακτυλίουκαιτηςαορτικής βαλβίδας, πνευμονική υπέρταση και στεφα-νιαία νόσος.5 Η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδηςδιαβήτης,ηαναιμία,ηυπερφόρτωσητουόγκου,είναιμερικοίμόνοαπότουςπαράγοντεςπουεπιδρούνστηνκαρδιακή λειτουργικότητα και οδηγούν σε ελάττωσητηςπαροχήςοξυγόνουστομυοκάρδιο,σεαύξησητουπροφορτίουκαισεαύξησηήελάττωσητουμεταφορ-τίου.5

Ελάττωση της παροχής οξυγόνου στο μυοκάρδιο:οφείλεταικυρίωςστηνυπερτροφίατηςαριστερήςκοι-λίας.Ηαύξησητηςμάζαςτηςαριστερήςκοιλίαςείναιηπιοσυχνήκαρδιακήανωμαλία(80%)πουπαρατηρείταισεασθενείςμεχνντελικούσταδίουπρινξεκινήσουνθεραπεία υποκατάστασης. Η υπερτροφία της αριστε-ρήςκοιλίαςείναιισχυρόςκαιανεξάρτητοςπαράγονταςκινδύνουγιακαρδιαγγειακάσυμβάματατόσοστογενι-κόπληθυσμόόσοκαισεασθενείςμεχνν.ιδιαίτεροχα-ρακτηριστικόαυτώντωνασθενώνείναιπωςκαιοιδύομορφέςυπερτροφίας,έκκεντρηκαισυγκεντρική,είναιπαρούσες.Ηέκκεντρηεμφανίζεταιωςαποτέλεσματηςυπερφόρτωσηςτουόγκουκαιησυγκεντρικήωςαποτέ-λεσματηςυπέρτασηςκαιτηςαύξησηςτουμεταφορτί-

ου.Στηνεξέλιξηκαιεπιδείνωσητηςυπερτροφίαςσυμ-βάλλουνακόμαηαναιμία,ουπερπαραθυρεοειδισμόςκαι οι υψηλές συγκεντρώσεις της αγγειοτενσίνης ιι.5Στογενικόπληθυσμό,ηυπέρτασηαποτελείτηνκυριό-τερηαιτίαυπερτροφίαςτηςαριστερήςκοιλίας,ωστόσοκλινικέςκαιπειραματικέςμελέτεςσεασθενείςμεχνντελικούσταδίουέχουνδείξειπωςυπερτροφίαπαρατη-ρείταικαισενορμοτασικούςασθενείς.6

Ηαθηροσκλήρωσηαναπτύσσεταιταχύτατασεασθε-νείς με χνν τελικού σταδίου. οφείλεται κυρίως στηνουραιμία,πουοδηγείστοσχηματισμόκαιτηκυκλοφο-ρίααθηροσκληρωτικώνπαραγόντων.5Δευτεροπαθήςδυσλιπιδαιμία,9 διαταραχή του μεταβολισμού τουασβεστίουκαιτουφωσφόρου,8καιενεργοποίησητουανοσοποιητικού συστήματος,9 είναι μερικές από τιςεπιπλοκέςτιςουραιμίας.Αυτοίοιπαράγοντεςέρχονταιναπροστεθούνστουςπαράγoντεςκινδύνουγιαεμφά-νιση στεφανιαίας νόσου, που παρατηρούνται και σεασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως ηηλικία,ηυπέρταση,τοκάπνισμα,τοαντρικόφύλοκαιηαντίστασηστηνινσουλίνη.7Παρόλοπουηαθηροσκλή-ρωση είναι η κυριότερη αιτία μακροαγγειοπάθειας,πολλέςαγγειακέςδιαταραχέςπαρατηρούνταισεασθε-νείς με χνν χωρίς να εμφανίζουν κλινικά σημαντικήαθηροσκληρυντική νόσο. Η μικροαγγειοπάθεια είναισυχνότερηαπότημακροαγγειοπάθειασεαυτούςτουςασθενείς.Συχνήεπίσηςεπιπλοκήείναιηεπασβέστωσητων αγγείων, στην οποία συμβάλλουν ο σακχαρώδηςδιαβήτηςκαιηουραιμίαηοποίαοδηγείσεδιαταραχήτουμεταβολισμούτουασβεστίουκαιτουφωσφόρου.5

οσυνδυασμόςτωνανωτέρωπαραγόντων,υπερτρο-φίατηςαριστερήςκοιλίας,υπέρταση,αναιμίακαιστε-φανιαία νόσος, δυσχεραίνουν την παροχή οξυγόνουστομυοκάρδιο.5

Αύξηση του προφορτίου:οιπερισσότεροιασθενείςμεχνντελικούσταδίουείναιανουρικοίήέχουνελαττω-μένηδιούρηση.Ηαύξησητουπροφορτίουοφείλεταιστηναύξησητουόγκουπουπαρατηρείταισταδιαστή-ματα μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης.5 Αυτή ηπερίσσεια υγρών αφαιρείται με την αιμοκάθαρση σεπρογραμματισμένεςσυνεδρίεςπουγίνονταισυνήθωςδύο ή τρεις φορές την εβδομάδα. Με την αιμοκάθαρ-σηοιασθενείςεπανέρχονταιστοιδανικότουςβάρος,ητιμήτουοποίουεξαρτάταιαπόπολλούςπαράγοντες.5λανθασμένοςυπολογισμόςτου ιδανικούβάρουςοδη-γείσεχρόνιαυπερφόρτωσηκαιέχεισοβαρέςεπιπτώ-σεις στην καρδιακή λειτουργικότητα.10 Άλλοι παράγο-ντεςπουεπηρεάζουντοπροφορτίοείναιηαναιμίακαιη ροή στην αρτηριοφλεβική αναστόμωση. Η αναιμίαοφείλεται κυρίως στην ελαττωμένη σύνθεση ερυθρο-ποιητίνηςκαιοδηγεί,λόγωαύξησηςτηςφλεβικήςεπα-ναφοράς,σεαύξησητουπροφορτίουκαι,λόγωαυξη-

Page 36: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

36 E.Tζατζάκηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

μένης συμπαθητικής δραστηριότητας και ινοτρόπωνπαραγόντων, στην αύξηση της συσταλτικότητας τηςαριστερήςκοιλίας.5

Μεταβολές στο μεταφορτίο:Ελάττωσητουμεταφορτί-ουπαρατηρείταικυρίωςμετάτηναιμοκάθαρση,όπουοασθενήςεπανέρχεταιστοιδανικότουβάρος,καθώςεπίσηςκαιστηναναιμία,ηύπαρξητηςοποίαςοδηγείσεελάττωσητωναγγειακώναντιστάσεων.5

Ηαύξησητουμεταφορτίουοφείλεταιστηνυπέρτα-ση,τηναθηροσκλήρωση,τηδυσλειτουργίατουενδο-θηλίου, τη διέγερση του συμπαθητικού και την υπερ-φόρτωσητουόγκουπουπαρατηρείταισταδιαστήματαμεταξύτωνσυνεδριώναιμοκάθαρσης.5

3. Νατριουρητικά πεπτίδια

Τανατριουρητικάπεπτίδιαείναιμιαοικογένειααγγει-οδραστικώνπεπτιδίων,ρυθμίζουντοισοζυγίουνατρίουκαιύδατος,τοντόνοτωναγγείωνκαιαποτελούντμήμαενόςευρύτερουρυθμιστικούμηχανισμούπουενεργο-ποιείταιτόσοσεκαταστάσειςκαρδιακήςόσοκαινεφρι-κήςδυσλειτουργίας.11ΣεαυτήντηνοικογένειαανήκουντοΑνρ(κολπικόήτύπουΑνατριουρητικόπεπτίδιο)καιτοβνρ(εγκεφαλικόήτύπουβνατριουρητικόπεπτίδιο),που σχηματίζονται στους κόλπους και τις κοιλίες, κα-θώςκαιτοCNP(τύπουCνατριουρητικόπεπτίδιο),πουπαράγεταιαπότοενδοθήλιοτωναγγείων.12

Τογονίδιοπουείναιυπεύθυνογιατοσχηματισμότουβνρβρίσκεταιστοβραχύσκέλοςτουχρωμοσώματος1στηνπεριοχή36,στηνυποπεριοχή2(1p36.2).13Σταμυο-καρδιακάκύτταρα,αρχικάσχηματίζεταιτοpre-proBNPπου αποτελείται από 134 αμινοξέα. Από αυτό προκύ-πτειτοproBNPμε108αμινοξέα,πουπαραμένειμετάτο σχηματισμό του μέσα στα αποθηκευτικά κυστίδια.Ωςαπάντησησεδιάφορεςκαταστάσειςστιςοποίεςμε-ταβάλλεταικυρίωςητοιχωματικήτάση,τοproBNPδι-ασπάταισεέναενεργόμόριοτοBNP(32αμινοξέα)καισεέναανενεργότονΤ-proBNP(76αμινοξέα),ταοποίαστησυνέχειααπελευθερώνονταιστηνκυκλοφορία.12

Τοβνρωςενεργόμόριοσυνδέεταιμεειδικούςυπο-δοχείς και δρά σε διάφορα όργανα-στόχους. οι υπο-δοχείςτωννατριουρητικώνπεπτιδίωνβρίσκονταιστηνεφρικήαρτηρία,στησπειροειδήζώνητουφλοιούτωνεπινεφριδίων,στασπειραματικά,μεσαγγειακάκαιεπι-θηλιακάκύτταρα,στααθροιστικάσωληνάρια,στοκεν-τρικόνευρικόσύστημακαιστοαγγειακόδίκτυο.15,16

Έχουναναγνωριστεί3τύποιυποδοχέων,οnatriureticpeptide A receptor (NPR-A), ο natriuretic peptide βreceptor (NPR-β) και ο natriuretic peptide C receptor(NPR-C). οι NPR-A και NPR-β είναι διαμεμβρανικέςπρωτεΐνες με μοριακό βάρος 120~140 kDa. Μετά τη

σύνδεση των πεπτιδίων ενεργοποιείται μια γουανυ-λική κυκλάση που οδηγεί στην αύξηση του cGMP μέ-σαστοκύτταρο.οιNPR-Cυποδοχείς (μοριακόβάρος60–70kDa)εντοπίζονταιστοσπείραμα,στιςαγγειακέςδομέςτουνεφρού,σταεπινεφρίδια,στουςπνεύμονες,στο ήπαρ, στο μυοκάρδιο και στο τοίχωμα των αγγεί-ων.Αποτελούντο95%τωνNPRsστονεφρικόφλοιόκαιπιθανολογείται πως συμμετέχουν στην κάθαρση τωνπεπτιδίων,αφούμετάτηνενεργοποίησήτουςδενενερ-γοποιείταιδεύτεροαγγελιοφόροσύστημα.Εκτόςαπότους NPRs-C και τους νεφρούς, σημαντικό ρόλο στηνκάθαρσητωνπεπτιδίωνδιαδραματίζεικαιηουδέτερηενδοπεπτιδάση, μια μεταλλοπρωτεϊνάση που βρίσκε-ταιστουςπνεύμονεςκαιτουςνεφρούς.19,20Επίσης,πα-ράγεταιαπότοενδοθήλιοτωναγγείωνκαιτηνκαρδιά.Σεπαθολογικέςκαταστάσειςόπουπαρατηρείταικορε-σμόςτωνNPRs-C,ησυνεισφοράτηςουδέτερηςενδο-πεπτιδάσηςστηνκάθαρσητωνπεπτιδίωνείναιιδιαίτε-ρασημαντική.οχρόνοςημίσειαςζωήςτουβνρείναι22λεπτά,ενώτουΑνρμόλις3λεπτά,καιαυτήηδιαφοράεξηγείταιαπότηχαμηλήσυγγένειασύνδεσηςτουβνρμετουςNPRs-C,καθώςκαιτηβραδείαυδρόλυσήτουαπότιςενδοπεπτιδάσες(CNP≥Ανρ>βνρ).14

ΤοβνρσυνδέεταικυρίωςμετονNPR-A,ηενεργοποί-ηση του οποίου οδηγεί σε διαφορετικές δράσεις ανά-λογαμετοόργανο-στόχο(πίνακας1).15–20

Σεασθενείςμεχρόνιακαρδιακήανεπάρκειαέχειπα-ρατηρηθείαντίστασηστηδράσητουβνρσταδιάφο-ρα όργανα-στόχους και κυρίως στο νεφρό. Διάφοροιμηχανισμοίέχουνπροταθείγιατηνεξήγησηαυτούτουφαινομένου:20

1.Παραγωγήανώμαλωνμορφώνβνρ.

2.Ελάττωσητωνυποδοχέωντουβνρ.

3.Αύξησητηςαποδόμησηςτόσοτουβνραπόενδοπε-πτιδάσεςόσοκαιτουδεύτερουαγγελιοφόρου,τουcGMP,απόφωσφοδιεστεράσες.

4.Ενεργοποίησηορμονικώνσυστημάτων,όπωςτοσύ-στημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, τοσυμπαθητικόνευρικόσύστημα,ηενδοθηλίνηκαιηαντιδιουρητικήορμόνη,πουανταγωνίζονταιτηδρά-σητουβνρ.

Γιατουςενήλικες,οιφυσιολογικέςτιμέςτουβνρείναι<100ng/LκαιτουNT-proBNP<300ng/L,καιοποιαδή-ποτε μεταβολή θέτει την υποψία καρδιακής δυσλει-τουργίας(πίνακας2).21

Στη βιβλιογραφία αναφέρονται και περιπτώσειςασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και φυσιολογικέςτιμές βνρ, φαινόμενο το οποίο μπορεί να παρατηρη-θείσεδιάφορεςκαταστάσεις,όπωςηνεαρήηλικία,τογυναικείο φύλο, η καλή νεφρική λειτουργία, η καλή

Page 37: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ 37

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Όργανο στόχος Δράση

νεφροί ΑύξησηGFR,μέσωαγγειοδιαστολήςστοπροσαγωγόκαιαγγειοσύσπασηςστοαπαγωγόαρτηρίδιο

νατριούρηση,μέσωαναστολής:1.Τηςανταλλαγήςνa-Ηστοεγγύςεσπειραμένοσωληνάριο2.ΤηςσυμμεταφοράςNa-Clστοάπωεσπειραμένοσωληνάριο3.ΤωνδιαύλωννατρίουστααθροιστικάσωληνάριαΔιούρηση,μέσωαναστολήςτηςδράσηςτηςADHστααθροιστικάσωληνάρια

Καρδιά ΜείωσητουπροφορτίουκαιελάττωσητηςκαρδιακήςπαροχήςΑναστολήαναδιαμόρφωσης

Αγγεία ΑγγειοδιαστολήΕλάττωσητωντριχοειδικώναντιστάσεωνΜείωσηπροφορτίουκαιμεταφορτίου

Ενδοκρινείςαδένες Καταστολήτουσυστήματοςρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης,τουσυμπαθητικούνευρικούσυστήματος,τηςαντιδιουρητικήςορμόνης,τηςενδοθηλίνης

Κυτταρικόεπίπεδο ΑναστολήτουπολλαπλασιασμούτωνλείωνμυϊκώνκυττάρωνΑναστολήαυξητικώνπαραγόντωνπουσυμβάλλουνστηνυπερτροφίατωνκαρδιακών

μυϊκώνινών

Πίνακας 1. οιδράσειςτουβνρσταόργανα-στόχοι.

Αποκλεισμός ΚΑ Περαιτέρω διερεύνηση Τιμές διαγνωστικές για ΚΑ

BNP<100ng/L BNP100–400ng/L BNP>400ng/LNT-proBNP<300ng/L NT-proBNP NT-proBNP

<450ng/L(<50ετών) >450ng/L(<50ετών)<900ng/L(50–75ετών) >900ng/L(50–75ετών)<1800ng/L(>75ετών) >1800ng/L(>75ετών)

Πίνακας 2.ΑλγόριθμοςγιατηχρήσητωνBNPκαιNT-proBNPστηδιάγνωσητηςκαρδιακήςανεπάρκειας.

λειτουργικότητατηςαριστερήςκοιλίαςκαιηκαρδιακήανεπάρκειαμηισχαιμικήςαιτιολογίας.22

Έχουν ωστόσο παρατηρηθεί μεταβολές στις τιμέςτων πεπτιδίων και σε παθολογικές καταστάσεις ανε-ξάρτητες με την καρδιακή λειτουργικότητα, όπως σεδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίας,στεφανιαίανόσο,πνευμονική υπέρταση, οξεία πνευμονική εμβολή, ση-πτικό shock, νεφρική νόσο, κίρρωση ήπατος, υπαρα-χνοειδήαιμορραγία,υπερθυρεοειδισμόκ.ά.

4. Εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο και νεφρική ανεπάρκεια

Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει ση-μαντικάτιςτιμέςτωννατριουρητικώνπεπτιδίων,γι'αυ-τόκαιοιφυσιολογικέςτιμέςτουςμεταβάλλονταιανά-λογαμετηνέκπτωσητουGFR.Έναςμικρόςαριθμόςμε-λετώνπροτείνουνορισμένεςτιμέςβνρκαινΤ-proBNPως φυσιολογικές ανάλογα με το στάδιο της χρόνιαςνεφρικήςνόσουπουβρίσκονταιοιασθενείς,τιμέςπου

δεν είναι ευρέως αποδεκτές και δε χρησιμοποιούνταιστηνκλινικήπράξη.23,24

Το νΤ-proBNP είναι αξιόπιστος δείκτης έκπτωσηςτηςνεφρικήςλειτουργίας,ητιμήτουαυξάνεταικαθώςελαττώνεταιοGFR,αφούηκάθαρσήτουγίνεταικυρί-ωςαπότουςνεφρούς.Επίσης,ησταθερότητάτουκαιομεγάλοςχρόνοςημίσειαςζωήςαυξάνουνακόμαπερισ-σότεροτηναξιοπιστίατου.

Μπορείναχρησιμοποιηθείωςδιαγνωστικόςδείκτηςσταδιάφοραστάδιατηςχρόνιαςνεφρικήςνόσου,ωστό-σοηδιαγνωστικήτουαξίααμφισβητείταιγιαασθενείςτελικού σταδίου. Αυτό συμβαίνει γιατί η αύξηση τωνεπιπέδων του καθορίζεται σε ένα πολύ μεγάλο ποσο-στόαπότηνελαττωμένηκάθαρση,εξαιτίαςτηςέκπτω-σητηςνεφρικήςλειτουργίαςκαιτουρυθμούσπειραμα-τικήςδιήθησης.Σεσυνδυασμόμετομεγάλοχρόνοημί-σειαςζωήςκαιτηναδυναμίασύνδεσήςτουμεπρωτεΐ-νες,ησυγκέντρωσήτουστοπλάσμαείναιτόσουψηλήπουπολλέςφορέςξεπερνάτηνκαμπύληκορεσμούκαιδενμπορείναανιχνευτείαπόταδιάφορααντιδραστή-

Page 38: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

38 E.Tζατζάκηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ρια. Επίσης, έχει παρατηρηθεί αδυναμία συσχέτισηςτωνμεταβολώντουόγκουσεασθενείςμεχνντελικούσταδίουμετιςμεταβολέςτουνΤ-proBNP.25,26

Πολλοί ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα πωςταεπίπεδατωνπεπτιδίωνμειώνονταισημαντικάμετάτηναιμοκάθαρση,34ενώορισμένοιπαρατήρησανπωςοιτιμέςτωνπεπτιδίωναυξάνονταιήπαραμένουναμε-τάβλητεςκατάτηδιάρκειατηςαιμοκάθαρσης.29,30

Αρκετέςμελέτες27,28αναφέρουνπωςσεασθενείςμεχνντελικούσταδίου,υψηλάεπίπεδαβνρσχετίζονταιμεδυσλειτουργίακαιαύξησητηςμάζαςτηςαριστερήςκοιλίας, και χαμηλό κλάσμα εξώθησης. Επίσης, στηνπρώτη συνεδρία της εβδομάδας οι τιμές των πεπτι-δίωντόσοπρινόσοκαιμετάτηναιμοκάθαρσηήτανπολύ υψηλότερες από αυτές της τελευταίας συνεδρί-ας.31,33

Αρκετοί ερευνητές35 δεν παρατήρησαν συσχέτισημεταξύτηςμεταβολήςτουόγκουπρινκαιμετάτηναι-μοκάθαρση,καιτωνμεταβολώντωνπεπτιδίων.27,28

ΥπάρχουνδύομελέτεςπουεξέτασαντηναξιοπιστίατουβνρκαιτουνΤ-proBNPαντίστοιχα,ωςδιαγνωστι-κώνδεικτώνκαρδιακήςδυσλειτουργίαςσεασθενείςμεχνντελικούσταδίου.Στηνπρώτη,μελέτησαν56ασθε-νείς και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως χρησιμοποι-ώνταςωςόριοτο152pg/mLπριντηναιμοκάθαρση,τοβνρέχει81%ευαισθησίακαι83%ειδικότηταστηδιά-γνωσητηςδυσλειτουργίαςτηςαριστερήςκοιλίας.Δεναξιολόγησαν όμως τις μεταβολές του όγκου. Στη δεύ-τερη,μελέτησαν62ασθενείςκαιπαρατήρησανπωςμεόριοτο7200ng/Lμετάτηναιμοκάθαρση,τονΤ-proBNPμπορείναχρησιμοποιηθείωςδείκτηςδυσλειτουργίαςτηςαριστερήςκοιλίαςμεευαισθησία80%και90%ειδι-κότητα.Σεαυτήτημελέτηπαρατηρείταιγιαπρώτηφο-ράστηβιβλιογραφίαδιαχωρισμόςτωνασθενώνσεδύοκατηγορίες,σεαυτούςμεδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίαςκαισεαυτούςχωρίς.Καταλήγονταςστοσυμπέ-ρασμα πως οι μεταβολές του νΤ-proBNP σε ασθενείςμεδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίαςσχετίζονταιμετιςμεταβολέςτουόγκου.36,37

5. Συμπεράσματα

Από τα παραπάνω συμπεραίνουμε πως παρά τιςεκτεταμένεςμελέτεςπουέχουνγίνειμέχρισήμερα,δενέχουνκαθοριστείανώτεραφυσιολογικάόριαγιατηδι-άγνωσητηςκαρδιακήςδυσλειτουργίαςσεασθενείςμεχνντελικούσταδίου.Δεναναφέρονταικαθορισμένεςτιμές αναφοράς, ώστε να χρησιμοποιείται το βνρ ωςδιαγνωστικός δείκτης που να ξεχωρίζει την υπερυδά-τωσηαπότηνκαρδιακήδυσλειτουργία.Σεαρκετέςμε-λέτεςαποκλείοντανασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκεια

καιίσωςαυτόναεξηγείγιατίοιμεταβολέςτωνπεπτιδί-ωνδενακολουθούσαντιςμεταβολέςτουόγκου.Ότανδενπαρατηρείταιδιαταραχήτηςλειτουργικότηταςτηςαριστερήςκοιλίαςπαράτηνυπερφόρτωσητουόγκου,οιπιέσειςπλήρωσηςδιατηρούνταισεφυσιολογικάεπί-πεδα,καισεαυτέςτιςπεριπτώσειςοιτιμέςτωνπεπτιδί-ωνδεναυξάνονταισημαντικά

Βιβλιογραφία1. Dar O, Cowie MR. Acute heart failure in the intensive care unit:

epidemiology. Crit Care Med 2008, 36(Suppl 1):S3–S82. Schrier RW. Cardiorenal versus renocardiac syndrome: is there a

difference? Nat Clin Pract Nephrol 2007, 3:6373. Ronco C. Cardiorenal and renocardiac syndromes: clinical disor-

ders in search of a systematic definition. Int J Artif Organs 2008, 31:1–2

4. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology, pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006, 1:8–18

5. Malνk J, Tuka V, Mokrejsova M et al. Mechanisms of chronic heart failure development in end-stage renal disease patients on chronic hemodialysis. Physiol Res 2009, 58:613–21

6. Rattazzi M, Puato M, Faggin E et al. New markers of accelerated atherosclerosis in end-stage renal disease. J Nephrol 2003, 16:11–20

7. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994, 331:417–24

8. Panichi V, Maggiore U, Taccola D et al. Interleukin-6 is a stronger predictor of total and cardiovascular mortality than C-reactive protein in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004, 19:1154–1160

9. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B et al. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2006, 17:2034–2047

10. Urquhart BL, House AA. Assessing plasma total homocysteine in patients with end-stage renal disease. Perit Dial Int 2007, 27:476–488

11. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci 1981, 28:89–94

12. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG. Natriuretic hormones. Endocrinol Metab Clin North Am 1995, 24:481–509

13. Takei Y. Does the natriuretic peptide system exist throughout the animal and plant kingdom? Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2001, 129:559–573

14. McGrath MF, de Bold ML, de Bold AJ. The endocrine function of the heart. Trends Endocrinol Metab 2005, 16:469–477

15. Ballermann BJ, Brenner BM, George E. Brown memorial lecture. Role of atrial peptides in body fluid homeostasis. Circ Res 1986, 58:619–630

16. Brenner BM, Ballermann BJ, Gunning ME et al. Diverse biologi-cal actions of atrial natriuretic peptide. Physiol Rev 1990, 70:665–699

17. Inagami T, Naruse M, Hoover R. Endothelium as an endocrine organ. Annu Rev Physiol 1995, 57:171–189

18. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol 1992, 54:11–27

19. Roques BP, Noble F, Daugé V et al. Neutral endopeptidase: struc-ture, inhibition, and experimental and clinical pharmacology. Pharmacol Rev 1993, 45:87–146

Page 39: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ 39

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

20. Abassi Z, Karram T, Ellaham S et al. Implications of the natriuretic peptide system in the pathogenesis of heart failure: diagnostic and therapeutic importance. Pharmacol Ther 2004, 102:223–241

21. Appel RG. Growth-regulatory properties of atrial natriuretic fac-tor. Am J Physiol 1992, 262:F911–F918

22. Omland T. Advances in congestive heart failure management in the intensive care unit: B-type natriuretic peptides in evaluation of acute heart failure. Crit Care Med 2008, 36:S17–S27

23. McCullough PA, Duc P, Omland T et al. B-type natriuretic pep-tide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analy-sis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J Kidney Dis 2003, 41:571–579

24. Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A et al. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuret-ic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll Cardiol 2006 3, 47:91–97

25. Clerico A, Caprioli R, Del Ry S, Giannessi D. Clinical relevance οf cardiac natriuretic peptides measured by means of competi-tive and non-competitive immunoassay methods n patients with renal failure on chronic hemodialysis. Endocrinol Invest 2001, 24:24–30

26. Lee JA, Kim DH, Yoo SJ et al. Association between serum N-termi-nal pro-brain natriuretic peptide concentration and left ventricu-lar dysfunction and extracellular water in continuous ambulatory peritonealdialysis patients. Perit Dial Int 2006, 26:360–365

27. Flemmer M, Rajab H, Mathena T et al. Blood B-type natriuret-ic peptide and dialysis: present assessment and future analyses. South Med J 2008, 101:1094–1100

28. Bargnoux AS, Klouche K, Fareh J et al. Prohormone brain natriu-retic peptide (proBNP), BNP and N-terminal-proBNP circulat-ing levels in chronic hemodialysis patients. Correlation with ven-tricular function, fluid removal and effect of hemodiafiltration. Clin Chem Lab Med 2008, 46:1019–1024

29. Sommerer C, Heckele S, Schwenger V et al. Cardiac biomark-ers are influenced by dialysis characteristics. Clin Nephrol 2007, 68:392–400

30. Biasioli S, Zamperetti M, Borin D et al. Significance of plasma B-type natriuretic peptide in hemodialysis patients: blood sample timing and comorbidity burden. ASAIO J 2007, 53:587–591

31. Naganuma T, Sugimura K, Wada S et al. The Prognostic Role of Brain Natriuretic Peptides in Hemodialysis Patients. Am J Nephrol 2002, 22:437–444

32. Nishikimi T, Futoo Y, Tamano K et al. Plasma brain natriuretic peptide levels in chronic hemodialysis patients: Influence of coro-nary artery disease. Am J Kidney Dis 2001, 37:1201–1208

33. Madsen LH, Ladefoged S, Corell P et al. N-terminal Pro Brain Natriuretic Peptide Predicts Mortality in Patients With End-stage Renal Disease in Hemodialysis. Kidney Int 2007, 71:548–554

34. Safley DM, Awad A, Sullivan RA et al. Changes in B-type natriu-retic peptide levels in hemodialysis and the effect of depressed left ventricular function. Adv Chronic Kidney Dis 2005, 12:117–124

35. Lee SW, Song JH, Kim GA et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration on assessment of hydration status in hemodialysis patient. Am J Kidney Dis 2003, 41:1257–1266

36. Zeng C, Wei T, Jin L, Wang L. Value of B-type natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction in dialysis-dependent patients. Int Med J 2006, 36:552–557

37. David S, Kόmpers P, Seidler V et al. Diagnostic value of N-termi-nal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) for left ventricu-lar dysfunction in patients with chronic kidney disease stage 5 on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1370–1377

Ημερομηνία Υποβολής 01/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010

Page 40: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

40 Θ.Γρίβακαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):40–46

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):40–46

Θ. Γρίβα Τζαβέλλα 45, 542 49 Θεσσαλονίκη

e-mail: [email protected]

Th. Griva 45 Tzabella street, GR-542 49 Thessaloniki, Greecee-mail: [email protected]

Ο ρόλος των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής

γλυκοζυλίωσης στην ανάπτυξη

αθηρoσκλήρωσης στο σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 Θ. Γρίβα*, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς*, Κ. Καργιώτης*, Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος,

Α. Καραγιάννης Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,

ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

The role of advanced glycation end-products at the development of atherosclerosis in diabetes mellitus type 2

Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras, K. Kargiotis, I. Zografou, V. Athyros, A. Karagiannis2nd Propedeutic Indernal Medicine Clinic, "Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

πΕρΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και οι μακροαγγειακές επιπλοκές του ευθύνονται για το με-γαλύτερο ποσοστό της νοσηρότητας και θνησιμότητας ασθενών με ΣΔ. Η μακροχρόνια έκθεση στην υπερ-γλυκαιμία οδηγεί σε μεταβολές σε κυτταρικό επίπεδο, οι οποίες επάγουν την αθηροσκληρωτική διαδικασία. Ένας από τους μηχανισμούς είναι ο σχηματισμός των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End-products, AGEs). Η μη ενζυ-μική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία τους και παρεμ-βαίνει στην αναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους. Επιπρόσθετα, τα AGEs αλληλεπιδρούν με ειδικούς κυτ-ταρικούς υποδοχείς (Receptor for Glycation Advanced End-products, RAGE). Η αλληλεπίδραση των AGEs με τον ειδικό υποδοχέα οδηγεί στην επαγωγή του οξει-δωτικού στρες και στην προφλεγμονώδη ανταπόκριση που οδηγεί στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Εκτός από τον RAGE των κυττάρων, στο πλάσμα ανιχνεύε-ται και το διαλυτό τμήμα των RAGE (soluble RAGE,

ΑΒSTRACT: Diabetes Mellitus (DM) is an inde-pendent risk factor for cardiovascular disease and its macrovascular complications account for the majority of morbidity and mortality among patients with DM. Prolonged exposure to hyperglycemia induces alterations at cellular level, which promotes the atherosclerotic process. One of the mechanisms is the formation of Advanced Glycation End-products (AGEs). Non enzymatic glycosylation of proteins and lipoproteins interfere with their normal functions and with their receptor recognition. In addition, AGEs interact with a specific cellular receptor (Receptor for Advanced Glycation End-products, RAGE). The interaction of AGEs with their specific receptor results in the induction of oxidative stress and proinflammatory responses that promote the development of atherosclerosis. Except the cellular RAGE, in the circulation exists and the soluble form of the RAGE (soluble RAGE, sRAGE), which acts as scavenger receptor for circulating AGEs and inhibit the interaction RAGE-ligand and her atherogenic effect. A large number of trials support the importance

*ΥπότροφοςτηςΕλληνικήςΕταιρείαςΑθηροσκλήρωσης

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 41: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 41

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

R E V I E W

1. Εισαγωγή

Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αυξάνε-ταιπαγκόσμιακαιηκαρδιαγγειακήνόσοςπαραμένειηκύριααιτίανοσηρότηταςκαιθνησιμότηταςσεαυτούςτουςασθενείς.1οΣΔαποτελείπαράγοντακαρδιαγγεια-κούκινδύνουκαιέναςαπότουςμηχανισμούςπουσύμ-φωναμεπρόσφατεςμελέτεςευθύνεταιγιατηνεπιταχυ-νόμενηαθηροσκλήρωσηστοΣΔείναιοσχηματισμόςτων τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης(Advanced Glycation End-Products, AGEs), ως αποτέ-λεσματηςχρόνιαςυπεργλυκαιμίας,τηςδυσλιπιδαιμίαςκαιτουοξειδωτικούstress.ΤαAGEsεμπλέκονταιστηνανάπτυξηκαιεξέλιξητηςαγγειακήςνόσουμέσωενόςευρέως φάσματος επιδράσεων σε μοριακό και κυττα-ρικόεπίπεδοκαθώςκαιστουςιστούς.2Ησημασίατηςγλυκοζυλίωσηςστηνπαθογένειατηςαγγειακήςνόσουυποστηρίζεται από μεγάλες προοπτικές μελέτες πουδείχνουν ότι για κάθε μείωση κατά 1% της γλυκοζυλι-ωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1c), μειώνεται ο κίνδυνοςεμφράγματοςτουμυοκαρδίουκατά14%καιοκίνδυνοςθανάτουαπόεπιπλοκέςτουΣΔκατά21%.3

2. Σχηματισμός των AGEs

ΤαAGEsείναιμιαετερογενήςομάδαενώσεωνπουπρο-έρχεταιαπότημηενζυμικήγλυκοζυλίωσητωνπρωτεϊ-νών,τωνλιπιδίωνκαιτωννουκλεϊκώνοξέων.Αυξάνονταιμε την ηλικία, αλλά και σε παθολογικές καταστάσεις,όπωςστοΣΔ,στηχρόνιανεφρικήανεπάρκεια,σεφλεγ-μονώδειςκαταστάσειςκαιστοοξειδωτικόstress.

Κατάτοαρχικόστάδιοτηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίω-σης,οιελεύθερεςαμινοομάδεςμακρομορίων,όπωςοιπρωτεΐνες,ταλιπίδιακαιτανουκλεϊκάοξέα,αντιδρούνμετιςαλδεϋδομάδεςήκετονομάδεςσακχάρων,όπωςηγλυκόζη,δημιουργώνταςασταθήπροϊόνταταοποίαονομάζονταιβάσειςSchiff.οιβάσειςShiffυφίστανταιενδομοριακέςανακατατάξειςπουοδηγούνστοσχημα-

τισμότωνπροϊόντωνAmadori,καιαυτάμέσωπεραιτέ-ρωενδομοριακώνδιαδικασιώνμετατρέπονταιστατε-λικάπροϊόνταμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσης(AGEs).4Τοτελικόστάδιοείναιμηαντιστρεπτήαντίδρασηκαιέχειχρονικήδιάρκειααπόμήνεςέωςχρόνια,σεαντίθεσημετααρχικάστάδιαπουδιαρκούναπόώρεςέωςημέρες.οβαθμόςτηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσηςκαθορίζεταιαπότησυγκέντρωσητηςγλυκόζηςκαιτοχρόνοέκθε-σης,ανκαισημαντικόρόλοφαίνεταιναδιαδραματίζεικαιτοοξειδωτικόstress.2

ΕναλλακτικόμηχανισμόσχηματισμούτωνAGEsαπο-τελείηοξείδωσητωνσακχάρωνκαιτωνλιπιδίωνπουδημιουργείδικαρβονυλικάπαράγωγα,ταοποίασυνδέ-ονταιμετααμινοξέατωνπρωτεϊνώνσχηματίζονταςταAGEs.5ομηγλυκοζοεξαρτώμενοςμηχανισμόςσχημα-τισμούτωνAGEsπεριλαμβάνειτηφλεγμονώδηδιέγερ-σητωνουδετερόφιλων,τωνμονοκυττάρωνκαιτωνμα-κροφάγων,ταοποίαπαράγουνμυελοϋπεροξειδάσηκαιNADPHοξειδάση(νicotinamideΑdenineDinucleotidePhosphate-Oxidase),ένζυμαπουοδηγούνστοσχημα-τισμότωνAGEsμέσωοξείδωσηςτωναμινοξέων.6Τέλος,AGEs μπορούν να σχηματιστούν μέσω της οδού τωνπολυολώνκαιτουενζύμουαναγωγάσητηςαλδόζης.ΗαντίδρασηαυτήπροκαλείμείωσητηςNADPHκαιτηςγλουταθειόνης, και το επακόλουθο οξειδωτικό stressαυξάνειάμεσατηνπαραγωγήτωνAGEs.7

ΤαAGEsμπορούνναπροέρχονταικαιαπότηδιατρο-φή, και έχουν τις ίδιες προοξειδωτικές και προφλεγμο-νώδειςιδιότητεςμεταενδογενή.Τομαγείρεμασευψη-λέςθερμοκρασίες,όπωςτηγάνισμακαιψήσιμο,αυξάνεισημαντικάταAGEs,ενώτομαγείρεμασεχαμηλότερεςθερμοκρασίες, για λιγότερο χρόνο και με μεγαλύτερηποσότητα νερού, όπως βράσιμο και μαγείρεμα στονατμό,προκαλείμικρότερηαύξηση.Τροφέςπλούσιεςσεπρωτεΐνηκαιλίπος,όπωςκρέαςκαιζωικάπροϊόντα,είναιπιοπλούσιεςσεAGEsσεσχέσημετιςτροφέςμεχαμηλήπεριεκτικότητασελίποςκαιυψηλήσευδατάνθρακες.8

Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, αθηρoσκλή-ρωση, τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, υποδοχέας για τα τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκο-ζυλίωσης.

sRAGE), το οποίο δρα ως εκκαθαριστής, παγιδεύοντας τα κυκλοφορούντα AGEs και αναστέλλοντας έτσι τη σύνδεση AGE-RAGE και την αθηρογόνο δράση της. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζει τη σημα-σία των AGEs, RAGEs και sRAGE στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, και τα καθιστά πιθανούς στόχους μελλοντικών θεραπειών για την πρόληψη των αγγεια-κών επιπλοκών του ΣΔ.

of AGEs, RAGEs and sRAGE in the development of atherosclerosis and identify them as potential target for future treatment.

Key words: Diabetes, atherosclerosis, advanced glyca-tion end-products, receptor for advanced glycation end-products.

Page 42: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

42 Θ.Γρίβακαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Τα AGEs επιταχύνουν την αθηροσκλήρωση μέσωμηχανισμώνπουδενεξαρτώνταιαπόυποδοχείς (nonreceptordependent)αλλάκαιεξαρτώμενωναπόυπο-δοχείς(receptormediated).9

3. Δράσεις των AGEs μη εξαρτώμενες από υποδοχείς

Ηγλυκοζυλίωσητωνπρωτεϊνώνκαιλιποπρωτεϊνώνμπορείναεπηρεάσειτηφυσιολογικήλειτουργίατους,μεταβάλλονταςτημοριακήτουςδομή,αλλάζονταςτηνενζυμικήτουςδραστηριότηταήπαρεμβαίνονταςστηναναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους. Αλλαγέςστηφυσιολογίαπρωτεϊνώνπουσχετίζονταιμετηναθη-ρογένεση,μπορείνασυμβάλουνστηναθηροσκλήρω-σηατόμωνμεΣΔ.

Ημηενζυμικήγλυκοζυλίωσητωνπρωτεϊνώντουτοι-χώματοςτωνμεγάλωναγγείων,όπωςτουκολλαγόνου,οδηγεί στη δημιουργία γεφυρών (cross links) μεταξύτωνινιδίωντωναγγείωνμεαποτέλεσματηνελάττωσητηςελαστικότηταςτωνπρωτεϊνών.10Ησκλήρυνσητωνκεντρικώναρτηριώνκαιηαύξησητηςταχύτηταςδιάδο-σηςτουσφυγμικούκύματος (PulseWaveVelocity)έχειαποδειχθεί ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακήςνόσου,11ενώμελέτεςέχουναποδείξειότιησυνύπαρξηαυξημένηςσκληρίαςσεασθενείςμεΣΔσυνδέεταιμεαυ-ξημένηθνησιμότητακαιεπίπτωσηστεφανιαίαςνόσου.12Παράλληλα, διάφορες πρωτεΐνες, όπως οι λιποπρωτεΐ-νες,συνδέονταιμετα ινίδιακολλαγόνουκαιπαγιδεύο-νται υπενδοθηλιακά προκαλώντας πάχυνση της βασι-κήςμεμβράνηςκαιστένωσητουαυλούτωναγγείων.13Επίσης,ηγλυκοζυλίωσησυστατικώντηςεξωκυττάριαςθεμέλιαςουσίας,όπωςτουκολλαγόνουVI,τηςλαμινίνηςκαιβιμπρονεκτίνης,προκαλείαντισταθμιστικήυπερπα-ραγωγήάλλωνσυστατικώντηςθεμέλιαςουσίας.14

Απότηδιαδικασίατηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσηςεπηρεάζονται και οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτε-ΐνες (LowDestinyLipoprotein,LDL).Μηενζυμικήγλυ-κοζυλίωσηυφίστανταιτόσοηΑποπρωτείνηβ(ApoB)όσοκαιτοφωσφολιπιδαιμικότμήματηςLDL,γεγονόςπουοδηγείσελειτουργικέςαλλαγέςστηνκάθαρσητηςLDLκαιστηναύξησητηςευαισθησίαςτηςσεοξειδωτι-κέςμετατροπές.ΗγλυκοζυλίωσητηςApoBπραγματο-ποιείταιστοτμήματηςπουδεσμεύεταιαπότονειδικόυποδοχέατηςLDLκαιπουείναιβασικόγιατηνειδικήαναγνώρισή της από τον υποδοχέα της, μειώνονταςέτσισημαντικάτην in vivoκάθαρσήςτηςσεσχέσημετημηγλυκοζυλιωμένηLDL.15Αντίθετα,ταμακροφάγααναγνωρίζουν τη γλυκοζυλιωμένη LDL (Gly-LDL) σεμεγαλύτερο βαθμό μέσω ενός μη ειδικού υποδοχέα(scavenger),αυξάνονταςτηνπρόσληψήτηςαπότακύτ-ταρα της αορτής και τα μακροφάγα, οδηγώντας στηδημιουργίααφρωδώνκυττάρων,γεγονόςπουσυντελεί

στηνενδοκυττάριασυσσώρευσητωνχοληστερινικώνεστέρωνκαιοδηγείστηναθηροσκλήρωση.16

Άλλημίααθηρογόνοςεπίδρασητηςγλυκοζυλίωσηςείναι η αύξηση της ευαισθησίας σε οξειδωτικές μετα-τροπές.οιοξειδωτικέςαντιδράσειςπουεμφανίζονταικατάτηγλυκοζυλίωσημπορούνναοξειδώσουντιςαμι-νοομάδεςτωνφωσφολιπιδίωντηςLDL,οδηγώνταςσεπροοδευτικήοξειδωτικήτροποποίησητωνακόρεστωνλιπαρώνοξέων.ΤαAGEsεπίσηςπροκαλούνμείωσητουμονοξειδίουτουαζώτου,δημιουργούνελεύθερεςρίζεςοξυγόνουδιεγείρονταςτηδραστηριότητατηςNADPHοξειδάσης,μεαποτέλεσματημεταβολήτηςενδοθηλια-κήςαγγειοδιαστολής.17

Τέλος,αλλαγέςπαρατηρούνταικαιστηφυσιολογικήλειτουργίαρυθμιστικώνπρωτεϊνώντουσυμπληρώμα-τος.ΗεναπόθεσητηςMAC(MembraneAttackcomplexofComplement)στααγγεία,διεγείρειτωνπολλαπλασι-ασμότωνινοβλαστώνκαιτωνλείωνμυϊκώνκυττάρων,κυρίωςμετηναπελευθέρωσηαυξητικώνπαραγόντων.Η εναπόθεση της MAC φυσιολογικά περιορίζεται απότηνπρωτεΐνηCD59πουπεριορίζειτηδραστηριότητατουσυμπληρώματος.Ηγλυκοζυλίωσήτηςοδηγείστηναδρανοποίησή της και στην αύξηση της ευαισθησίαςτου ενδοθηλίου των διαβητικών σε αυξητικούς παρά-γοντεςκαικυτταροκίνες.18

4. Ο υποδοχέας για τα AGEs

οι κυτταρικές επιδράσεις των AGEs μεσολαβούνταιαπό έναν ειδικό υποδοχέα για τα AGEs (Receptor forAdvancedGlycationEnd-products,RAGE).19ORAGEαπο-τελείμέλοςτωνκυτταρικώνυποδοχέωντηςυπεροικογέ-νειαςτωνανοσοσφαιρινών.Εκφράζεταισεμεγάλοαριθ-μόκυττάρωνπουσχετίζονταιμετηναθηρωσκληρωτικήδιαδικασία, όπως τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτ-ταρακαιταλείαμυϊκάκύτταρα.20ΑποτελείταιαπόμίαV- type και δύο C-type ανοσοσφαιρινικές ομάδες, πουαποτελούντοεξωκυττάριοτμήματου,έναδιαμεμβρα-νικότμήμακαιένακυτταροπλασματικόμέρος.ΗV-typeανοσοσφαιρίνησυνδέεταιμετουςπροσδέτεςτουRAGE,ενώτοκυτταροπλασματικότμήματουείναιυπεύθυνογιατιςενδοκυτταρικέςδιαδικασίεςπουακολουθούντησύνδεσητουRAGEμετουςπροσδέτεςτου.21ΕκτόςαπότονRAGEπουεκφράζεταιστηνεπιφάνειατωνκυττάρων,στηνκυκλοφορίαανιχνεύεταικαιτοδιαλυτότμήματουRAGE(solubleRAGE,sRAGE),τοοποίοπεριέχειμόνοτοεξωκυττάριοτμήματωνRAGE.Προέρχεταιτόσοαπότοδιαχωρισμόαπότηνεπιφάνειατωνκυττάρωντουεξω-κυττάριουτμήματοςτουRAGEμέσωπρωτεϊνασώνόσοκαιαπότηδιαφορετικήέκφρασητουγονιδίουτωνRAGE(endogenoussolubleRAGE).22

O RAGE δεν αποτελεί υποδοχέα μόνο για τα AGEs,αλλά αναγνωρίζει και άλλους προσδέτες, όπως τοαμυλοειδέςΑ,τοαμυλοειδέςβ-πεπτίδιο,καιπροφλεγ-

Page 43: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 43

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

μονώδειςπροσδέτες,όπωςτιςπρωτεΐνεςS100καιτηναμφοτερικίνη (HMGB1).23 Σε αντίθεση με άλλους υπο-δοχείς,ησύνδεσητουRAGEστουςπροσδέτεςτουέχειωςαποτέλεσματημεγαλύτερηέκφρασήτουυποδοχέα(θετικόfeedback).24

5. Δράσεις των AGEs εξαρτώμενες από υποδοχείς

H αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των εν-δοθηλιακών κυττάρων αυξάνει το ενδοκυττάριο οξει-δωτικόstress,γεγονόςπουεπάγειτηνέκφρασητουμε-ταγραφικούπαράγονταNF-KB(NuclearFactorKappaB),μεαποτέλεσματηνέκφρασηγονιδίωνπουκωδικοποι-ούν μόρια προσκόλλησης, όπως το VCAM-1 (VascularCellAdhesionMolecule1)καιτοICAM-1(Inter-CellularAdhesionMolecule1).25Επιπλέον,διαταράσσεταιηλει-τουργία του ενδοθηλιακού φραγμού, με αύξηση τηςδιαπερατότητάςτου,γεγονόςπουοδηγείστηναυξημέ-νηείσοδολιπιδίωνστηνυπενδοθηλιακήστιβάδα.26

ΗσύνδεσητωνAGEsμετουςRAGEsτωνμονοκυττά-ρωνοδηγείστηνπαραγωγήμεσολαβητώνφλεγμονήςόπως η ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης τωνόγκων (TumorνecrosisFactor-alpha,TNF-a),οαυξητι-κός παράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet-DerivedGrowthFactor,PDGF)καιοινσουλινο-εξαρτώμενοςαυ-ξητικόςπαράγοντας(Insulin-likegrowthfactor1, IGF),οιοποίοιπαίζουνσημαντικόρόλοστηδιαδικασίατηςαθηροσκλήρωσης.27ΕνώησύνδεσητωνAGE-RAGEσταλείαμυϊκάκύτταρατουαγγειακούτοιχώματοςαυξάνειτονκυτταρικόπολλαπλασιασμόκαιτημετανάστευσηφλεγμονωδώνκυττάρων.28

Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ένας μεγάλος αριθμόςερευνώνέχουνδιεξαχθείγιατηδιερεύνησητηςσυμβο-λήςτωνRAGEστηνπαθογένειατηςδιαβητικήςαγγειο-πάθειας.

ΈχειμελετηθείορόλοςτωνRAGEsσεδιαβητικάπο-ντίκιαανενεργάγιατηναποπρωτεΐνηΕ(Aponull)καιδιαπιστώθηκεότιησύνδεσήτουςμετουςπροσδέτες(ligand) οδηγεί σε επιτάχυνση της αθηροσκληρωτι-κής διαδικασίας.29 Σε άλλη μελέτη, διαπιστώθηκε ότιηπαρουσίατωνRAGE-προσδετώνείναιπιοέντονησεδιαβητικάποντίκιαμεπροχωρημένηαθηροσκλήρωση,ενώ η αναστολή της σύνδεσης των RAGE-προσδετώνοδήγησε σε αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης τωνRAGE και της παραγωγής προφλεγμονωδών κυττά-ρωνπροσκόλλησης(VCAM-1καιιστικούπαράγοντα).30Αυτάταευρήματαστηρίζουντηνυπόθεσηότιημακρο-αγγειακήαθηροσκλήρωσησεδιαβητικάποντίκιαοφεί-λεταιενμέρειστηδράσητωνRAGEs.

ΠρόσφαταστοιχείαεμπλέκουνταRAGEκαισεδιατα-ραχές του αγγειακού τοιχώματος. Το χαρακτηριστικότηςαγγειακήςνόσουκαιτοπρώτοπαθογενετικόβήμα

είναιηυπερδιαπερατότητατουενδοθηλίου.Σεδιαβη-τικά ποντίκια χορηγήθηκαν AGEs και παρατηρήθηκεμειωμένηκάθαρσήτουςκαιαύξησητηςδιαπερατότη-τας του ενδοθηλίου από τα AGEs λόγω της σύνδεσήςτουςμετουςRAGEs,ενώηαναστολήτηςσύνδεσηςAGE-RAGEμετηχορήγησηsRAGEμείωσετηδιαπερατότητατουενδοθηλίου31καιτηνανάπτυξηαθηροσκλήρωσης.

Σεμιαμελέτημεποντίκιαμεβλάβηστηνκαρωτίδα,τα διαβητικά ποντίκια είχαν αυξημένα επίπεδα AGEs,S100/calgranulsκαιRAGEs,μεεπακόλουθηαύξησητηςνεοαγγείωσηςκαιτουπάχουςτουμέσουχιτώναστηνπεριοχή της βλάβης. Η χορήγηση sRAGE οδήγησε σεμείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τουσχηματισμούτωννεοαγγείων,μεεπακόλουθηαύξησητηςδιαμέτρουτουαυλούσεδιαβητικάκαιμηποντίκια(0,83±0,35 έναντι 0,15±0,04 mm2, P=0,001).32 Επίσης,η χορήγησή του ανέστειλε τη δράση ενδογενών κυτ-ταροκινών, και ειδικά του TNF-a, και μείωσε την έκ-φρασητωνRAGEστοαγγειακότοίχωμα,γεγονόςπουσυσχετίστηκε με μικρότερη ανάπτυξη νεοαγγείωσηςστημηριαίααρτηρίαπαχύσαρκωνποντικιώνZucker.33Μια κριτική για τις μελέτες που πραγματεύονται τηνεπανεστένωσηείναιότιστοτοίχωματωναγγείωντωνανθρώπωνχαρακτηριστικόείναιτοπλούσιοσελιπίδιαπεριβάλλον, εύρημα που δεν απαντάται στα πειραμα-τόζωα.Γιαναδιευκρινιστείαυτό,σεμιαμελέτημεπο-ντίκιαApo-Enullμευπερχοληστεριναιμία,ηχορήγησηsRAGEμείωσεεπίσηςτηνεοαγγείωσησεσύγκρισημεταποντίκιαπουέλαβαναλβουμίνη.34

λίγες μελέτες με ανθρώπους έχουν ερευνήσει τησυμμετοχήτωνRAGEsστηνανάπτυξηκαιεξέλιξητηςαθηροσκλήρωσης. H σύνδεση RAGE–προσδετών έχειεμπλακείστηνεμφάνισηεπαναστένωσηςμετάαπόδια-δερμικήαγγειοπλαστική.Σεσύγκρισημετουςμηδια-βητικούςασθενείς,οιασθενείςμεΣΔέχουναυξημένοκίνδυνοεπανεστένωσηςκαιανάγκηςγιαεπαναγγείωσημετάαγγειοπλαστικήσταστεφανιαίααγγεία(PR=0,60,P=0,01),λόγωτηςνεοαγγείωσηςπουεμφανίζεταιστασημείατουαγγειακούτραυματισμού.35

ΜελέτεςυποστηρίζουντοσημαντικόρόλοτωνRAGEκαιτηναστάθειατηςαθηρωματικήςπλάκας.Ανάλυσηκαρωτιδικών πλακών ασθενών που υποβλήθηκαν σεενδαρτηριεκτομή,καθώςκαιπλακώναπόστεφανιαίααγγεία ατόμων που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο, απέ-δειξανότιοιαθηρωματικέςπλάκεςασθενώνμεΣΔεί-χαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση του RAGEs, ενώσυνυπήρχε η υπερέκφραση των πρωτεινών S100A12,NF-kB (Nuclear Factor Kb), COX-2 (Cyclooxygenase-2),MMP-2(ΜatrixMetalloProteinase-2)καιMMP-9(MatrixMetalloProteinase-9), καθώς και διείσδυση μακροφά-γων, παράγοντες που έχουν συνδυαστεί με αστάθειατης αθηρωματικής πλάκας.36 Μια τυχαιοποιημένη με-λέτη 70 διαβητικών με ασυμπτωματική στένωση κα-ρωτίδας(>70%),χώρισετουςασθενείςσεδύοομάδες.

Page 44: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

44 Θ.Γρίβακαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ηπρώτηομάδαέλαβεσιμβαστατίνη40mgκαιδίαιτα,καιηδεύτερηυποβλήθηκεμόνοσεδίαιταγια4μήνες.Μετάτηνενδαρτηρεκτομή,φάνηκεότιοικαρωτιδικέςπλάκεςτωνασθενώνπουέλαβανσιμβαστατίνηπαρου-σίασανμείωσητηςέκφρασηςτουRAGE(9±3%έναντι30±4%, P<0,001), της δραστηριότητας του ΜΜρ, ενώαυξήθηκεκαιηπεριεκτικότητατηςπλάκαςσεκολλαγό-νο,καθιστώνταςτηνπλάκαπιοσταθερή.37

Τέλος, ενδογενείς παράγοντες, εξαρτώμενοι απότους RAGEs, φαίνεται να εμπλέκονται στην έκφρασητης καρδιαγγειακούς νόσου, καθώς όλοι οι ασθενείςμε ΣΔ δεν αναπτύσσουν μακροαγγειακές επιπλοκές.Πολυμορφισμοί του γονιδίου των RAGE είναι υπό διε-ρεύνηση. Μια αλληλουχία (-374 Α/Α) σχετίζεται με μι-κρότερηανάπτυξημακροαγγειακήςνόσουσεασθενείςμε ΣΔ. Μία μελέτη έδειξε ότι και μη διαβητικά άτομαμε γονότυπο -374Α/Α είχαν μικρότερης σοβαρότηταςαθηροσκλήρωσησταστεφανιαίααγγείασε σχέσημεαυτούςπουείχαν-374Τ/Α.38

6. O ρόλος του sRAGE

οsRAGEπουυπάρχειστηνκυκλοφορία(solubleRAGE,sRAGE) προέρχεται από τη διαφορετική έκφραση τουγονιδίουτωνRAGE(endogenoussolubleRAGE,esRAGE),αλλάκαιαπότοδιαχωρισμόαπότηνεπιφάνειατωνκυτ-τάρωντουεξωκυττάριουτμήματοςτουRAGE.Ηβιολο-γική σημασία του sRAGE πρόσφατα άρχισε να γίνεταικατανοητή. O sRAGE δρα ως εκκαθαριστής «δόλωμα»γιατακυκλοφορούνταAGEsκαιτουςάλλουςπροσδέτες,ανταγωνίζεταιδηλαδήτησύνδεσητωνRAGE-ligandκαιτωνεπακόλουθωνεπιδράσεώντους.39

Μια σειρά μελετών σε πειραματόζωα που έχουν δη-μοσιοποιηθεί, υποστηρίζουν το ρόλο των sRAGEς στηναθηρoσκλήρωση.ΗκαθημερινήεξωγενήςχορήγησητουsRAGE σε Apo-E null διαβητικά ποντίκια περιόρισε τηνανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης με δοσοεξαρτώμενοτρόπο,ανεξάρτητααπόταεπίπεδατηςγλυκόζηςκαιτωνλιπιδίων.ΑξιοσημείωτοείναιτογεγονόςότιταποντίκιαπουέλαβανυψηλέςδόσειςτωνsRAGEsδενπαρουσίασανανάπτυξηαθηρωματικήςνόσου.40ΑυτέςοιπαρατηρήσειςέδειξαντηθετικήσυσχέτισητηςχορήγησηςτουsRAGEμετημηανάπτυξηδιαβητικήςαγγειακήςνόσου.

Επίσης, η χορήγηση των sRAGE σε διαβητικά ποντί-κια με εγκατεστημένη αθηρωματική νόσο περιόρισετιςαθηρωματικέςβλάβεςσεσχέσημεαυτάπουέλαβανλευκωματίνη (placebo). Παράλληλα, παρατηρήθηκεκαι σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα φλεγμονω-δώνκαιπροθρομβωτικώνπαραγόντων,όπωςτωνMCP-1,COX-2,VCAM-1καιMMP-9,ηοποίασυσχετίστηκεμεσημαντικά χαμηλότερη έκφραση του RAGE στην αθη-ρωματικήπλάκα.41ΜιαάλλημελέτημεποντίκιαApo-Enullκαιdb/dbανενεργά,γονότυποςπουεκφράζεταιμεαντίστασηστηνινσουλίνη,έδειξεότιταδιαβητικάApo-

Enullποντίκιαείχανσημαντικάπερισσότερεςβλάβεςστααγγεία,ενώηχορήγησηsRAGEοδήγησεσεμείωσητης αθηροσκλήρωσης, ανάλογη με αυτή των μη δια-βητικώνποντικιών,καθώςκαισεχαμηλότεραεπίπεδαVCAM-1καιMMP.Αυτάταευρήματααποδεικνύουντηθετική επίδραση των RAGE-AGE στην ανάπτυξη καιεξέλιξητηςαθηροσκλήρωσης.42

λίγεςμελέτεςέχουνγίνειγιαναδιερευνήσουντηδρά-ση των sRAGEs στην αθηροσκλήρωση στους ανθρώ-πους.Σεμηδιαβητικoύςάνδρες,φάνηκεότιταχαμηλό-τεραεπίπεδατωνsRAGEσυσχετίζονταιμεαυξημένοκίν-δυνοστεφανιαίαςνόσου(OD=6,71995%CI3,73–11,964P<0,01), όπως αποδείχθηκε αγγειογραφικά. Όταν ταεπίπεδατωνsRAGEδιαιρέθηκανσετέσσεριςομάδες,ηομάδαμεταχαμηλότεραεπίπεδατωνsRAGEεμφάνισε2,64φορέςμεγαλύτεροκίνδυνογιατηνόσο.43οπληθυ-σμόςπουμελετήθηκεήτανομοιογενής,αλλάμικρός,καιτααποτελέσματααυτάδενμπορούνναγενικευτούν.

Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης σε ασθενείςμε ΣΔ έδειξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέ-δων sRAGE και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.Επιπλέον,υψηλάεπίπεδατωνsRAGEσυσχετίστηκανμευψηλότεραεπίπεδατηςυψηλήςπυκνότηταςλιποπρωτε-ΐνης(HighDensityLipoprotein,HDL).44ΜιαάλλημελέτηέδειξεότιταεπίπεδατωνesRAGEsσχετίζονταιαντιστρό-φωςανάλογαμεαρκετάαπόταχαρακτηριστικάτουμε-ταβολικούσυνδρόμου,όπωςτοδείκτημάζαςσώματος,τηνHbA1cκαιτηναντίστασηστηνινσουλίνη.45Tαεπίπε-δατουesRAGEφαίνεταιότιείναιαντιστρόφωςανάλογατουπάχουςτουέσω/μέσουχιτώναστηνκαρωτίδα,πουαποτελείδείκτηυποκλινικήςαθηροσκλήρωσης.46Σεμίαάλλημελέτη,φάνηκεότιταεπίπεδατωνesRAGEsείναιανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγεια-κήςθνησιμότηταςσεδιαβητικούςκαιμηασθενείςμετε-λικούσταδίουνεφρικήανεπάρκεια.Ταχαμηλάεπίπεδάτου συσχετίστηκαν με αυξημένη πιθανότητα καρδιαγ-γειακούθανάτου.47Επίσης,ταεπίπεδατωνsRAGEsβρέ-θηκαν χαμηλότερα σε διαβητικούς ασθενείς και σχετί-στηκανμετογλυκαιμικόέλεγχο,τουςπροφλεγμονώδειςπαράγοντεςκαιτηναντίστασηστηνινσουλίνη.Επιπλέον,ταχαμηλάεπίπεδατωνsRAGEκαιτααυξημέναεπίπεδατωνS100A12συσχετίστηκανμεαυξημένοκίνδυνοκαρ-διαγγειακήςνόσου.48

7. Αναστολή των AGEs

ΗαναστολήτηςπαραγωγήςτωνAGEsαποτελείπρο-φανή φαρμακευτικό στόχο. οι πρώτες μελέτες πουπροσπάθησαννατοπετύχουναυτό,χρησιμοποίησαντην αμινογουανιδίνη, η οποία αναστέλλει το σχηματι-σμότωνAGEs,παγιδεύοντάςτασεπρόδρομαστάδια.Σε μελέτες με πειραματόζωα, η αμινογουανιδίνη επι-βράδυνε την εξέλιξη των αγγειακών επιπλοκών τουΣΔ.49ΕνώσεμιακλινικήμελέτημεασθενείςμεΣΔ,η

Page 45: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 45

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

αμινογουανιδίνημείωσετηναλβουμινουρίακαιτηνεξέ-λιξητηςαμφιβληστροειδοπάθειας,αλλάδενεπηρέασετηνεξέλιξητηςνεφροπάθειας.50Ωστόσο,περισσότερεςμελέτεςαπαιτούνται,γιατίηχορήγησήτηςσυνδυάστη-κε με έλλειψη της β6 και νευροτοξικότητα, ενώ ότανχορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις κάποιοι ασθενείς εμφά-νισαν φαρμακογενή λύκο.50 Επίσης, άλλοι παράγοντεςέχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί για να μπλοκάρουντην επίδραση των AGEs, σταματώντας την παραγωγήτους,τηναυτοοξείδωσήτους,καιδιασπώνταςτιςσυνά-ψεις (cross linkbreaker)τωνήδησχηματισμένωνAGEs,όπως,τοALT-711.HχορήγησητουALT-711βελτίωσετηναρτηριακή ευενδοτότητα σε μη διαβητικούς ασθενείςκαιελάττωσετημάζατηςαριστερήςκοιλίας,βελτίωσετηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςκαθώςκαιτηνποιότη-ταζωήςασθενώνμεδιαστολικήανεπάρκεια.51Ηχορή-γησητουsRAGEσεπειραματόζωαμεΣΔπρολαμβάνειτησύνδεσητωνRAGEsμετουςπροσδέτεςτουςκαιτηνεπακόλουθηκυτταρικήδυσλειτουργίακαιτηνανάπτυξηαθηροσκλήρωσης,αλλάμελέτεςμετηχορήγησήτουσεανθρώπουςδενέχουνδημοσιευτεί.Ακόμη,ηχορήγησηαντιοξειδωτικών, όπως βενφοτιαμίνης και βιταμίνης C,μείωσεταεπίπεδατωνAGEsστονορό.52Τέλος,απόταδιαθέσιμα φάρμακα οι αναστολείς του μετατρεπτικούενζύμου,αντιδιαβητικάφάρμακακαιοιστατίνες,φαίνε-ταιναμειώνουνταεπίπεδατωνAGEsκαινααυξάνουναυτάτωνsRAGEs.Ανκαιείναιλίγεςοιμελέτεςπουεστιά-ζουνστησχέσητωνεπιπέδωντωνAGEsμετηχορήγησητωνσυγκεκριμένωνφαρμάκων,σεμιααπότιςμελέτεςπουμελέτησαντηνενδογενήπαραγωγήτωνsRAGE,διε-πιστώθηότισεσχέσημετοεικονικόφάρμακοoαναστο-λέαςτουμετατρεπτικούενζύμουπερινδοπρίληαύξησεταεπίπεδατωνsRAGEsκαιμείωσετησυγκέντρωσητωνAGEsστοπλάσμα.53Ενώκαιηατορβαστατίνησεμίαμε-λέτηαύξησεταεπίπεδαsRAGEσεασθενείςμευπερχο-ληστεριναιμία,σεεπίπεδαανάλογαμεαυτάτηςομάδαςελέγχου,δηλαδήτωνασθενώνχωρίςυπερχοληστεριναι-μία.54Αύξησηπαρατηρήθηκεκαισεασθενείςπουέλα-βανροσιγλιταζόνη.55

8. Συμπεράσματα

Ένας μεγάλος αριθμός μελετών εμπλέκει τη δράσητων AGEs και των RAGEs στην ανάπτυξη αθηροσκλή-ρωσηςσεασθενείςμεΣΔ.Εναλλακτικοίθεραπευτικοίστόχοι αναζητούνται για την πρόληψη των μακροαγ-γειακών επιπλοκών, εκτός από το γλυκαιμικό έλεγχο.Έναν πιθανό στόχο φαίνεται να αποτελεί η σύνδεσηAGE-RAGE. Η διακοπή της σύνδεσης AGE-RAGE με τηχορήγησηsRAGEsσεπειραματικάμοντέλαέχειοδηγή-σεισεσταθεροποίησηήακόμηκαιτηνυποχώρησητηςαθηρoσκλήρωσης.ΗαναστολήτουσχηματισμούτωνAGEs και η εξωγενής χορήγηση του sRAGE ίσως απο-τελέσουνεναλλακτικέςθεραπείεςκατάτηςδιαβητικήςαγγειακήςνόσου.

Βιβλιογραφία1. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Μortality in adults with and without

diabetes in a national cohort of the US population, 1971–1993. Diabetes Care 1998, 7:1138–1145

2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001, 414:813–820

3. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000, 321:405–412

4. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end- products in tissue and the biochemical basis of diabetic complica-tions. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321

5. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K et al. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance of “carbonyl stress” in long-term uremic complications. Kidney Int 1999, 55:389–399

6. Wautier MP, Chappey O, Corda S et al. Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280:E685–694

7. Kaneko M, Bucciarelli L, Hwang YC et al. Aldose reductase and AGE-RAGE pathways: key players in myocardial ischemic injury.Ann N Y Acad Sci 2005, 1043:702–709

8. Goldberg T, Cai W, Peppa M et al. Advanced glycoxidation end- products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004 104:1287–1291

9. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation end- products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004, 63:582–592

10. Bakris GL, Bank AJ, Kass DA et al. Advanced glycation end-product cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004, 17:23S–30S

11. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hyperten-sive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002, 39:10–15

12. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA et al. Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: The Hoorn Study. Hypertension 2004, 43:176–181

13. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Nonenzymatic glycosyla-tion products on collagen covalently trap low-density lipoprotein. Diabetes 1985, 34:938–941

14. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end- products in tissue and the biochemical basis of diabetic complica-tions. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321

15. Knott HM, Brown BE, Davies MJ et al. Glycation and glycoxi-dation of low-density lipoproteins by glucose and low-molecular mass aldehydes. Formation of modified and oxidized particles. Eur J Biochem 2003, 270:3572–3582

16. Iwashima Y, Eto M, Hata A et al. Advanced glycation end- prod-ucts-induced gene expression of scavenger receptors in cultured human monocyte-derived macrophages. Biochem Biophys Res Commun 2000, 277:368–380

17. Januszewski AS, Alderson NL, Jenkins AJ et al. Chemical modi-fication of proteins during peroxidation of phospholipids. J Lipid Res 2005, 46:1440–1449

18. Acosta J, Hettinga J, Flückiger R et al. Molecular basis for a link between complement and the vascular complications of diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:5450–5455

19. Vlassara H. Receptor-mediated interactions of advanced glyco-sylation end-products with cellular components within diabetic tissues. Diabetes 1992, 41(Suppl 2):52–56

20. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a newly characterized receptor for advanced glycation end-prod-ucts in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712

Page 46: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

46 Θ.Γρίβακαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

21. Schmidt AM, Yan SD, Yan SF et al. The biology of the receptor for advanced glycation end-products and its ligands. Biochim Biophys Acta 2000, 1498:99–111

22. Schlueter C, Hauke S, Flohr AM et al. Tissue-specific expression patterns of the RAGE receptor and its soluble forms-a result of reg-ulated alternative splicing? Biochim Biophys Acta 2003, 1630:1–6

23. Hofmann MA, Drury S, Fu C et al. RAGE mediates a novel proin-flammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranu-lin polypeptides. Cell 1999, 97:889–901

24. Hori O, Brett J, Slattery T et al. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin. Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and amphoterin in the developing nervous system. J Biol Chem 1995, 270:25752–25761

25. Schmidt AM, Hori O, Chen JX et al. Advanced glycation end-products interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice. A potential mecha-nism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest 1995, 96:1395–1403

26. Otero K, Martínez F, Beltrán A et al. Albumin-derived advanced glycation end-products trigger the disruption of the vascular endothelial cadherin complex in cultured human and murine endothelial cells. Biochem J 2001, 359:567–574

27. Kirstein M, Brett J, Radoff S et al. Advanced protein glycosylation induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secre-tion of platelet-derived growth factor: role in vascular disease of diabetes and aging. Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87:9010–9014

28. Reddy MA, Li SL, Sahar S et al. Key role of Src kinase in S100B-induced activation of the receptor for advanced glycation end- products in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2006, 281:13685–13693

29. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice. Circulation 2002, 106:2827–2835

30. Kislinger T, Tanji N, Wendt T et al. Receptor for advanced glyca-tion end-products mediates inflammation and enhanced expres-sion of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein E-null mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:905–910

31. Wautier JL, Zoukourian C, Chappey O et al. Receptor-mediated endothelial cell dysfunction in diabetic vasculopathy. Soluble receptor for advanced glycation end-products blocks hyperper-meability in diabetic rats. J Clin Invest 1996, 97:238–243

32. Zhou Z, Wang K, Penn MS et al. Receptor for AGE (RAGE) mediates neointimal formation in response to arterial injury. Circulation 2003, 107:2238–2243

33. Takeda R, Suzuki E, Satonaka H et al. Blockade of endogenous cytokines mitigates neointimal formation in obese Zucker rats. Circulation 2005, 111:1398–1406

34. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a newly characterized receptor for advanced glycation end-prod-ucts in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712

35. BARI Investigators The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. Am Coll Cardiol 2007, 49:1600–1606

36. Cipollone F, Iezzi A, Fazia M et al. The receptor RAGE as a progres-sion factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role of glycemic control. Circulation 2003, 108:1070–1077

37. Cuccurullo C, Iezzi A, Fazia ML et al. Suppression of RAGE as a basis of simvastatin-dependent plaque stabilization in type 2 dia-betes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:2716–2723

38. Falcone C, Campo I, Emanuele E et al. -374T/A polymorphism of the RAGE gene promoter in relation to severity of coronary atherosclerosis. Clin Chim Acta 2005, 354:111–116

39. Malherbe P, Richards JG, Gaillard H et al. cDNA cloning of a novel secreted isoform of the human receptor for advanced glycation end-products and characterization of cells co-expressing cell-sur-face scavenger receptors and Swedish mutant amyloid precursor protein. Brain Res Mol Brain Res 1999, 71:159–170

40. Park L, Raman KG, Lee KJ et al. Suppression of accelerated diabet-ic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation end-products. Nat Med 1998, 4:1025–1031

41. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice. Circulation 2002, 10:2827–2835

42. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L et al. RAGE modulates vascular inflammation and atherosclerosis in a murine model of type 2 diabetes. Atherosclerosis 2006, 185:70–77

43. Falcone C, Emanuele E, D’Angelo A et al. Plasma levels of solu-ble receptor for advanced glycation end-products and coronary artery disease in nondiabetic men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:1032–1037

44. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23

45. Koyama H, Shoji T, Yokoyama H et al. Plasma level of endogenous secretory RAGE is associated with components of the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:2587–2593

46. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23

47. Koyama H, Shoji T, Fukumoto S et al. Low circulating endogenous secretory receptor for AGEs predicts cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27:147–153

48. Basta G, Sironi AM, Lazzerini G et al. Circulating soluble receptor for advanced glycation end-products is inversely associated with glycemic control and S100A12 protein. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4628–4634

49. Brownlee M, Vlassara H, Kooney A et al. Aminoguanidine pre-vents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking. Science 1986, 232:1629–1632

50. ACTION I Investigator Group. Randomized trial of an inhibi-tor of formation of advanced glycation end-products in diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2004, 24:32–40

51. Candido R, Forbes JM, Thomas MC et al. A breaker of advanced glycation end-products attenuates diabetes-induced myocardial structural changes. Circ Res 2003, 92:785–792

52. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and ben-fotiamine. Diabetes 2003, 52:2110–2120

53. Forbes JM, Thorpe SR, Thallas-Bonke V et al. Modulation of solu-ble receptor for advanced glycation end-products by angiotensin-converting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005, 16:2363–2372

54. Tam HL, Shiu SW, Wong Y et al. Effects of atorvastatin on serum soluble receptors for advanced glycation end-products in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2010, 209:173–177

55. Marx N, Walcher D, Ivanova N et al. Thiazolidinediones reduce endothelial expression of receptors for advanced glycation end- products. Diabetes 2004, 53:2662–2668

Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 02/12/2010

Page 47: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):47–51

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):47–51

Ε. Λιουδάκη Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή,

Πανεπιστήμιο Κρήτης, 710 03 Βούτες, Κρήτη e-mail: [email protected]

E. LioudakiLaboratory of Experimental Nephrology, Medical School, University of Crete, GR-710 03 Voutes, Crete, Greecee-mail: [email protected]

Podocyturia as an early marker of diabetic nephropathy

E. Lioudaki,1,2 E. Ganotakis,1 E. Daphnis2,3

1Department of Internal Medicine, University Hospital of Heraklion, 2Laboratory of Experimental Nephrology, Medical School, Crete, 3Department of Nephrology, University Hospital of Heraklion, Medical School, University of Crete, Crete, Greece

Η ποδοκυττουρία ως πρώιμος δείκτης

της διαβητικής νεφροπάθειας

Ε. Λιουδάκη,1,2 Ε. Γανωτάκης,1 Ε. Δαφνής2,3

1Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, 2Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή, Κρήτη, 3Νεφρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο,

Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη

πΕρΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) ευθύνεται για την πλειονότητα των περιπτώσεων νεφρικής νόσου τε-λικού σταδίου στις δυτικές κοινωνίες. Περίπου το 30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 και το 10% εκείνων με ΣΔ τύπου 2 θα αναπτύξει διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ), ενώ δύο στους τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο. Η ΔΝ συνοδεύεται από αυξημένη καρδιαγγειακή νο-σηρότητα και θνητότητα. Η ανεύρεση δεικτών ανίχνευσης της νεφρικής βλάβης πριν από την εμφάνιση μικρολευκω-ματινουρίας θα βελτίωνε την πρόγνωση της νόσου. Η ΔΝ χαρακτηρίζεται από πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, αύξηση της μεσαγγείου ουσίας, σωληναροδιά-μεση ίνωση, αλλά και προσβολή των ποδοκυττάρων του σπειράματος, τα οποία έχουν ανιχνευθεί στα ούρα διαβητι-κών ασθενών. Στην παρούσα ανασκόπηση, περιγράφονται οι σχετικές μελέτες και αξιολογείται η ενδεχόμενη χρησι-μότητα της ποδοκυττουρίας ως πρώιμο δείκτη της ΔΝ. Η ποδοκυττουρία φαίνεται να εμφανίζεται ήδη από τα πρώι-μα σταδια της ΔΝ, χωρίς να συσχετίζεται ποσοτικά με την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Επίσης, έχει αναφερθεί ύφεση της ποδοκυττουρίας υπό την επίδραση φαρμακολο-γικών ή άλλων παρεμβάσεων. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες παρέμβασης σε ευρύ δείγμα διαβητικών ασθενών θα δώσουν απαντήσεις ως προς την κλινική αξία της ανί-χνευσης ποδοκυττάρων στα ούρα και τη δυνατότητα επι-βράδυνσης της εξέλιξης της νόσου.

ABSTRACT: Diabetes mellitus is the cause of the ma-jority of end-stage renal disease cases in western world. Approximately 30% of type 1 and 10% of type 2 diabetic patients will develop diabetic nephropathy (DN), while two thirds of them will evolve to end-stage renal disease. Moreover, DN is associated with increased cardiovascu-lar morbidity and mortality. The establishment of novel markers indicative of renal damage earlier than micro-albuminuria detection would enhance DN prognosis. Histologic findings of DN are suggestive of thickening of the glomelural basement membrane, mesangial expan-sion, tubulointerstitial fibrosis as well as podocyte dam-age. Podocytes have been detected in the urine of diabetic patients (podocyturia). In the present review, data from the relevant studies and the possible value of podocyturia as an early marker of DN are discussed. Podocyturia has been detected as early as the initial stages of DN, while it does not correlate quantitatively with albuminuria. There are data suggesting an amelioration of podocytu-ria induced by certain pharmacological agents or lifestyle measures. Large randomized intervention studies are re-quired to evaluate the clinical utility of podocyturia in diagnosis and treatment of DN.

Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική νεφροπάθεια, ποδοκύτταρα.

Key words: Diabetic mellitus, diabetic nephropathy, po-docytes.

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 48: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

48 Ε.λιουδάκηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

1. Εισαγωγήοσακχαρώδηςδιαβήτης(ΣΔ)ευθύνεταιγιατηνπλειο-

νότητατωνπεριπτώσεωννεφρικήςνόσουτελικούστα-δίουστιςδυτικέςκοινωνίες.1Υπολογίζεταιότιπερίπουτο30%τωνασθενώνμεΣΔτύπου1καιτο10%εκείνωνμεΣΔτύπου2θααναπτύξειδιαβητικήνεφροπάθεια(Δν),ενώ δύο στους τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελι-κούσταδίουνεφρικήνόσο.2ΗΔνχαρακτηρίζεταιαπόαυξημένηαπέκκρισηπρωτεΐνηςσταούρα,ηοποίαστααρχικά στάδια έχει τη μορφή μικρολευκωματινουρίας[απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα (urinary albuminexcretion, UAE) 30–300 mg/24 h].1 Η ποσότητα αυτήτηςπρωτεΐνηςδενανιχνεύεταιμεταινίακαιαπαιτείτονπροσδιορισμότηςλευκωματίνηςσταούρα.Αργότερα,οιασθενείςεμφανίζουνπρωτεϊνουρία(UAE>300mg/24h),μείωσητουρυθμούσπειραματικήςδιήθησης(ρΣΔ)καιαύξησητηςαρτηριακήςπίεσης.1Ηαπέκκρισηπρωτεΐνηςσταούραχρησιμοποιείταιωςδείκτηςγιατηδιάγνωσητης Δν.3 Η παρουσία μικρολευκωματινουρίας/πρω-τεϊνουρίας υποδηλώνει διαταραγμένη λειτουργία τουσπειραματικού ηθμού, ενώ συμβάλλει και αιτιολογικάστη νεφρική βλάβη.4 Μάλιστα, έχει παρατηρηθεί άμε-ση σχέση μεταξύ της ποσότητας της απεκκρινόμενηςπρωτεΐνηςσταούρακαιτουρυθμούέκπτωσηςτηςνε-φρικήςλειτουργίας,καθώςκαιτηςπιθανότηταςεξέλιξηςτηςΔνσετελικούσταδίουνεφρικήνόσο.5,6Εκτόςαπότονκίνδυνοεξέλιξηςσετελικούσταδίουνεφρικήνόσο,οιασθενείςμεΔνχαρακτηρίζονταιαπόαυξημένηκαρ-διαγγειακήνοσηρότητακαιθνητότητα.1οβαθμόςτηςλευκωματινουρίας φαίνεται να αντανακλά τη βαρύτη-τα της αθηροσκληρωτικής νόσου και να συσχετίζεταιμετονκαρδιαγγειακόκίνδυνο.7Είναιενδιαφέροντοότιυπάρχουνδεδομέναπουδείχνουνότιακόμακαιχαμηλάεπίπεδαλευκωματινουρίαςσυνδέονταιμεαυξημένηεπί-πτωσηστεφανιαίαςνόσουκαικαρδιαγγειακούθανάτου,ανεξάρτητααπότηνεφρικήλειτουργίακαιτηνπαρου-σίαΣΔ.8λαμβάνονταςυπόψητησυνεχώςαυξανόμενηεπίπτωσητουΣΔπαγκοσμίως,ηπρόληψηκαιαντιμετώ-πισητηςΔνείναιιδιαίτερηςσημασίας.Ηανεύρεσηδει-κτώνανίχνευσης της νεφρικής βλάβηςσεπρωιμότεροστάδιο(πριναπότηνεμφάνισημικρολευκωματινουρίας)θαμπορούσενασυμβάλειαποτελεσματικάστημείωσητηςνοσηρότηταςκαιθνητότηταςτηςΔν,καιναβελτιώ-σειτοπροσδόκιμοεπιβίωσηςκαιτηνποιότηταζωήςτωνδιαβητικώνασθενών.

2. Φυσιολογική δομή του σπειράματοςο σπειραματικός διηθητικός φραγμός αποτελείται

από3στιβάδες:το«θυριδωτό»ενδοθήλιοτωνσπειρα-ματικώντριχοειδών,τησπειραματικήβασικήμεμβράνη(ΣβΜ) και τα ποδοκύτταρα. Τα ποδοκύτταρα είναι επι-θηλιακά κύτταρα υψηλής διαφοροποίησης, τα οποίαεπενδύουν την εξωτερική επιφάνεια της ΣβΜ.9 Με τηναρνητικάφορτισμένηεπιφάνειάτουςσυμμετέχουνστην

εκλεκτικήωςπροςτοφορτίοδιήθηση.Απότοκυτταρικόσώμα εξορμούν οι πρωτογενείς εκβλαστήσεις οι οποί-ες καταλήγουν σε πολυάριθμες δευτερογενείς, τις πο-δοειδείς εκβλαστήσεις. Μέσω αυτών, το ποδοκύτταροπροσκολλάταιστηΣβΜκαιεπικοινωνείμεταγειτονικάποδοκύτταρα. οι ποδοειδείς εκβλαστήσεις παρακείμε-νων ποδοκυττάρων διαπλέκονται, ενώ τα μεταξύ τουςδιάκενα καλύπτονται από μια λεπτή μεμβράνη, το σχι-σμοειδέςήλεπτόδιάφραγμα.Τολεπτόδιάφραγμααπο-τελείένακυτταρικόσύνδεσμοπουκαθορίζεισεμεγάλοβαθμότηνεκλεκτικήωςπροςτομέγεθοςδιήθησηαπότο σπείραμα. Στην περιοχή του λεπτού διαφράγματοςεντοπίζονται πρωτεΐνες, όπως η νεφρίνη, η ποδοσίνη,ηρ-καντχερίνη,ηCD2-AP(CD2-associatedprotein)καιπολλέςάλλεςπουπαίζουνβασικόρόλοστηδιατήρησητης δομής και λειτουργίας του.10 Επιπλέον, κάποια απόαυτάταμόρια(κυρίωςηνεφρίνη)συμμετέχουνσεσημα-τοδοτικάμονοπάτιασημαντικάγιατηνεπιβίωσηκαιτηλειτουργίατωνποδοκυττάρων.

3. Διαβητική νεφροπάθειαΗ Δν παθολογοανατομικά χαρακτηρίζεται από πά-

χυνσητηςΣβΜ,αύξησητηςμεσαγγείουουσίας,σωλη-ναροδιάμεσηίνωσηκαιυαλινοποίησητωναρτηριδίων.1Μάλιστα,μεβάσητηνπρόσφατηπαθολογοανατομικήταξινόμηση,τα ιστολογικάευρήματατηςΔνκατατάσ-σονταισε4κατηγορίεςαυξανόμενηςβαρύτητας,λαμ-βάνονταςυπόψητόσοτηδιάμεσηόσοκαιτηναγγειακήπροσβολή.11 Η λευκωματινουρία μπορεί να οφείλεταισεβλάβητουσπειραματικούενδοθηλίου,τηςΣβΜ,τουμηχανισμού πρόσληψης/επαναρρόφησης λευκωματί-νης του εγγύς σωληναρίου και/ή του ποδοκυττάρου/λεπτούδιαφράγματος.12–14

H ποδοκυτταρική βλάβη συνίσταται σε αποπλά-τυνση και/ή εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων,καθώς και μείωση του συνολικού αριθμού των ποδο-κυττάρων (ποδοκυττοπενία). Η προσβολή των ποδο-κυττάρωνσυμμετέχειαιτιολογικάστηνανάπτυξητηςπρωτεϊνουρίας στη Δν, όπως συμβαίνει και σε άλλεςσπειραματοπάθειες, όπως η εστιακή τμηματική σπει-ραματοσκλήρυνση, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, ηνόσος ελαχίστων αλλοιώσεων και η μεμβρανοϋπερ-πλαστικήσπειραματονεφρίτιδα.15Μάλιστα,μίαμελέτησεινδιάνουςPimaέδειξεότιημείωσητουαριθμούτωνποδοκυττάρωνστοσπείραμαπροηγείταικατάαρκετάχρόνιατηςεμφάνισηςκλινικάανιχνεύσιμηςλευκωματι-νουρίας και αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη γιατηνανάπτυξηΔν.16Επιπλέον,οαριθμόςτωνποδοκυτ-τάρωνστοσπείραμασυσχετίζεταικαιμετοβαθμότηςπρωτεϊνουρίας,17ενώηαπογύμνωσητηςΣβΜαπόταποδοκύτταρα φαίνεται να πυροδοτεί το παθοφυσιο-λογικόμηχανισμόπουθαοδηγήσειπροοδευτικάστησπειραματοσκλήρυνση.15

Page 49: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΗΠοΔοΚΥΤΤοΥριΑΣΤΗΔιΑβΗΤιΚΗνΕΦροΠΑΘΕιΑ 49

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3.1. Παθοφυσιολογία της ποδοκυτταρικής προσβολής στη ΔΝ

Ηποδοκυττοπενίαφαίνεταιναείναιτοαποτέλεσμαπερισσότερωντουενόςμηχανισμού.17Ημειωμένηέκ-φραση μορίων προσκόλλησης, όπως η α3β1-ιντεγκρί-νηκαιπιθανόταταμορφολογικέςμεταβολέςτηςΣβΜ,18οδηγούν στην αποκόλληση από τη ΣβΜ και, ως εκτούτου,στηνπαρουσίαβιώσιμωνποδοκυττάρωνσταούρα.Επιπλέον,παράγοντεςόπωςτοοξειδωτικόστρεςεπάγουντηναπόπτωσητωνποδοκυττάρων.19οιπαρα-πάνωμηχανισμοίσεσυνδυασμόμετηναπουσίαικανό-τηταςπολλαπλασιασμούτωνποδοκυττάρων(λόγωτηςυψηλής τους διαφοροποίησης) οδηγούν στη μείωσητουαριθμούτουςστασπειράματα.17

Έναςάλλοςμηχανισμόςπουπιθανόνναμετέχειστηνποδοκυτταρικήβλάβηείναιηεπιθηλιο-μεσεγχυματικήμετατροπή (epithelial-mesenchymal transition, EMT)των κυττάρων.2 Κατά την ΕΜΤ, τα επιθηλιακά κύτταραυφίστανταιμορφολογικέςαλλαγές,όπωςμεταβολήτηςπολικότητας,απώλειατωνμεταξύτουςεπαφώνκαιανα-διοργάνωσητουκυτταροσκελετού,καισυχνάαποκτούνφαινοτυπικά χαρακτηριστικά πρωιμότερων σταδίωνανάπτυξης.Ηδιαδικασίααυτήφαίνεταιναεπάγεταιαπότομετατρεπτικόπαράγονταανάπτυξηςβ[transforminggrowthfactor(TGF)-β],ηέκφρασητουοποίουείναιαυ-ξημένηστηΔνκαιάλλεςσπειραματοπάθειες.20

Επιπλέον,έχειπαρατηρηθείότιηέκφρασητηςνεφρί-νης είναι μειωμένη στη Δν.18,19 Τα ποδοκύτταρα είναιευαίσθηταστηδράσητηςινσουλίνηςκαιαποκρίνονταισεαυτήμετηνάμεσηπρόσληψηγλυκόζης.Στηναπό-κριση αυτή συμμετέχει η νεφρίνη, με αποτέλεσμα ταποδοκύτταραμεπλημμελήέκφρασηαυτήςναπαρου-σιάζουναντίστασηστηνινσουλίνη.21Επίσης,ηινσουλί-νηέχειάμεσηδράσησεσηματοδοτικάμονοπάτιατωνποδοκυττάρων,οδηγώνταςστηναναδιάταξητουκυτ-ταροσκελετούτηςακτίνης.22,23Συνεπώς,οιδιαταραχέςτηςνεφρίνηςκαιτηςινσουλίνης,καθώςκαιηαλληλεπί-δρασηαυτών,πιθανάενέχονταιστηνπαθοφυσιολογίατηςποδοκυτταρικήςπροσβολήςστοΣΔ.23

Πολλαπλοί παράγοντες συντελούν στην προσβολήτωνποδοκυττάρων.Ηυπεργλυκαιμία,τοαιμοδυναμικόστρες,ηενεργοποίησητουσυστήματοςρενίνης-αγγειο-τενσίνης,ηδράσητωνπροστανοειδών,τωνπροϊόντωντελικής γλυκοζυλίωσης, ελεύθερων ριζών οξυγόνουκαιαυξητικώνπαραγόντων,όπωςοTGF-βκαιοαγγει-ακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascularendothelial growth factor, VEGF), τα χαμηλά επίπεδααδιπονεκτίνης,είναικάποιοιαπότουςπαράγοντεςπουαλληλεπιδρώνταςοδηγούνστημορφολογικήεκφύλιση,τηναπόπτωση,τηναποκόλλησηαπότηΣβΜκαιευρύ-τεραστηναπώλειατηςφυσιολογικήςλειτουργίαςτωνποδοκυττάρων. Αξίζει να σημειώσουμε ότι η ενεργο-

ποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδη-γείσεποδοκυτταρικήβλάβητόσομέσωαύξησηςτηςενδοσπειραματικήςπίεσηςκαιμηχανικούστρες,αλλάκαιεπάγονταςτηναπόπτωση24καιτηνέκφρασηπαρα-γόντωνόπωςοTGF-βτοπικά.2

3.2. Ανίχνευση της ποδοκυτταρικής προσβολής και προστατευτικές παρεμβάσεις

Υπάρχουν ιστολογικά ευρήματα που αποδεικνύουντηνπαρουσίαποδοκυτταρικήςβλάβηςσεασθενείςμεΣΔτύπου1και2.ΑσθενείςμεΣΔτύπου1εμφάνιζανμειωμένοαριθμόποδοκυττάρωνανεξάρτητααπότηνηλικία (10–69 ετών) ή τη διάρκεια του ΣΔ.25 Μείωσητου αριθμού των ποδοκυττάρων και αύξηση του εύ-ρουςτωνποδοειδώνεκβλαστήσεωνέχειπαρατηρηθείσεασθενείςμεΣΔτύπου2τόσοινδιάνουςPima26όσοκαιΚαυκάσιαςφυλής.27,28Μάλιστα,οχαμηλόςαριθμόςτωνποδοκυττάρωνανάσπείραμαέχειαναδειχθείωςοισχυρότεροςπρογνωστικόςπαράγονταςγιαταχύτερηεξέλιξη της νεφρικής νόσου.16 Σε μια άλλη μελέτη τύ-που 2 διαβητικών ασθενών, η UAE συσχετίστηκε αρ-νητικά με την πυκνότητα των ποδοκυττάρων και τουλεπτούδιαφράγματοςανάσπείραμα,καιθετικάμετοεύροςτωνποδοειδώνεκβλαστήσεων.27

Αρχικά, η παρουσία ποδοκυττάρων στα ούρα (ποδο-κυττουρία)παρατηρήθηκεσεζωικάμοντέλακαιασθενείςμεάλλεςσπειραματοπάθειες(π.χ.νόσοςτωνελαχίστωναλλοιώσεων, μεμβρανώδης νεφροπάθεια, μεμβρανο-ϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, IgA νεφροπάθειακαινεφρίτιδατουλύκου).29–32Μάλιστα,ηαπομόνωσητωνποδοκυττάρωναπόταούρακαιηανάπτυξήτουςσεκαλ-λιέργειες,υποδηλώνειότιτακύτταρααυτάπαραμένουνβιώσιμαμετάτηναποκόλλησηαπότηΣβΜ.33Επιπλέον,ηπαρουσίαποδοκυττουρίαςφαίνεταινααποτελείσημείοενεργότηταςτηςσπειραματικήςνόσου.29,34

Αντίστοιχαευρήματαπροέκυψανκαισεπειραματικόμοντέλο Δν. Ποδοκύτταρα απομονώθηκαν στα ούρααρουραίωνSprague-Dawley,ηβιωσιμότητατωνοποί-ωνεπίσηςαποδείχθηκεμετηνανάπτυξήτουςσεκυτ-ταροκαλλιέργειες.34ΠοδοκυττουρίαέχειαναφερθείκαισεασθενείςμεΣΔτύπου2.Σεμιαμελέτηπουσυμπερι-έλαβεδιαβητικούςασθενείςμεδιάφοραεπίπεδαUAE,ποδοκύτταρα στα ούρα ανιχνεύθηκαν στο 53% τωνασθενώνμεμικρολευκωματινουρία (0,8–1,9κύτταρα/mL) και στο 80% εκείνων με πρωτεϊνουρία (0,8–5,3%κύτταρα/mL).35 Αντίθετα, δεν αναδείχθηκαν αντίστοι-χα ευρήματα στους υγιείς μάρτυρες, σε διαβητικούςασθενείςμεφυσιολογικήαπέκκρισηλευκωματίνηςκαιεκείνους με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (απουσίαποδοκυττάρων στα ούρα). Δεν προέκυψε ποσοτικήσυσχέτισημεταξύαριθμούποδοκυττάρωνκαιποσούλευκωματίνηςσταούρα,καθώςεντόςτηςκάθεομάδας(μικρολευκωματινουρίακαιπρωτεϊνουρία)εκείνοιπου

Page 50: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

50 Ε.λιουδάκηκαισυν

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

δενεμφάνισανποδοκυττουρίαείχανμεγαλύτερηUAEσεσχέσημετουςαντίστοιχουςασθενείςπουείχανπο-δοκύτταρασταούρα.35

Σεαντίθεσημετηνπροηγούμενημελέτη,πρόσφατααναφέρθηκε η παρουσία ποδοκυττουρίας και σε δια-βητικούς ασθενείς με φυσιολογική απέκκριση λευκω-ματίνηςσταούρα.36οιασθενείςμεΣΔκαιμικρολευκω-ματινουρίαεμφάνιζανεπίσηςποδοκύτταρασταούρα,εν αντιθέσει με τους υγιείς μάρτυρες, όπως και στιςπροαναφερθείσεςμελέτες.Γιαάλλημιαφορά,δενπρο-έκυψε ποσοτική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού τωνποδοκυττάρωνκαιτηςUAE.

Επίσης, δεν παρατηρήθηκε ποσοτική συσχέτιση με-ταξύτωνεπιπέδωνγλυκόζηςστοαίμακαιαρτηριακήςπίεσηςμετηνποδοκυττουρία.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ο βαθμόςτης ποδοκυττουρίας φαίνεται να μειώνεται υπό τηνεπίδρασηπαρεμβάσεων.Συγκεκριμένα,ηδιακοπήτουκαπνίσματοςοδήγησεσεμείωσηκαιτελικάσεεξάλει-ψητωνποδοκυττάρωνσταούραμετάαπό3χρόνιασεασθενείςμετύπου2ΣΔκαιμικρολευκωματινουρία.οισυγκεκριμένοιασθενείςεμφάνιζανμεγαλύτεροβαθμόποδοκυττουρίαςπριντηδιακοπήσεσχέσημετουςμηκαπνιστές.37 Επίσης, ότι αριθμός των ποδοκυττάρωνσταούραμειώθηκεσημαντικά(P<0,01)μετάαπό2μή-νεςαγωγήςμετρανταλοπρίλησεδιαβητικούςασθενείςμεμικρολευκωματινουρίαήπρωτεϊνουρία.35Πρέπεινασημειώσουμεότιητρανταλοπρίλημείωσεσημαντικάτηναρτηριακήπίεσηκατάπερίπου12mmHg,αλλάδενεπηρέασεταεπίπεδακρεατινίνηςκαιγλυκοζυλιωμένηςαιμοσφαιρίνης.35

Επιπλέον,αγωγή6μηνώνμεπιογλιταζόνη(30mg/ημέ-ρα)οδήγησεσεσημαντικήμείωσητουαριθμούτωνπο-δοκυττάρωνσταούρακαιτηςUAE(P<0,01)σεασθενείςμεΣΔτύπου2καιμικρολευκωματινουρία.Αξίζειναση-μειωθείότικαισεαυτήτημελέτηδενπροέκυψεποσο-τικήσυσχέτισημεταξύποδοκυττουρίαςκαιλευκωματι-νουρίας.38Ηπιογλιταζόνημείωσεσημαντικάταεπίπεδαγλυκόζηςστοαίμακαιγλυκοζυλιωμένηςαιμοσφαιρίνης,αλλάδενεπηρέασετουςδείκτεςτηςνεφρικήςλειτουρ-γίας(κρεατινίνηκαιουρίαπλάσματος)καιτηναρτηρια-κήπίεση.38Αυτάταευρήματαέρχονταισεσυμφωνίαμεπρόσφατα πειραματικά δεδομένα που προτείνουν τηνευνοϊκή επίδραση αγωνιστών των PPAR (peroxisomeproliferator-activated receptors) υποδοχέων στα ποδο-κύτταρα,μειώνονταςτηναπόπτωσηαυτών.39

Επίσης, ποδοκυττουρία ανιχνεύθηκε στο 36% μιαςομάδας ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματι-νουρία (0,4–2,2 κύτταρα/mL), η οποία ελαττώθηκε ση-μαντικά (P<0,01) μετά από αγωγή με διυδροχλωρικήδιλαζέπη.40Ηδιυδροχλωρικήδιλαζέπηείναιέναςαντιαι-μοπεταλιακόςπαράγονταςπουαυξάνειταεπίπεδααδε-

νοσίνηςστοεξωκυττάριουγρό,μεαποτέλεσμαναεμπο-δίζειτησυγκόλλησητωναιμοπεταλίων,νακαταστέλλειτηδράσητηςφωσφολιπάσηςτωναιμοπεταλίωνκαιναδιατηρείτορΣΔμέσωαγγειοδιαστολήςκαιακόλουθηςαύξησης της νεφρικής αιματικής ροής. Η μείωση τηςποδοκυττουρίας αλλά και της λευκωματινουρίας, πουπαρατηρήθηκανμετάαπό6μήνεςαγωγή,αποδόθηκεαπότουςσυγγραφείςστηνκαταστολήτηςυπεραντιδρα-στικότηταςτωναιμοπεταλίων,στημείωσητουανιονικούφορτίουκαιτηναύξησητηςνεφρικήςαιματικήςροής.40

Τέλος, η ποδοκυττουρία, όπως και η πρωτεϊνουρία,μειώθηκε σημαντικά (P<0,01 και P<0,001, αντίστοιχα)μετάαπόπλασμαφαίρεσηλιποπρωτεΐνηςχαμηλήςπυ-κνότητας(lowdensitylipoprotein,LDL)σεασθενείςμενεφρωσικόσύνδρομοαπόΔν.41

Αξίζει να σημειώσουμε ότι ποικίλοι παράγοντες,όπως η ερυθροποιητίνη, οι ανταγωνιστές των υποδο-χέωνκανναβινοειδών,ηιρβεσαρτάνη,ηαλισκιρένηκ.ά.φαίνεται να έχουν προστατευτική δράση ως προς τηβλάβητωνποδοκυττάρων.42–46Ωςεκτούτου,θαήτανίσωςσκόπιμοναμελετηθείηεπίδρασητωνενλόγωπα-ραγόντωνστηνποδοκυττουρία.

4. Συμπεράσματα

Συνοψίζοντας τα παραπάνω δεδομένα, μια σειράπαραγόντων επιδρούν στα ποδοκύτταρα παρουσίαΣΔ,ταοποίαέχουνανιχνευθείσταούραδιαβητικώνασθενών.ΗποδοκυτταρικήπροσβολήσυμβαίνεισταπρώιμαστάδιατηςΔνκαιμάλιστααποτελείκρίσιμοσημείο για την ανάπτυξη και την εξέλιξη αυτής. Γιατην ακρίβεια, η βλάβη των ποδοκυττάρων φαίνεταινα προηγείται χρονολογικά και να μετέχει παθοφυ-σιολογικά στην εγκατάσταση της λευκωματινουρίαςπου χαρακτηρίζει τη Δν. Δεδομένου της αδυναμίαςπολλαπλασιασμού, η απώλεια των ποδοκυττάρωνσυνεπάγεταιμηαντιστρεπτέςεπιπτώσειςστοσπειρα-ματικόφραγμό.Μεβάσηταπαραπάνω,ηανίχνευσηποδοκυττάρων στα ούρα διαβητικών ασθενών θαμπορούσενααποτελέσειέναχρήσιμοδείκτηγιατηνανίχνευση της Δν σε πρώιμα στάδια, πριν την εγκα-τάσταση μόνιμων βλαβών. Μάλιστα, η απώλεια τωνποδοκυττάρωνφαίνεταιναπεριορίζεταιαπόφαρμα-κολογικούςπαράγοντες(π.χ.τρανταλοπρίλη).Ωστόσο,ταέωςτώραδεδομέναπροκύπτουναπόμικρόαριθμόμελετώνκαιπεριορισμένοπλήθοςασθενώνκαιζώων.Υπάρχει ανάγκη για μελέτη μεγάλου πληθυσμού δια-βητικώνασθενώνσεδιαφορετικάστάδιαλευκωματι-νουρίας.Επίσης,τυχαιοποιημένεςκλινικέςμελέτεςθαπαρέχουνστοιχείαγιατοανμπορείνααποφευχθείηεγκατάστασηήναεπιβραδυνθείηεξέλιξητηςΔνμεκατάλληλεςφαρμακολογικέςήάλλες(π.χ.διαιτητικές)παρεμβάσεις.

Page 51: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ΗΠοΔοΚΥΤΤοΥριΑΣΤΗΔιΑβΗΤιΚΗνΕΦροΠΑΘΕιΑ 51

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Βιβλιογραφία1. Zelmanovitz T, Gerchman F, Balthazar AP et al. Diabetic nephropa-

thy. Diabetol Metab Syndr 2009, 1:102. Stitt-Cavanagh E, MacLeod L, Kennedy CRJ. The podocyte in dia-

betic kidney disease. Scient World J 2009, 9:1127–11393. Standards of medical care in diabetes, 2009. Diabet Care 2009,

32(Suppl 1):13–614. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression

and regression of renal lesions of chronic nephropathies and dia-betes. J Clin Invest 2006, 116:288–296

5. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:870–878

6. Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984, 311:89–93

7. Basi S, Lewis JB. Microalbuminuria as a target to improve cardiovas-cular and renal outcomes in diabetic patients. Curr Diab Rep 2007, 7:439–442

8. Klausen KP, Scharling H, Jensen JS. Very low level of microalbuminu-ria is associated with increased risk of death in subjects with cardiovas-cular or cerebrovascular diseases. J Intern Med 2006, 260:231–237

9. Mathieson PW. Update on the podocyte. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009 18:206–211

10. Michaud JL, Kennedy CR. The podocyte in health and disease: insights from the mouse. Clin Sci (Lond) 2007, 112:325–335

11. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010, 21:556–563

12. Comper WD, Russo LM. Where does albuminuria come from in dia-betic kidney disease? Curr Diab Rep 2008, 8:477–485

13. Lewis EJ, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of low-molecular weight heparin. Diabet Care 2008, 31(Suppl 2): 202–207

14. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 2008, 51:714–725

15. Shankland SJ. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int 2006, 69:2131–2147

16. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG. Podocyte number predicts long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II diabetes and microalbuminuria. Diabetologia 1999, 42:1341–1344

17. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney disease: a mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008, 74: 22–36

18. Chen HC, Chen CA, Guh JY et al. Altering expression of alpha3beta1 integrin on podocytes of human and rats with diabetes. Life Sci 2000, 67:2345–2353

19. Susztak K, Raff AC, Schiffer M et al. Glucose-induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy. Diabetes 2006, 55:225–233

20. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeu-tics. Kidney Int 2006, 69:213–217

21. Coward RJ, Welsh GI, Koziell A et al. Nephrin is critical for the action of insulin on human glomerular podocytes. Diabetes 2007, 56:1127–1135

22. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V et al. Insulin signaling to the glomeru-lar podocyte is critical for normal kidney function. Cell Metab 2010, 12:329–340

23. Welsh GI, Saleem MA. Nephrin-signature molecule of the glomerular podocyte? J Pathol 2010, 220:328–337

24. Lee SH, Yoo TH, Nam BY et al. Activation of local aldosterone system within podocytes is involved in apoptosis under diabetic conditions. Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297:1381–1390

25. Steffes MW, Schmidt D, McCrery R et al. Glomerular cell number in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001, 59:2104–2013

26. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S et al. Podocyte loss and progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 1997, 99:342–348

27. Dalla Vestra M, Masiero A, Roiter AM et al. Is podocyte injury rele-vant in diabetic nephropathy? Studies in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2003, 52:1031–1035

28. White KE, Bilous RW. Structural alterations to the podocyte are relat-ed to proteinuria in type 2 diabetic patients. Nephrol Dial Transplant 2004, 19:1437–1440

29. Habara P, Mareckova H, Sopkova Z et al. A novel method for the esti-mation of podocyte injury: podocalyxin-positive elements in urine. Folia Biol (Praha) 2008, 54:162–167

30. Hara M, Yanagihara T, Itoh M et al. Immunohistochemical and uri-nary markers of podocyte injury. Pediatr Nephrol 1998, 12:43–48

31. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Urinary podocytes in primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephron 2001, 89:342–347

32. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary podocytes for the assessment of disease activity in lupus nephritis. Am J Med Sci 2000, 320:112–116

33. Petermann AT, Krofft R, Blonski M et al. Podocytes that detach in experimental membranous nephropathy are viable. Kidney Int 2003, 64:1222–1231

34. Petermann AT, Pippin J, Krofft R et al. Viable podocytes detach in experimental diabetic nephropathy: potential mechanism underly-ing glomerulosclerosis. Nephron Exp Nephrol 2004, 98: 114–123

35. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary excretion of podo-cytes in patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2000, 15:1379–1383

36. Sharma S, Bonal D, Thomas D et al. Urinary excretion of podocytes as an early marker of diabetic nephropathy. National Kidney Foundation 2010, Spring Clinical Meetings Abstracts, 2010

37. Nakamura T, Kawagoe Y, Koide H. Effect of cigarette smoking on uri-nary podocyte excretion in early diabetic nephropathy. Diabet Care 2003, 26:1324–1325

38. Nakamura T, Ushiyama C, Osada S et al. Pioglitazone reduces urinary podocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminu-ria. Metabolism 2001, 50:1193–1196

39. Miglio G, Rosa AC, Rattazzi L et al. The subtypes of peroxisome pro-liferator-activated receptors expressed by human podocytes and their role in decreasing podocyte injury. Br J Pharmacol 2010

40. Nakamura T, Ushiyama C, Shimada N et al. Effect of the antiplatelet drug dilazep dihydrochloride on urinary podocytes in patients in the early stage of diabetic nephropathy. Diabet Care 2000, 23:1168–1171

41. Nakamura T, Kawagoe Y, Ogawa H et al. Effect of low-density lipopro-tein apheresis on urinary protein and podocyte excretion in patients with nephrotic syndrome due to diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 2005, 45:48–53

42. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R et al. Cannabinoid receptor 1 blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic neph-ropathy. Diabetes 2010, 59:1046–1054

43. Bonnet F, Cooper ME, Kawachi H et al. Irbesartan normalises the deficiency in glomerular nephrin expression in a model of diabetes and hypertension. Diabetologia 2001, 44:874–877

44. Cai Y, Chen Y, Zheng S et al. Sirolimus damages podocytes in rats with protein overload nephropathy. J Nephrol 2010

45. Ruester C, Franke S, Bondeva T et al. Erythropoietin Protects Podocytes from Damage by Advanced Glycation End-Products. Nephron Exp Nephrol 2010, 117:e21–e30

46. Sakoda M, Ichihara A, Kurauchi-Mito A et al. Aliskiren inhibits intra-cellular angiotensin II levels without affecting (pro)renin receptor sig-nals in human podocytes. Am J Hypertens 2010, 23:575–580

Ημερομηνία Υποβολής 05/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 25/11/2010

Page 52: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):52–60

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):52–60

Γ. Σταματάκης Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,

Πανεπιστημιούπολη, 157 71 Ζωγράφου, Αθήνα e-mail: [email protected]

G. StamatakisLaboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry, Panepistimioupolis, GR-157 71 Zografos, Athens, Greecee-mail: [email protected]

Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων

και αθηροσκλήρωση Οι ευεργετικές δράσεις

των αναστολέων τουΓ. Σταματάκης

Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

Platelet activating factor and atherosclerosis The beneficial effects of its inhibitors

G. StamatakisLaboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.

πΕρΙΛΗΨΗ: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τα οποία αποτελούν διαφορετικές κλινικές εκβάσεις της αθηρωματικής νόσου, είναι από τις κυριότερες αιτίες, θανάτου στις «ανεπτυγμένες χώρες». Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι ευρύτερα αναγνωρισμένοι μηχανισμοί που έχουν διατυπωθεί κατά τη διάρκεια των ετών από τους ερευνητές, δηλαδή τη θεωρία της απόκρισης σε τραυματισμό, της οξειδωτικής τροποποίησης και της κατακράτη-σης, ενώ θα δοθεί έμφαση στη θεωρία ανάπτυξης αθηρωματικών πλακών με εμπλοκή του Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF), η οποία είναι η πιο πρόσφατη και ενοποιεί τα βασικότερα στοι-χεία των υπολοίπων θεωριών. Ο PAF είναι ο δρα-στικότερος, μέχρι σήμερα γνωστός, φλεγμονώδης μεσολαβητής άμεσα εμπλεκόμενος με την αθηρω-ματική νόσο. Το βασικό στάδιο για τη θεωρία της εμπλοκής του PAF στην αθηρωματική νόσο είναι η αύξηση των επιπέδων του στο αίμα των ασθενών, λόγω ύπαρξης κάποιου παράγοντα κινδύνου, όπως κάπνισμα, διαβήτης κ.ά. Αντίθετα, ευεργετικές δράσεις εμφανίζουν οι αναστολείς/αγωνιστές του υποδοχέα του PAF, οι οποίοι είτε είναι ενδογενείς ή προσλαμβάνονται μέσω της τροφής. Αρκετές έρευ-νες έχουν αποδείξει την ύπαρξη ισχυρότατων ειδι-κών αναστολεών του PAF στα βασικά τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας, όπως το ελαιόλαδο, τα ψάρια,

ΑΒSTRACT: The cardiovascular disease is one of the leading causes of death in the “developed world”. This review presents the most widely rec-ognized mechanisms concerning the initiation and progression of the atheromatous disease, namely the response to injury hypothesis, the oxidative modi-fication hypothesis and the response to retention hypothesis. Emphasis will be given to the “PAF im-plicated atherosclerosis theory” which is the most recent, integrating the key elements from all other hypotheses. The PAF is the most potent, hitherto known, inflammatory mediator directly involved in atheromatous disease. The initial step for the “PAF implicated atherosclerosis theory” is the increment of PAF levels in patients’ blood due to established risk factor such as smoking, diabetes etc. On the other hand PAF receptor inhibitors/agonists, either endogenous or diet derived, have beneficial effects against atherosclerosis. Several studies have demon-strated the presence of specific PAF receptor inhibi-tors/agonists in basic foods of the Mediterranean diet, like olive oil, fish, wine etc. “PAF implicated athero-sclerosis theory” offers a biochemical explanation of the epidemiological data concerning the protective effects of the Mediterranean diet against the occur-rence and progression of atherosclerotic disease. Finally the presence of PAF inhibitors in olive mill

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 53: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 53

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

R E V I E W

1. Θεωρίες για το μηχανισμό της αθηρογένεσης

Μιααπότιςπρώτεςθεωρίεςαθηροσκλήρωσηςήτανη «θεωρία της επικάλυψης», η οποία θεωρούσε ότι ηπάχυνση του έσω χιτώνα των αγγείων ήταν αποτέλε-σματηςαπόθεσηςινώδουςστοαρτηριακότοίχωμακαιακολούθησεηθεωρία«λιποειδικήςδιαπίδυσης»,βάσειτηςοποίαςσύμπλοκαλιποειδώνμεβλεννο(μυκο)πολυ-σακχαρίτεςπροκαλούσαντηναθηροσκλήρωση.

οι Ross και Glomset άλλαξαν ριζικά τη θεώρησητης νόσου, προτείνοντας τη θεωρία της «απόκρισηςστοντραυματισμό» (response-to-injury).1Σεαυτήτηνυπόθεση,τοαρχικόστάδιοτηςαθηρογένεσηςείναιηαπογύμνωσητουενδοθηλίουπουοδηγείσεδιάφορεςαντισταθμιστικές αποκρίσεις, οι οποίες αλλάζουν τηφυσιολογική ομοιοστασία των αγγείων. ο τραυματι-σμόςαυξάνειτησυγκολλητικότητατωνενδοθηλιακώνκυττάρωνμεταλευκοκύτταρακαιτααιμοπετάλια,καιμεταβάλλειτοτοπικόπεριβάλλοναπόαντιθρομβωτικόσεπροθρομβωτικό,μετηναπελευθέρωσηκυτταροκι-νών,χημοκινώνκαιαυξητικώνπαραγόντων.Σύμφωναμετηθεωρίατηςκατακράτησηςτωνλιποπρωτεϊνών,τοεναρκτήριοβιοχημικόφαινόμενογιατηναθηροσκλή-ρωση είναι η κατακράτηση των λιποπρωτεϊνών στονυποενδοθηλιακό χώρο. Η απολιποπρωτεΐνη β-100, ημόνη πρωτεΐνη που σχετίζεται με την LDL, κατακρα-τείταιμέσαστοαρτηριακότοίχωμαπροσδεδεμένημεαρτηριακές πρωτεογλυκάνες. Με την πρόσδεση στιςπρωτεογλυκάνεςαρχίζουνναεπιδρούνλιπολυτικάκαιλυσοσωμικά ένζυμα της εξωκυττάριας ύλης, ενώ ησυσσωρευμένη LDL προσλαμβάνεται ισχυρά από ταμακροφάγακαιταλείαμυϊκάκύτταρα,σχηματίζονταςαφρώδη κύτταρα.2 Η θεωρία της οξειδωτικής τροπο-ποίησηςεστιάζειστοότιηLDLστηφυσικήτηςμορφή

δενείναιαθηρογόνος,ενώηχημικώςτροποποιημένηLDLφαγοκυτώνεταιεύκολααπόταμακροφάγαμέσωεκκαθαριστώνυποδοχέων.οιLDLκαθίστανται,in vitro,προσδενόμενα μόρια στον εκκαθαριστή υποδοχέαμέσωτηςοξείδωσηςτωνλιποειδώντους,πουέχειωςαποτέλεσμα την τροποποίηση της απολιποπρωτεΐνηςβ-100.Συγκεκριμένα,ότανοξειδωθούνταλιποειδή,οιομάδεςλυσίνηςτηςαπολιποπρωτεΐνηςβ-100τροποποι-ούνταιέτσιώστετοκαθαρόαρνητικόφορτίοτωνλιπο-πρωτεϊνικώνσωματιδίωννααυξάνεται.Αυτήητροπο-ποίησητωναπολιποπρωτεϊνώνβ-100καθιστάτηνLDL«στόχο» για την πρόσληψη από τα μακροφάγα μέσωεκκαθαριστών υποδοχέων, δημιουργώντας αφρώδηκύτταρα «φορτωμένα» με εστέρες χοληστερόλης. Ησυσσώρευσηαφρωδώνκυττάρωναποτελείτηνεστίατηςαναπτυσσόμενηςαθηροσκληρωτικήςβλάβης.3

Παρότι η κάθε θεωρία δίνει έμφαση στο δικό τηςεναρκτήριο γεγονός, υπάρχουν πολλά κοινά στοιχείαανάμεσα σε αυτές τις ανταγωνιστικές θεωρίες. Το κυ-ριότερο είναι ότι όλες περιλαμβάνουν ως σημαντικόστοιχείο της νόσου τη φλεγμονή, που είναι γνωστόχαρακτηριστικό της αθηροσκλήρωσης.4 Η σημασίατης φλεγμονής στην αθηρωματική νόσο διαφαίνεταιαπό τα επιδημιολογικά δεδομένα, τα οποία δείχνουντην ύπαρξη κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίουσεασθενείςμελιποειδήαίματοςκάτωτουστόχου(200mg/dL TC και 130 mg/dL LDL-C), φαινόμενο το οποίοαποδίδεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως τοκάπνισμα,οδιαβήτηςκ.ά.

Η ενοποίηση των μηχανισμών που προτείνουν οιτρειςθεωρίεςμπορείνακαταστείδυνατήμόνομετάτηπαραδοχήτουPAFωςτογενεσιουργόαίτιοκαικεντρι-κόμόριοστηνεμφάνισηκαιεξέλιξητηςαθηρωματικήςνόσου(σχήμα1).5

το κρασί κ.ά. Δηλαδή η θεωρία με εμπλοκή του PAF δίνει και μια βιοχημική εξήγηση των επιδημιολογι-κών δεδομένων που αφορούν στην προστατευτική δράση της μεσογειακής δίαιτας έναντι της εμφάνι-σης και εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Τέλος, η ύπαρξη ισχυρότατων αναστολέων του PAF και στα συμπαράγωγα ελαιουργίας ανοίγει προοπτικές αξι-οποίησής τους και φιλικότερης προς το περιβάλλον διαχείρισής τους.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, μεσογειακή δίαι-τα, αναστολείς του παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπε-ταλίων, ελαιόλαδο, ψάρια.

Key words: Atherosclerosis, mediterranean diet, PAF antagonists, olive oil, fish.

by-products offers an opportunity for their utiliza-tion and environmentally friendly management.

Page 54: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

54 Γ.Σταματάκης

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

2. Η θεωρία αθηροσκλήρωσης με εμπλοκή του Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF)

οΠαράγονταςΕνεργοποίησηςτωνΑιμοπεταλίωνείναιοδραστικότεροςμέχρισήμεραγνωστόςφλεγμονώδηςπαράγοντας,εμφανίζονταςτιςπαθοφυσιολογικέςδρά-σειςτουσεσυγκεντρώσειςτηςτάξηςτων10–9Μ,ενώσεορισμένασυστήματαμπορείναφτάσειακόμακαιστο10–12Μ.6οPAFπαράγεταιαπόπληθώρακυττάρωντόσοσεφυσιολογικέςσυνθήκεςόσοκαιμετάαπόδιέγερση,ενώυποδοχείςτουυπάρχουνσεπολλάκύτταρα.6PAFονομάστηκετομόριο1-O-αλκυλ-2-ακετυλ-sn-γλυκερο-3-φωσφοχολίνη,τουοποίουηδομήδιαλευκάνθηκετο1979.7οισυνεχείςέρευνεςγύρωαπότομόριοανέδειξαντηνύπαρξηκαιάλλωνμορίωνμεπαρόμοιαδομήήκαιβιοχημικέςδράσειςμετονPAF,τηνοικογένειατων"PAF-like"μορίων.8Ταμόριααυτάδιαφέρουνπ.χ.στομήκοςτηςαλυσίδαςστιςθέσειςsn-1και sn-2ήστοείδοςτουδεσμούσεαυτέςτιςθέσεις (εστερικός,αιθερικόςήβι-νυλαιθερικός),ενώηπροέλευσήτουςμπορείναείναιείτεαπόμεταβολισμότωνφωσφολιποειδώνήαπότημηενζυμικήοξείδωσήτους.9Εκτόςόμωςαπόταδομι-κάανάλογατουPAF,υπάρχειπληθώραμορίωνταοποίαπροσδένονταιστονεπταδιαμεμβρανικόυποδοχέατουPAF (PAF-R), χωρίς να έχουν καμία δομική ομοιότη-ταμετονPAF.ΣεαυτήτηνομάδαμορίωνανήκουνοιγνωστότεροιαναστολείςτουPAF, όπωςτοBN52021τοWΕβ2086,ηρουπαταδίνη,αλλάκαιταμικροσυστατικάτηςμεσογειακήςδίαιτας(σχήμα2).

Το κεντρικό σημείο του μηχανισμού αθηρογένεσηςμεεμπλοκήτουPAFείναιηαύξησητωνεπιπέδωντουστοαίμα,10κυρίωςμέσωτηςβιοσύνθεσήςτουαπόταλευκοκύτταρα,11ενώμεγάληεπίδρασηστοφαινόμενοέχουν (α) η ανεπάρκεια ενδογενών ή προερχομένωναπότηντροφήαντιοξειδωτικών,αλλάκαιαναστολέων/αγωνιστών του PAF και (β) η μειωμένη δραστικότητατηςPAF-AH,ηοποίαείναιτοβασικόκαταβολικόένζυμοτουPAF.

Τα επίπεδα του PAF στον οργανισμό αυξάνονται σεδιάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις φλεγμονής,όπως η αλλεργία, το άσθμα, ο διαβήτης και το κάπνι-σμα,πουταυτόχρονααποτελούνπαράγοντεςκινδύνουγιατηνεξέλιξητηςαθηρωματικήςνόσου.6

ΕνδιαφέρονπαρουσιάζειτογεγονόςότιταPAF-ανά-λογαείναισεθέσηναπροκαλέσουνπεραιτέρωτηβιο-σύνθεση του PAF.12 ο PAF και τα PAF-ανάλογα προκα-λούναπόκοινούτηνελευθέρωσηδραστικώνμορφώνοξυγόνου(ROS),13πουοδηγούνστηνοξείδωσητωνLDL(ox-LDL),14οιοποίεςμετησειράτουςπαράγουνPAFκαιPAF-likeμόρια,δημιουργώνταςέτσιένανατέρμονακύ-κλοανατροφοδότησηςτηςδιαδικασίας.15,16

Όπως προαναφέρθηκε, προστατευτική δράση σεαυτό το φαινόμενο παρέχει το βασικό καταβολικό έν-ζυμο του PAF, η PAF ακετυλο-υδρολάση (PAF-AH), ηοποία βρίσκεται τόσο στις LDL όσο και στις ΥψηλήςΠυκνότηταςλιποπρωτεΐνες (HDL),καιαναφέρεταισυ-νήθωςμετοόνομαLpPLA2.ΗPAF-AH,εκτόςαπότηνυδρόλυση της ακετυλομάδας στην sn-2 θέση του μο-

Σχήμα 1.ΣυνοπτικήσχηματικήαναπαράστασητουμηχανισμούαθηρωμάτωσηςμεεμπλοκήτουPAF.

Μονοκύτταρο

ΑιμοπετάλιαΜCP-1

PAF-R

PAF-R

SR

PAF-R

TxA2 Αφρώδης κύτταρο Eστέρες χοληστερόλης

Θραύσματα κυττάρων

Λεία μυϊκά κύτταρα

Ασβέστιο

Νεκρωτικός πυρήνας

Ινώδες κάλυμα

Ενδοθηλιακά κύτταρα

Απόπτωση

MακροφάγαΜ-CSF

vWFPAFGPIIb/IIIa

PAFICAM-1VCAM-1P, E-selection

PAF-R

PDGFEGF

Ox-LDL πλούσιες σε PAF και PAF-like μόρια

Πολλαπλασιασμός και μετανάστευση λείων μυϊκών κυττάρων

Page 55: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 55

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ρίου του PAF, έχει την ικανότητα να υδρολύει και ταοξειδωμέναPAF-likeλιποειδήμεέως8άτομαάνθρακαστην ανθρακική αλυσίδα της sn-2 θέσης, ανεξάρτητααπότηναλυσίδατηςsn-1θέσης.17ΔηλαδήηPAF-AHκα-ταστέλλειτηφλεγμονήκαιτηνενεργοποίησητωνλευ-

κοκυττάρωνπουπροκαλείηox-LDL.18Ηενζυμικήδρά-σητηςPAF-AHόμωςμειώνεταισταδιακάόσοοξειδώνε-ταιηLDL,χάνονταςέτσιτηνπροστατευτικήτηςδράσηέναντιτουPAFκαιτωναναλόγωντου.15,19Επιπλέον,ηδράσητηςPAF-AHστοπλάσμαεθελοντώναναστέλλε-

Σχήμα 2.οιδομέςχαρακτηρισμένωναναστολέωνκαιαγωνιστώντουPAF.1.βν52021,2.WEB2086,3.ρουπαταδίνη,4.ΑγωνιστήςτουPAFαπόταυγράαπόβληταελαιουργίας,5.ΑγωνιστήςτουPAFαπότοελαιόλαδο,6.ΑγωνιστήςτουPAFαπότονελαιοπυρήνα,7.Διγλυκοζίτηςτηςσεκοϊσολαρισιρεζινόληςκαι8.ΑγωνιστήςτουPAFαπότολευκόκρασί.

O OΗ

ΗO OO

OO

OH

OH OH

O

O

S

Cl

Ν

Ν

ΝΝ

Ν

O

O

O

O

O O O

OO

O O O O

OOO S O

OH

OH OH OH

OH

OH

HO

CH3

CH3CH3CH3

CH3

CH3

H3C

OH H H HH

H

H

HH

HH

HHH

H

OH

HH H

H

H H H

H

H

H H HH

H

H H H

HH O

O

O

O O

O

O

OO

OOCOCH3

NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3

HO2SOHO2SO

OSOH2

HO2SO

NHCOCH3OCH3 OCH3 OCH3

CH3

OC34O2H63

OH

OH

OH

O

O

O

O

O

OHO

H

H

H H

HH

H H H

H

H3COCOH3COCO

OCO23H59

NHCOCH3

OSOH3CH3

Cl

Ν

Ν

Ν

H

H

ΟH

ΟH

ΟH

ΟH

ΟH

ΟH

ΟH

HΟ ΟΟ

Ο ΟCH3Ο

ΟCH3

OH

OH

O

O

O

OO O O O O

OO

H

HH

H H H

HH H

H

H

OCH3 OCH3OCH3

CH3

CH3

H3C H3C

CH3 CH3

1

4

6

8

7

5

2 3

Page 56: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

56 Γ.Σταματάκης

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ταιαπόταROS.17Αντίθετα,ηχορήγησηειδικώναντα-γωνιστώντουυποδοχέατουPAF,όπωςτοWEB2086καιτοCV-6209,προκαλείπλήρηαναστολήτηςπαραγωγήςο2–πουεπάγεταιαπότονPAF,20ενώέρευνεςδείχνουνότιηδισμουτάσητουυπεροξειδίου(SOD),πουαποτε-λεί ένα ενδογενές αντιοξειδωτικό, επίσης μειώνει τιςβιολογικέςδράσειςτουPAF. 21

Εκτόςαπότηνυδρολυτικήτηςικανότητα,ηPAF-AHεμφανίζει και δράσεις τρανσακετυλάσης, μεταφέρο-νταςτηνακετυλομάδατηςαπότομόριοτουPAFσεμό-ριαλυσο-φωσφατιδυλ-χολίνης,22ενώσεπιοπρόσφατηέρευναηδραστικότητάτηςστημαστικήαρτηρίαοδή-γησετουςερευνητέςναδιατυπώσουντηθεωρίαότιηPAF-AHσεφυσιολογικάαγγείαδενεπιτρέπειτηναύξη-σητωνεπιπέδωντουPAF,ενώστααθηρωματικάαγγείαπαρατηρείται μικτή δράση του ενζύμου (λειτουργείτόσοωςυδρολάσηόσοκαιωςτρανσακετυλάση)πουοδηγείσεαύξησητωνεπιπέδωντουPAF. 23

οι οx-LDL, οι οποίες είναι πλούσιες σε PAF και PAF-like μόρια (σχήμα 1), ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακάκύτταραμέσωτουPAF-R,αυξάνονταςτηβιοσύνθεσηκυτταροκινώνκαισυγκολλητικώνπαραγόντωνμεταυ-τόχρονηαύξησητηςδιακυτταρικήςαπόστασης,επιφέ-ρονταςαύξησητηςδιαπερατότηταςτουενδοθηλίου.24οισυγκολλητικοίπαράγοντεςδεσμεύουναιμοπετάλιακαιμονοκύτταρα,ταοποίασεφυσιολογικέςσυνθήκεςκυλούν πάνω στον αρτηριακό αυλό. Στη συνέχεια, ταμονοκύτταραεισέρχονταιστονυποενδοθηλιακόχώροόπου διαφοροποιούνται σε μακροφάγα. Τα μακροφά-γα προσλαμβάνουν ανεξέλεγκτα τις ox-LDL, σχηματί-ζοντας τα αφρώδη κύτταρα τα οποία τελικά οδηγού-νταισεαπόπτωση,απελευθερώνονταςτοπεριεχόμενότουςσχηματίζονταςτονεκρωτικόπυρήνα.Ταυτόχρονα,η έκκριση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντωναπό τα αφρώδη και τα αιμοπετάλια, οδηγεί στον πολ-λαπλασιασμόκαι τημετανάστευσητωνλείωνμυϊκώνκυττάρωνπροςτοενδοθήλιο,σχηματίζονταςτοινώδεςκάλυμμα.

O PAF ενεργοποιεί τη μεταγραφή του επιδερμικούαυξητικού παράγοντα (EGF) στα μονοκύτταρα, ενερ-γοποιώνταςτονπολλαπλασιασμότωνSMC,24τοσήματουοποίουενισχύεταιαπότηβιοσύνθεσήτουσταμα-κροφάγακαιαφρώδηκύτταρα,αλλάκαιτηδράσητωνPAF-likeπουσχηματίζονταιαπότηνοξείδωση.24Ησυσ-σώρευση των λευκοκυττάρων και των αφρωδών κυτ-τάρωνμέσαστονέσωχιτώνα,οδηγείστοσχηματισμότωνχαρακτηριστικών«λιπαρώνραβδώσεων»πουαπο-τελούντοαρχικόστάδιοτηςαθηροσκλήρωσηςορατόμεγυμνόμάτι.25ΗφαγοκυτταρικήενεργοποίησητωναφρωδώνκυττάρωνοδηγείστηντοπικήπαραγωγήτουPAFστιςπεριοχέςτων«λιπαρώνραβδώσεων»καιτωνπροχωρημένωναθηροσκληρηντικώνβλαβών.5

ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση των SMCοδηγείστοσχηματισμότουινώδουςκαλύμματοςστηνάκρη των λιπαρών ραβδώσεων. Τα SMC μεταναστεύ-ουνμέσαστιςλιπαρέςραβδώσεις,ενώσυγχρόνωςταμονοκύτταρα εξακολουθούν να προσκολλώνται στοενδοθήλιο και μεταναστεύουν στον υποενδοθηλιακόχώρο,μεαποτέλεσματηναύξησησεμέγεθοςτηςαθη-ρωματικής βλάβης. Τα SMC συνεχίζουν να πολλαπλα-σιάζονταικαισχηματίζουνένακάλυμμαπουκαλύπτειτηβλάβη.26Μέσασεαυτήντηνεντοπισμένηβλάβη,ησυνεχής φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να οδηγήσειστηνκυτταρικήνέκρωσηκαιτηνπεραιτέρωπροσέλκυ-σητωνμονοκυττάρωνκαιτωνλεμφοκυττάρων,μεμιασυνακόλουθη απελευθέρωση των κυτταροκινών, αυ-ξητικών παραγόντων και πρωτεολυτικών ενζύμων. οιδιεργασίεςαυτέςαποτελούντοέναυσμαγιανέκρωσημέσαστηβλάβη,πουμπορείναπροκαλέσειτηναυτο-καταλυτικήεπέκτασητηςβλάβης.Καθώςηαθηρωμα-τικήπλάκαδιευρύνεται,ηβλάβηαρχίζειναεισβάλλειστοναρτηριακόαυλόκαιηαρτηρίαδενμπορείπλέοννααντισταθμίσειτιςμορφολογικέςαλλαγές,παρεμπο-δίζονταςέτσιτηροήτουαίματος.27

ο PAF προκαλεί την έκκριση ελαστάσης,28 η οποίααποικοδομείτασυστατικάτηςεξωκυττάριαςύληςτουέσω και μέσου χιτώνα, φαινόμενο το οποίο αποτελείένα σημαντικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της αθηρο-σκλήρωσης.27 Τα αφρώδη κύτταρα στον πυρήνα τηςβλάβης νεκρώνονται, σχηματίζοντας ένα νεκρωτικόπυρήναοοποίοςείναιπλούσιοςσεκρυστάλλουςχολη-στερόλης, ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και αποθέ-σειςασβεστίου,δημιουργώνταςτηνινώδηπλάκα.Στις«ινώδεις πλάκες» προχωρημένων αρτηριοσκληρυντι-κώνβλαβών,τοενδοθήλιομπορείναραγεί, ιδιαίτερασταλεπτάάκρατουινώδουςκαλύμματος,μεσυνέπειατηναιμορραγία,τηθρόμβωσηκαιτελικάτηναπόφρα-ξητουαρτηριακούαυλού.

3. Αναστολείς του PAF και ανάπτυξη αθηρωματικών πλακών

3.1. BN 52021

Όπωςήτανφυσικό,ένααπόταπρώταμόριαπουδο-κιμάστηκαν ήταν το BN 52021, επίσης γνωστό και ωςGingolideB(εικόνα2),τοοποίοπαραλαμβάνεταιαπότοδέντροGinkgobilobaκαιείναιειδικόςανταγωνιστήςτουυποδοχέαPAF.ΤοβνανταγωνίζεταιτονPAFστηνπρόσδεσηστονυποδοχέατου,αναστέλλειτηνπροκα-λούμενηαπότονPAFσυσσώρευσητωναιμοπεταλίων,μειώνει την κινητοποίηση του ασβεστίου στα αιμοπε-τάλιακαιτηνπαραγωγήυπεροξειδίουτουυδρογόνουαπό τα λευκά αιμοσφαίρια ύστερα από επίδραση μεPAF.29Όσοναφοράστηναθηρωματικήνόσο,όταντο

Page 57: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 57

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

βν52021συγχορηγήθηκεμεαθηρογόνοδίαιτασεαρ-σενικάκουνέλιανέαςΖηλανδίας,μείωσετηνπεριεκτι-κότητα των αθηρωματικών πλακών σε χοληστερόληκατά36%,χωρίςναμειώσειτηχοληστερόλητουαίμα-τος,ενώημορφολογικήανάλυσητωναγγείωνέδειξεότιτοBNαπέτρεψετηνασβεστοποίησητωνάκρωντωναρτηριών,σεαντίθεσημετηνομάδαελέγχου.30

3.2. Διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης

ΈναςάλλοςαναστολέαςτουPAFπουέχειδοκιμαστείμεεξαιρετικάαποτελέσματαείναιτολιγνάνιο:διγλυκο-ζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης (secoisolariciresinoldiglucoside, SDG) (εικόνα 2).31,32 Η πλουσιότερη πηγήτουSDGείναιολιναρόσποροςμεσυγκεντρώσειςπουφτάνουντο1,8g/100gκαρπού.33οSDGμεταβολίζεταιστονοργανισμόστοάγλυκοπαράγωγότουαπόβακτή-ριατουεντερικούσωλήνασεεντεροδιόληκαιεντερο-λακτόνη.34 Όλα τα παραπάνω μόρια, συμπεριλαμβα-νομένου του SDG, είναι αντιοξειδωτικά μόρια.35,36 ΗχορήγησηSDGσεκουνέλιαπουτρέφοντανμεαθηρο-γόνοδίαιτα,ανέστειλετοσχηματισμόαθηρωματικώνπλακών κατά 73%. Ταυτόχρονα, στο λιπιδαιμικό προ-φίλτωνπειραματόζωωνπαρατηρήθηκεμείωσητηςTCτουορούκατά33%,τηςLDL-Cκατά35%καιτουλόγουTC/HDL-Cκατά64%,σεσχέσημετηνομάδαελέγχου.ΗHDL-Cαυξήθηκετις4πρώτεςεβδομάδεςκατά140%,αλλά παρέμεινε σταθερή μέχρι τη λήξη του πειράμα-τος.37Εκτόςαπότακουνέλια,ηδράσητουSDGδοκιμά-στηκεκαισεάλλαπειραματόζωα,έτσιησυγχορήγησήτουσεποντίκιατρεφόμεναμεδίαιταπλούσιασελίποςμείωσεταTGτουορούκατά38%καιτηνTCκατά15%,38ενώσευπερλιπιδαιμικούςαρουραίουςπαρατηρήθηκανμειώσειςτηςTCκατά33%,τωνTGκατά39%καιτηςLDL-Cκατά45%,καιαύξησητηςHDL-Cκατά22%.39

Σεπειράματαυποστροφήςτωναθηρωματικώνπλα-κών,τακουνέλιαταοποίατρέφοντανμετυπικήτροφήεμφάνισαν αύξηση του σχηματισμού των αθηρωματι-κώνπλακών,κάτιπουδενπαρατηρήθηκεστηνομάδαπουγινότανπαρέμβασημεSDG,τοοποίομηδένισετορυθμόαύξησης,ενώπαρατηρήθηκεακόμακαιμείωσητωναθηρωματικώνπλακώνστις120ημέρες,σεποσο-στό17,5%,χωρίςόμωςστατιστικήσημαντικότητα.40Ηενδοφλέβια χορήγηση SDG σε αναίσθητους αρουραί-ουςεμφάνισεδοσοεξαρτώμενημείωσηστησυστολική,διαστολική και μέση αρτηριακή πίεση μέχρι τη δόσητων10mg/kg,καθώςοιμεγαλύτερεςδόσειςείχαντηνίδια δράση. οι πιέσεις άρχιζαν να επανέρχονται μετάαπό15min,αλλάακόμακαιμετάαπό4hυπήρχανμεγά-λεςποσοστιαίεςμειώσειςστημέσηαρτηριακήπίεση.41Τέλος,τοSDGφαίνεταιναείναιέναςδραστικότατοςαγ-γειογενετικόςκαιαντιαποπτωτικόςπαράγοντας,καθώςαυξάνει την έκφραση παραγόντων όπως ο Αγγειακός-

ΕνδοθηλιακόςΑυξητικόςΠαράγοντας(VEGF),τηςαγγει-οποιητίνης-1καιτηςΦωσφορυλιωμένηςΕνδοθηλιακήςΣυνθάσηςτουμονοξειδίουτουαζώτου(p-eNOS).Ηex vivo μελέτη ενός μοντέλου ισχαιμίας/επαναιμάτωσηςκαρδιών αρουραίων εμφάνισε μείωση του εμφράγμα-τοςτουμυοκαρδίουκαιτηςαπόπτωσηςτωνκυττάρωντουμυοκαρδίου.42

3.3. WEB 2086

οWEB2086(εικόνα2),οοποίοςείναιέναςσυνθετικόςανταγωνιστήςτουυποδοχέατουPAF, 43ότανδόθηκεσεLDLR-/-ποντίκιαπουτρέφοντανμεδυτικούτύπουδί-αιτα,μείωσεκατά62%τοσχηματισμόαθηρωματικώνπλακών στη βαλβίδα της αορτής, ενώ δεν επέδρασεσταεπίπεδατωνλιποπρωτεϊνών.44

4. Αναστολείς του PAF προερχόμενοι από τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας

Τα τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας είναι πλούσιασεβιολογικώςδραστικάμικροσυστατικά.Έρευνεςπουέχουν πραγματοποιηθεί στο εργαστήριο βιοχημείαςτου Τμήματος χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνώνέχουναποδείξειότιταλιποειδήαπότοελαιόλαδο,τοκρασί, τα ψάρια, το μέλι, το γάλα και το γιαούρτι, ταοποία αποτελούν βασικά παραδοσιακά τρόφιμα τηςμεσογειακήςδίαιτας,περιέχουνισχυρούςαναστολείς/αγωνιστέςτουPAF, καθώςέχουντηνικανότηταναανα-στέλλουντιςδράσειςτουσεπλυμένααιμοπετάλιακου-νελιού,ενώάλλοιερευνητέςέχουναποδείξειαντίστοι-χες αντι-PAF δράσεις για το σκόρδο και το κρεμμύδι,πουεπίσηςανήκουνσταμεσογειακάτρόφιμα.45Εκτόςτωνδιατροφικών,ενδογενείςαναστολείςτουPAFέχουνπροσδιοριστείσεαρουραίο,46ενώστουςανθρώπους47έχουναπομονωθείκαρδιολιπίνεςαπόαίμαεθελοντών,οιοποίεςαναγνωρίστηκανωςαναστολείςτουPAFπουπιθανόνναρυθμίζουντηνεκδήλωσητων in vivoδρά-σεώντου.15,48Ταστοιχείαδείχνουνότιηαπουσία,ενδο-γενώνήπροερχομένωναπότηντροφή,αναστολέων/αγωνιστώντουPAFθαμπορούσεναοδηγήσεισεπλή-ρηεκδήλωσητηςδραστικότηταςτουPAF.

4.1. Ελαιόλαδο

Στη μελέτη της in vitro ικανότητας των συστατικώντου ελαιολάδου να αναστέλλουν τη συσσωρευτικήδράση του PAF σε πλυμένα αιμοπετάλια κουνελιών,βρέθηκε ότι τα ολικά λιποειδή (ολΕ) του ελαιόλαδουαλλάκαιτοκλάσματωνπολικών (ΠλΕ)εμφάνισαντημεγαλύτερηβιολογικήδραστικότητακαιόχιτοκλάσματωνουδετέρωνλιποειδώντου(οΥλΕ).ΤοΠλΕπουεμ-φάνισετημεγαλύτερηβιολογικήδραστικότηταδιαχω-

Page 58: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

58 Γ.Σταματάκης

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ρίστηκεπεραιτέρωμεHPLCκαιτακλάσματαπουσυλ-λέχθηκαναπόαυτήδοκιμάστηκανξεχωριστάπάλισεβιολογικήδοκιμασίαμεπλυμένααιμοπετάλιακουνελι-ών.Ταδραστικότεραεξαυτώναναλύθηκανδομικάμεχημικούς προσδιορισμούς και φασματομετρία μάζας,προσδιορίζοντας τη δομή τους ως γλυκεριναιθερικάγλυκολιποειδή(εικόνα2).49

Στησυνέχεια,ταίδιακλάσματα(ολΕ,ΠλΕ,οΥλΕ)δο-κιμάστηκανσεκουνέλιαπουτρέφοντανμεαθηρογόνοδίαιτα.Τακουνέλιατηςομάδαςπουτράφηκεμεαθηρο-γόνοδίαιτακαιαποτελούσετηνομάδαελέγχου,καιτηςομάδας που τράφηκαν με αθηρογόνο δίαιτα εμπλου-τισμένη από τα οΥλΕ (που περιέχονται στο 15% τουελαιολάδου), είχαν μεγαλύτερο πάχος αθηρωματικώνπλακώναπότιςομάδεςπουτράφηκανμεαθηρογόνοδίαιταεμπλουτισμένηκατά15%σεελαιόλαδοήταΠλΕ,που περιέχονται στο 15% του ελαιολάδου.50 οι βιοχη-μικοίδείκτες(TC,HDL-C,LDL-CκαιTG)τωνπειραματό-ζωων βρέθηκαν αυξημένοι σε όλα τα πειραματόζωα,εκτός από την ομάδα που τρεφόταν με τα ΠλΕ στηνοποίαυπήρξεμείωσητηςHDL-C,παρατηρήσειςόμωςπου συμφωνούν με άλλες έρευνες.51 Όλες οι ομάδεςεμφάνισαν αύξηση του χρόνου της λανθάνουσας φά-σηςκατάτηνοξείδωσητωνλιποειδώντουπλάσματοςτωνπειραματόζωωνμειόνταCu2+.ΗδραστικότητατηςLp-PLA2ήτανσημαντικάαυξημένησεόλεςτιςομάδεςεκτόςαπότηνομάδαπουτράφηκεμεταΠλΕ,επιβεβαι-ώνονταςτιςεπιδημιολογικέςμελέτεςπουθεωρούντααυξημέναεπίπεδατηςLp-PLA2ωςένασημαντικότατοπαράγοντακινδύνουγιατηναθηρωματικήνόσο.52

4.2. Ψάρια

Τα λιποειδή των ψαριών επίσης έχουν δοκιμαστείγια την ανασταλτική τους ικανότητα έναντι της εμφά-νισης της αθηρωματικής νόσου και την ύπαρξη ισχυ-ρώναναστολέων/αγωνιστώντουPAFσεδιάφοραείδηψαριών, όπως σκουμπρί (Scomber scombrus), πέστρο-φα(Oncorhyncus mykissκαιOnchorhyncus aguabonita),λαβράκι ανοιχτής θάλασσας και ιχθυοτροφείου (Di-centrarchus labrax), μπακαλιάρος (Melanogrammus aeglefinus),κολιός(Pollachius virens)καιγλώσσα(pleuro-nectes platessa), τα οποία διατηρούσαν τη βιολογικήδραστικότητάτουςακόμακαιμετάαπόμαγείρεμα.53,54

Σε in vivo πείραμα με κουνέλια που τρέφονταν μεαθηρογόνο δίαιτα, δοκιμάστηκαν τα πολικά λιποειδήαπότσιπούρες(Sparus aurata)(ΠλΤ),ταοποίαόπωςκαιστηνπερίπτωσητουελαιολάδουπεριείχανταβιολογι-κώςδραστικότεραμόριαενσυγκρίσειμετοαντίστοιχοκλάσματωνουδέτερωνλιποειδώνωςπροςτηναναστο-λήτουPAF, καιβρέθηκεότιτακουνέλιαπουτράφηκανμεΠλΤεμφάνισανστατιστικώςσημαντικήμείωσητόσο

τουπάχουςόσοκαιτηςεπιφάνειαςτωναθηρωματικώνπλακών.ΗμέτρησητωνλιποειδώντουαίματοςέδειξεμιααύξησηστηνHDL-CτωνκουνελιώνπουτρέφοντανμεΠλΤ,ταοποίαείχανκαιαυξημένηδραστικότητατηςLp-PLA2ενσυγκρίσειμετααντίστοιχατιςομάδαςελέγ-χου.Δενπαρατηρήθηκεκαμίαδιαφοράστοχρόνοτηςλανθάνουσας φάσης της οξειδώσεως των λιποειδώντουπλάσματοςμειόνταCu2+.55

5. Αναστολείς του PAF από τα συμπαράγωγα της ελαιουργίας

Τα θετικά αποτελέσματα της δοκιμής με το ελαιό-λαδο και τα κλάσματα των λιποειδών του, οδήγησαντουςερευνητέςνααναζητήσουναναστολείς/αγωνιστέςτου PAF στα διάφορα στάδια της ελαιοπαραγωγής.56Συγκεκριμένα στον ελαιοπυρήνα, του οποίου επίσηςταπολικάλιποειδή(ΠλΠ)ήταναυτάμετημεγαλύτερηβιολογική δραστικότητα (εικόνα 2), πειράματα πρόσ-δεσης έδειξαν ότι για δέσμευση στο 50% των υποδο-χέωντουPAFχρειάστηκαν0,42±0,11×10–7ΜτωνΠλΠεκφρασμένα σε ανάλογα σακχάρου, ενώ για το ελαιό-λαδο χρειάστηκαν 1,5±0,2×10–7 Μ των ΠλΕ με αντί-στοιχησυγκέντρωσηγιατοBN520212,3±0,8×10–7Μ.Όταν στα πειραματόζωα δόθηκε αθηρογόνος δίαιταεμπλουτισμένημεταΠλΠσεποσοστό0,13%w/wστηντροφή,παρατηρήθηκεστατιστικώςσημαντικήμείωσητωναθηρωματικώνπλακώνενσυγκρίσειμετηνομάδαελέγχου.ΤααποτελέσματααυτάσχετίζονταιμόνομεταεπίπεδατουπροσδεδεμένουPAFστασυστατικάτουαί-ματος,αλλάκαιτηναύξησητουαπαιτούμενουPAFγιατην πρόκληση συσσώρευσης των αιμοπεταλίων τωνπειραματόζωωνπουτράφηκανμεταΠλΠ,δηλαδήτααιμοπετάλιατηςομάδαςελέγχουήτανήδηενεργοποι-ημένα. Παραδόξως, η HDL μειώθηκε στην ομάδα τηςπαρέμβασης,ενώηLp-PLA2δενεμφάνισεδιαφοροποι-ήσεις.10

Σεπειράματαυποστροφήςτωναθηρωματικώνπλα-κών,ταπειραματόζωαπουτράφηκανμεαθηρογόνοδί-αιταγιαέξιεβδομάδεςκαιστησυνέχειαμετυπικήτρο-φήγια3εβδομάδες,εμφάνισανσημαντικήαύξησητουπάχουςκαιτηςεπιφάνειαςτωναθηρωματικώνπλακώνσεσχέσημετιςομάδεςπουτράφηκανμετυπικήτροφήεμπλουτισμένημε0,34mgΠλΠ/gτροφήςκαιμε0,13mgSimvastatin/gτροφής(θετικήομάδαελέγχου).ΗLp-PLA2τηςομάδαςελέγχουήταναυξημένηέναντικαιτων2άλλωνομάδων,οιοποίεςεπανήλθανσεσχεδόνφυσι-ολογικά επίπεδα. Αρκετά ενδιαφέρουσα παρατήρησητηςμελέτηςήτανηαύξησητουχρόνουλανθάνουσαςφάσης στην ομάδα των ΠλΠ και της Simvastatin ένα-ντιτηςομάδαςελέγχου,παράτοότιούτεταΠλΠαλλάούτεκαιηSimvastatinέχουν ισχυρέςαντιοξειδωτικές

Page 59: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ 59

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ιδιότητες.ΤοφαινόμενοαυτόαποδίδεταιστοότικαιηSimvastatinείναιαναστολέαςτουPAF,αναστέλλονταςτιςδράσειςτου,57μεταξύτωνοποίωνείναικαιηπαρα-γωγήROSόπωςέχειαναφερθείπαραπάνω.

Εκτός από τον ελαιοπυρήνα, ισχυροί αναστολείς/αγωνιστέςτουPAFπεριέχονταικαισταΥγράΑπόβληταΕλαιουργίας(ΥΑΕ),ηδομήτωνοποίωνείναιπαρόμοιαμεαυτέςπουαπομονώθηκαναπότοελαιόλαδοκαιτονελαιοπυρήνα (εικόνα 2).56 Τα ΥΑΕ είναι το μίγμα τωνυπολειμμάτωντουελαιοκάρπουμαζίμετοπεριεχόμενοστονκαρπόνερό,ταοποίααπομακρύνονταικαιμέχρισήμερααπορρίπτονταιανεξέλεγκτακατάτηνεξαγωγήτουελαιολάδου.ΤοιδιαίτεροχαρακτηριστικότωνΥΑΕείναιότιπεριέχουνμεγάλοαριθμόφαινολικώνμορίωνκαισεπολύμεγάλεςσυγκεντρώσεις.Ταφαινολικάμό-ριαεμφανίζουνπλειοτροπικέςπροστατευτικέςδράσειςέναντιτηςαθηροσκλήρωσης,μεταξύτωνοποίωνείναιη ανασταλτική δράση έναντι του PAF, ισχυρή αντιο-ξειδωτική ικανότητα και ρύθμιση βιοχημικών μονο-πατιών.45λόγωτηςεκτενέστατηςβιβλιογραφίαςόσοναφορά στις δράσεις των φαινολικών μορίων, δε θααναπτυχθούνπεραιτέρωστηνπαρούσαανασκόπηση.οι μεγάλη συγκέντρωση των ΥΑΕ σε βιολογικώς δρα-στικάσυστατικά(σεκάποιαμόριαμεγαλύτερεςακόμακαιαπόαυτέςτουελαιολάδου)έχειοδηγήσειπολλούςερευνητές στη μελέτη μεθόδων ανάκτησης και αξιο-ποίησής τους.58,59 Η ανάκτηση βιολογικά δραστικώνμορίων,ταπερισσότερατωνοποίωνείναιυψηλήςπρο-στιθέμενηςαξίας,θααποτελέσεικαικίνητρογιατηφι-λικότερηπροςτοπεριβάλλονδιαχείρισήτους.

Ταπαραπάνωπειραματικάδεδομένασεσυνδυασμόμε τις βιβλιογραφικές αναφορές συνηγορούν και ενι-σχύουντηθεωρίααθηροσκλήρωσηςμεεμπλοκήτουPAF,αναδεικνύονταςτηνκατανάλωσητροφώνπλούσι-ωνσεαναστολείςτουPAFωςκαθοριστικήςσημασίαςβήμαγιατηνπρόληψητηςεμφάνισηςκαιτηςεξάπλω-σηςτηςαθηρωματικήςνόσου.Επιπλέον,ηύπαρξηισχυ-ρότατωνειδικώναναστολέωντουPAFσταβασικότερατρόφιματηςμεσογειακήςδίαιτας, ίσωςείναικαιηβιο-χημικήαπόδειξητωνεπιδημιολογικώνπαρατηρήσεωνγιαταοφέλητηςέναντιτηςαθηρωματικήςνόσου.

Βιβλιογραφία1. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle

cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science 1973, 180:1332–1339

2. Tabas I, Williams KJ, Boren J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis - Update and therapeutic implications. Circulation 2007, 116:1832–1844

3. Stocker R, Keaney JF Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev 2004, 84:1381–1478

4. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–874

5. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor – a molecular link between atherosclerosis theories. Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716

6. Antonopoulou S, Nomikos T, Karantonis HC et al. PAF, a potent lipid mediator. Ιn: Tselepis ΑD (ed) Bioactive phospholipids. Role in inflammation and atherosclerosis. Transworld Research Network, Kerala, India, 2008:85–134

7. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phospho-rylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators). J Biol Chem 1979, 254:9355–9358

8. Demopoulos CA, Antonopoulou S. A discovery trip to compounds with PAF-like activity. Adv Exp Med Biol 1996, 416:59–63

9. McIntyre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. Biologically active oxidized phospholipids. J Biol Chem 1999, 274:25189–25192

10. Tsantila N, Karantonis HC, Perrea DN et al. Antithrombotic and antiatherosclerotic properties of olive oil and olive pomace polar extracts in rabbits. Mediat Inflamm 2007, 2007:36204

11. Nasopoulou C, Tsoupras A, Karantonis HC et al. Protective in vivo effects of cultured gilthead sea bream (Sparus aurata) polar lipid extracts towards Platelet Activating Factor metabolism in hypercholesterolaemic rabbits. Submited

12. Travers JB. Oxidative stress can activate the epidermal platelet-activating factor receptor. J Invest Dermatol 1999, 112:279–283

13. Childs EW, Udobi KF, Wood JG et al. In vivo visualization of reactive oxidants and leukocyte-endothelial adherence following hemorrhagic shock. Shock 2002, 18:423–427

14. Gaut JP, Heinecke JW. Mechanisms for oxidizing low-density lipoprotein. Insights from patterns of oxidation products in the artery wall and from mouse models of atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2001, 11:103–112

15. Liapikos TA, Antonopoulou S, Karabina SP et al. Platelet-activating factor formation during oxidative modification of low-density lipoprotein when PAF-acetylhydrolase has been inactivated. Biochim Biophys Acta 1994, 1212:353–360

16. Tsoukatos DC, Arborati M, Liapikos T et al. Copper-catalyzed oxidation mediates PAF formation in human LDL subspecies. Protective role of PAF:acetylhydrolase in dense LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:3505–3512

17. Stafforini DM. Biology of Platelet-activating Factor Acetylhy-drolase [PAF-AH, Lipoprotein Associated Phospholipase A(2)]. Cardiovasc Drugs Ther 2009, 23:73–83

18. Stafforini DM, Zimmerman GA, McIntyre TM et al. The platelet-activating factor acetylhydrolase from human plasma prevents oxidative modification of low-density lipoprotein. Trans Assoc Am Physicians 1992, 105:44–63

19. Dentan C, Lesnik P, Chapman MJ et al. PAF-acether-degrading acetylhydrolase in plasma LDL is inactivated by copper- and cell-mediated oxidation. Arterioscler Thromb 1994, 14:353–360

20. Osterud B, Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol Rev 2003, 83:1069–1112

21. Zhang YP, Gu Y, Lucas MJ et al. Antioxidant superoxide dismutase attenuates increased endothelial permeability induced by platelet-activating factor. J Soc Gynecol Investig 2003, 10:5–10

22. Tsoukatos DC, Liapikos TA, Tselepis AD et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human plasma low-density lipoprotein. Biochem J 2001, 357:457–464

23. Tsoukatos DC, Brocheriou I, Moussis V et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human aorta and mammary artery. J Lipid Res 2008, 49:2240–2249

Page 60: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

60 Γ.Σταματάκης

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

24. Montrucchio G, Alloatti G, Camussi G. Role of platelet-activating factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol Rev 2000, 80: 1669–1699

25. Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: Pathogenic and regulatory pathways. Physiol Rev 2006, 86:515–581

26. Hegele RA. The pathogenesis of atherosclerosis. Clin Chim Acta 1996, 246:21–38

27. Keaney JF Jr. Atherosclerosis: from lesion formation to plaque activation and endothelial dysfunction. Mol Aspects Med 2000, 21:99–166

28. Partrick DA, Moore EE, Offner PJ et al. Maximal human neutrophil priming for superoxide production and elastase release requires p38 mitogen-activated protein kinase activation. Arch Surg 2000, 135:219–225

29. Koltai M, Hosford D, Guinot P et al. PAF a review of its effects, antagonists and possible future clinical implications. Drugs 1991, 42:174–204

30. Feliste R, Perret B, Braquet P et al. Protective Effect of Bn-52021, a Specific Antagonist of Platelet-Activating Factor (Paf-Acether) against Diet-Induced Cholesteryl Ester Deposition in Rabbit Aorta. Atherosclerosis 1989, 78:151–158

31. Bakke JE, Klosterman HJ. A new diglucoside from flaxseed. Proc North Dakota Acad Sci 1956, 10:18–22

32. Cox CP, Wood KL. Selective Antagonism of Platelet-Activating-Factor (Paf)-Induced Aggregation and Secretion in Washed Rabbit Platelets by Cv-3988, L-652731. Triazolam and Alprazolam. Thromb Res 1987, 47:249–257

33. Prasad K, Mantha SV, Muir AD et al. Reduction of hyper-cholesterolemic atherosclerosis by CDC-flaxseed with very low alpha-linolenic acid. Atherosclerosis 1998, 136:367–375

34. Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM et al. Dose-dependent production of mammalian lignans in rats and in vitro from the purified precursor secoisolariciresinol diglycoside in flaxseed. J Nutr 1996, 126:2012–2019

35. Prasad K. Hydroxyl radical-scavenging property of secoiso-lariciresinol diglucoside (SDG) isolated from flax-seed. Mol Cell Biochem 1997, 168:117–123

36. Kitts DD, Yuan YV, Wijewickreme AN et al. Antioxidant activity of the flaxseed lignan secoisolariciresinol diglycoside and its mammalian lignan metabolites enterodiol and enterolactone. Mol Cell Biochem 1999, 202:91–100

37. Prasad K. Reduction of serum cholesterol and hypercholesterole-mic atherosclerosis in rabbits by secoisolariciresinol diglucoside isolated from flaxseed. Circulation 1999, 99:1355–1362

38. Fukumitsu S, Aida K, Ueno N et al. Flaxseed lignan attenuates high-fat diet-induced fat accumulation and induces adiponectin expression in mice. Br J Nutr 2008, 100:669–676

39. Penumathsa SV, Koneru S, Zhan LJ et al. Secoisolariciresinol dilucoside induces neovascularization-mediated cardioprotection against ischemia-reperfusion injury in hypercholesterolemic myocardium. J Mol Cell Cardiol 2008, 44:170–179

40. Prasad K. Regression of hypercholesterolemic atherosclerosis in rabbits by secoisolariciresinol diglucoside isolated from flaxseed. Atherosclerosis 2008, 197:34–42

41. Prasad K. Antihypertensive activity of secoisolariciresinol diglu-coside (SDG) isolated from flaxseed: Role of guanylate cyclase. Int J Angiol 2004, 13:7–14

42. Penumathsa SV, Koneru S, Thirunavukkarasu M et al. Secoiso-lariciresinol diglucoside: Relevance to angiogenesis and cardio-protection against ischemia-reperfusion injury. J Pharmacol Exp Ther 2007, 320:951–959

43. Casals-Stenzel J, Muacevic G, Weber KH. Pharmacological actions of WEB 2086, a new specific antagonist of platelet activating factor. J Pharmacol Exp Ther 1987, 241:974–981

44. Subbanagounder G, Leitinger N, Shih PT et al. Evidence that phospholipid oxidation products and/or platelet-activating factor play an important role in early atherogenesis - In vitro and in vivo inhibition by WEB 2086. Circ Res 1999, 85:311–318

45. Nomikos T, Fragopoulou E, Antonopoulou S. Food ingredients and lipid mediators. Curr Nutr and Food Sci 2007, 3:255–276

46. Unno N, Nakamura T, Kaneko H et al. Plasma platelet-activating factor acetylhydrolase deficiency is associated with atherosclerotic occlusive disease in japan. J Vasc Surg 2000, 32:263–267

47. Macpherson JL, Kemp A, Rogers M et al. Occurrence of Platelet-Activating Factor (Paf) and an Endogenous Inhibitor of Platelet-Aggregation in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. Clin Exp Immunol 1989, 77:391–396

48. Antonopoulou S, Demopoulos CA, Iatrou C. Blood cardiolipin in haemodialysis patients, its implication in the biological action of platelet-activating factor. Int J Biochem Cell Biol 1996, 28:43–51

49. Karantonis HC, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Antithrombo-tic lipid minor constituents from vegetable oils. Comparison between olive oils and others. J Agric Food Chem 2002, 50:1150–1160

50. Karantonis HC, Antonopoulou S, Perrea DN et al. In vivo antiatherogenic properties of olive oil and its constituent lipid classes in hyperlipidemic rabbits. Nutr Metab Carbiovasc Dis 2006, 16:174–185

51. De la Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic potential of olive oil administration in rabbits with elevated cholesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315

52. Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ et al. Plasma PAF-acetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results of a cross-sectional analysis. J Lipid Res 2003, 44:1381–1386

53. Nomikos T, Karantonis HC, Skarvelis C et al. Antiatherogenic properties of lipid fractions of raw and fried fish. Food Chem 2006, 96:29–35

54. Nasopoulou C, Nomikos T, Demopoulos CA et al. Comparison of antiatherogenic properties of lipids obtained from wild and cultured sea bass (Dicentrarchus labrax) and gilthead sea bream (Sparus aurata). Food Chem 2007, 100:560–567

55. Nasopoulou C, Karantonis HC, Perrea DN et al. In vivo anti-atherogenic properties of cultured gilthead sea bream (Sparus aurata) polar lipid extracts in hypercholesterolaemic rabbits. Food Chem 2010, 120:831–836

56. Karantonis HC, Tsantila N, Stamatakis G et al. Bioactive polar lipids in olive oil, pomace and waste byproducts. J Food Biochem 2008, 32:443–459

57. Tsantila N, Tsoupras A, Fragopoulou E et al. In vitro and in vivo effects of statins on Platelet Activating Factor (PAF) and its metabolic enzymes. Angiology 2010, Accepted

58. Niaounakis M, Halvadakis CP. Olive Processing Waste Manage-ment – Literature Review and Patent Survey. 2nd ed. Elsevier, Oxford UK, 2006:1–498

59. Stamatakis G, Tsantila N, Samiotaki M et al. Detection and Isolation of Antiatherogenic and Antioxidant Substances Present in Olive Mill Wastes by a Novel Filtration System. J Agric Food Chem 2009, 57:10554–10564

Ημερομηνία Υποβολής 27/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 13/11/2010

Page 61: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):61–67

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):61–67

Μ.Κ. ΚοροπούληΜικράς Ασίας 75, 115 27 Γουδή, Αθήνα

e-mail.: [email protected]

M.K. Koropouli75 Mikras Asias street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greecee-mail.: [email protected]

Ο πυρηνικός υποδοχέας ενεργοποίησης

υπεροξεισωμάτων γ (PPARγ) στην αθηρογένεση

Μ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. ΚοτσιφάκηΕργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας,

ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή, Αθήνα

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in atherogenesis

M.K. Koropouli, E.E. KotsifakiDepartment of Experimental Physiology, University of Athens, Medical School, Athens, Greece

πΕρΙΛΗΨΗ: Οι οξειδωτικά τροποποιημένες LDL (oxLDL) προσλαμβάνονται από τα μονοκύτταρα/μα-κροφάγα που έχουν μεταναστεύσει στον υποενδοθηλι-ακό χώρο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων τα οποία και αποτελούν το αρχικό στάδιο σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας. Η υδρόλυση των οξειδωμένων φωσφολιπιδίων (oxPL) των oxLDL από εκκριτικές φωσφολιπάσες, όπως η LpPLA2, που παράγονται από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα στον υπο-ενδοθηλιακό χώρο, οδηγεί στην απενεργοποίηση μορί-ων με προφλεγμονώδη δράση, όπως τα ανάλογα του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF)- oxPL, στο σχηματισμό μορίων με προφλεγμονώδη δράση, όπως η λυσοφωσφατιδυλοχολίνη (λυσοPC), και στη μείωση του βαθμού πρόσληψης των oxLDL από τα μακροφαγα. Η πρόσληψη των oxLDL από τα μακροφά-γα γίνεται κυρίως μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων SRs AI, AII B και CD36. Η έκθεση των μονοκυττάρων στις οξειδωτικά τροποποιημένες LDL ενεργοποιεί τη μεταγραφή των πυρηνικών υποδοχέων ενεργοποίησης υπεροξεισωμάτων τύπου γ (PPARγ). Η ενεργοποίηση των PPARγ οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των CD36 υποδοχέων και κατ’ επέκταση σε αυξημένη πρόσληψη των oxLDL. Υπάρχει μια σχέση θετικής ανάδρασης μεταξύ της ενεργοποίησης των PPARγ και της φαγο-κυττάρωσης των oxLDL.

ΑΒSTRACT: Oxidized low-density lipoproteins (ox-LDL) are recognized by monocytes/macrophages in the subendothelial space. oxLDL-uptake by macrohages in the arterial intima leads to the formation of foam cells which is the first step in atherosclerosis development. Secretory phospholipases A2 such as LpPLA2, pro-duced by monocytes/macrophages of the arterial wall, hydrolyse the oxLDL oxidized phospholipids (oxPL). This process leads to the inactivation of proinflamma-tory molecules such as platelet activating factor (PAF) analogues, as well as to the production of inflammatory molecules such as lysophosphatidylcholine (lysoPC) and the decrease of the oxLDL uptake by macrophages. The oxLDL-uptake by macrophages is mainly medi-ated by scavenger receptors (SRs), namely SRAI, AII, B and CD36. The macrophages exposure in oxidatevely modified LDL activates the transcription of peroxisome proliferators-activated receptors γ (PPARγ). There seems to be a positive feedback mechanism between PPARγ activation and oxLDL phagocytosis by macro-phages. PPARγ activation leads to an increased expres-sion of CD36 and subsequently to an increased uptake of oxLDL by macrophages, leading to the formation of foam cells.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηρωμάτωση, oxLDL, εκκριτικές φωσφολιπάσες Α2, εκκαθαριστές υποδοχείς, λυσοPC, PPARγ, CD36.

Key words: Atherosclerosis, oxLDL, secretory pho-spholipases A2, scavenger receptors, lysoPC, PPARγ, CD36.

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 62: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

62 M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

1. Αθηροσκλήρωση

Ηαθηροσκλήρωσηείναιμιαχρόνιανόσοςτουαρτη-ριακούτοιχώματος,φλεγμονώδουςαιτιολογίας,ηοποίαεξελίσσεταισεέναπεριβάλλονυπερλιπιδαιμίαςκαιοξει-δωτικούστρες,μετηνταυτόχρονησυμμετοχήπλήθουςμεσολαβητών, γενετικών παραγόντων, ανοσολογικώναντιδράσεωνκαιαιμοδυναμικώνμηχανισμών.

Είναιγνωστόπωςυψηλάεπίπεδαλιποπρωτεϊνώνχα-μηλήςπυκνότητας(LDL)στοπλάσμαέχουνπροαθηρο-γόνοδράσηκαισυνδέονταιμευψηλόκίνδυνοστεφανι-αίαςνόσου.ΗδράσηαυτήασκείταιμέσωτηςοξείδωσηςτωνLDL,ηοποίαπραγματοποιείταιστονέσωχιτώνατουαρτηριακού τοιχώματος. Στη διαδικασία αυτή εμπλέ-κονται τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύττα-ρα (λΜΚ) και τα μακροφάγα. oxLDL ανευρίσκονται σεαφθονίαστιςαθηρωματικέςπλάκες.1

Με την οξείδωση των LDL μεταβάλλεται η σύστασήτους και οι φυσικοχημικές τους ιδιότητες. οι σημαντι-κότερεςμεταβολέςπουπαρατηρούνταιείναι:(α)ηοξεί-δωσητωνλιπιδίων,(β)ημετατροπήσεμεγάλοποσοστό(~50%)τηςφωσφατιδυλοχολίνης(PC),ηοποίααποτελείπερίπου το 20% της μάζας των LDL, σε λυσοPC, (γ) ηαύξηση της πυκνότητάς τους, (δ) η διάσπαση της απο-πρωτεΐνηςB100(apoB100)σεμικρότεραπεπτίδια,(ε)ητροποποίησητηςapoB100μεδέσμευσησεαυτήνπροϊ-όντωνπουπροκύπτουναπότηνοξείδωσητωνλιπιδίωνκαι(στ)ηαύξησητουαρνητικούφορτίουτωνLDL.2

οι τροποποιήσεις αυτές στη δομή των LDL οδηγούνσεποικίλεςαθηρογόνεςδράσειςόπως:(α)στηναυξημέ-νηπρόσληψήτουςαπόταμονοκύτταρα/μακροφάγακαιταλΜΚ,ηοποίαοδηγείστοσχηματισμότωναφρωδώνκυττάρων,ένααπότααρχικάστοιχείατουσχηματισμούτηςαθηρωματικήςπλάκας,(β)στηχημειοταξίαπροςτακυκλοφορούνταμονοκύτταρα,(γ)στηναυξητικήδράσηπροςταμονοκύτταρα/μακροφάγακαιταλΜΚ,(δ)στηναναστολήτηςεξαρτώμενηςαπότοενδοθήλιοχάλασηςτουαγγειακούτοιχώματος,(ε)στηνκυτταροτοξικότηταπροςταενδοθηλιακάκύτταρα.3

οσχηματισμόςτωναφρωδώνκυττάρωνγίνεταιμέσωπρόσληψης των oxLDL από τους εκκαθαριστές υποδο-χείς των μακροφάγων και των λΜΚ. οι εκκαθαριστέςυποδοχείςσυνδέονταιμετροποποιημένεςμορφέςτωνLDL(όπωςoxLDL,ακετυλο-LDL).οιμητροποποιημένεςLDL (nativeLDL)δενμπορούνναπροσληφθούνσεμε-γάλεςποσότητεςκαιναοδηγήσουνστοσχηματισμότωναφρωδώνκυττάρων,δεδομένουότιουποδοχέαςτουςυπόκειταισεμηχανισμόαρνητικήςρύθμισης.4Ωστόσο,υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι σε φλεγμο-νώδεις καταστάσεις, λόγω δυσλειτουργίας του μηχανι-σμού ρύθμισης των LDL υποδοχέων, είναι δυνατόν ναπροσλαμβάνονταικαιοιμητροποποιημένεςLDLαπόταμακροφάγα, με αποτέλεσμα το σχηματισμό αφρωδώνκυττάρων.5

Αρχικά θεωρείτο πως οι oxLDL συνδέονται με τουςεκκαθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων μόνο μέσωτηςox-apoB.ΜελέτεςόμωςέδειξανπωςκαιηλιπιδικήομάδατωνoxLDLμπορείνασυνδεθείμεεκκαθαριστέςυποδοχείς.6–8

λιποσώματαπουσχηματίζονταιαπότολιπιδικόεκχύ-λισμα των oxLDL προσλαμβάνονται επίσης από τα μα-κροφάγακαιανταγωνίζονταιτηνπρόσληψητωνoxLDLαπόαυτά.8Επίσης,πολλάαπόταπροϊόντατηςοξείδω-σης φωσφολιπιδίων, όπως η 1-παλμιτοϋλο-2-αραχιδο-νοϋλο-φωσφατιδυλοχολίνη (PAPC), μπορούν να ανα-στείλουντηνπρόσληψητωνoxLDLσυνδεόμεναμετουςεκκαθαριστές υποδοχείς.7 Είναι πλέον τεκμηριωμένοότι στην πρόσληψη των oxLDL παίζει σημαντικό ρόλοκαιηλιπιδικήομάδαμέσωδύοοδών:(α)μέσωμορίωνπουπαράγονταικατάτηνοξείδωσητωνλιπιδίωνκαιταοποίασυνδέονταιπάνωστηνapoB,αυξάνονταςέτσιτησυγγένειάτηςπροςτουςεκκαθαριστέςυποδοχείςκαι(β)μέσωοξειδωμένωνλιπιδίων (ιδίωςφωσφολιπιδίων)μησυνδεδεμένων με την apoB, που αναγνωρίζονται απότουςεκκαθαριστέςυποδοχείς.9

1.1. Εκκριτικές φωσφολιπάσες στην αθηρωμάτωση

ΚατάτηδιάρκειατηςοξείδωσηςτωνLDLμεγάλομέ-ροςτηςφωσφατιδυλοχολίνηςμετατρέπεταισελυσοφω-σφατιδυλοχολίνη(λυσοPC).Ημετατροπήαυτήαποδίδε-ταιστηδράσημιαςσυνδεδεμένηςμετιςLDLφωσφολι-πάσηςΑ2 (Lp-PLA2)γνωστήςκαιωςακετυλοϋδρολάσητουπαράγονταενεργοποίησηςτωναιμοπεταλίων(PAF-AH),ενόςενζύμουτουοποίουηδραστικότηταστοπλά-σμαεντοπίζεταικατά70–80%στιςLDLκαικατά20–30%στιςHDL.10ΗLp-PLA2καταλύειτηνυδρόλυσητουsn-2εστερικού δεσμού του PAF, ενός ισχυρού μεσολαβητήτης φλεγμονής, παράγοντας λυσοPAF και οξικό οξύ,11αλλάκαιoxPLμεμικρέςαλυσίδεςατόμωνάνθρακαστηνsn-2θέση,παράγονταςλυσοPCκαιοξειδωμέναλιπαράοξέα.12,13ΤέτοιαoxPL,πουαποτελούνυποστρώματατηςLp-PLA2,παράγονταικατάτηνοξείδωσητωνLDLαπόφωσφατιδυλοχολίνεςπουπεριέχουνστηνsn-2θέσητουγλυκερινικού σκελετού ακόρεστα λιπαρά οξέα. Πρέπεινα σημειωθεί ότι τα oxPL με μικρό αριθμό ατόμων άν-θρακαστηθέσηsn-2δρουνμέσωτωνυποδοχέωντουPAFκαιμιμούνταιτιςδράσειςτου.14ΗLp-PLA2σχηματί-ζεταισεμεγάλεςσυγκεντρώσειςαπόταμακροφάγατηςαθηρωματικήςπλάκας.15

Όσον αφορά στο ρόλο της Lp-PLA2 στην αθηρωμά-τωση, οι απόψεις είναι αντικρουόμενες. ΠρόσφατεςμελέτεςθεωρούντηδραστικότητατηςLp-PLA2ωςαθη-ρογόνοκαιεκτιμούνότιταυψηλάεπίπεδαLp-PLA2στοπλάσμα είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνουγιαστεφανιαίανόσο.16Άλλοιερευνητέςπροτάσσουνωςαντιαθηρογόνο μηχανισμό την υδρόλυση από την Lp-PLA2τουPAFκαιτωνPAF-likeμορίων,πουπροκύπτουνκατάτηνοξείδωσητωνLDL,ταοποίαωςγνωστόνπρο-καλούνσυσσώρευσητωναιμοπεταλίωνκαιαποτελούν

Page 63: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ 63

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ισχυρούς παράγοντες φλεγμονής.17 Πειραματικά δεδο-μέναμελετώνπουέγινανστοεργαστήριόμας,έδειξανεπίσηςότιηυδρόλυσητωνoxLDLαπότηνLp-PLA2μει-ώνειτηνπρόσληψητωνoxLDLαπότουςεκκαθαριστέςυποδοχείς.18

ΠρέπεινασημειωθείότιηλυσοPCπουπαράγεταιαπότηδράσητηςLp-PLA2έχειεπίσηςπροαθηρογόνοδρά-ση.Συνοπτικά,έχειπαρατηρηθείότι:ηλυσοPC(α)ανα-στέλλειτηνεξαρτώμενηαπότοενδοθήλιοχάλασητουαγγειακούτοιχώματος,19(β)δραχημειοτακτικάπροςτακυκλοφορούνταμονοκύτταρα,20(γ)επάγειτηνπαραγω-γήτουμορίουπροσκόλλησηςστααγγειακάκύτταρατύ-που1(VCAM-1)καιτουδιακυτταρικούμορίουπροσκόλ-λησης τύπου 1 (ICAM-1),21 (δ) επάγει στα ενδοθηλιακάκύτταρα την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, όπωςτουαυξητικούπαράγοντατωναιμοπεταλίων(PDGF)καιτου επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα που συνδέεταιμε ηπαρίνη (HB-EGF),22 (ε) δρα ανασταλτικά στον ινω-δολυτικό μηχανισμό, διεγείροντας την απελευθέρωσητου αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνουτύπου 1 (PAI-1) και αναστέλλοντας την απελευθέρωσητουιστικούενεργοποιητήτουπλασμινογόνου(t-PA)απόταενδοθηλιακάκύτταρα,23(στ)διεγείρειτηναύξησησεμακροφάγακαιλΜΚ.24,25

ρόλοστηντροποποίησητωνLDLστιςθέσειςτωναθη-ρωματικών βλαβών πιθανόν παίζουν και οι εκκριτικέςφωσφολιπάσες Α2 (sPLA2) χαμηλού μοριακού βάρους(14 kDa), ένζυμα που επάγονται στη φλεγμονή και πα-ράγονται από πολλά κύτταρα όπως τα ενδοθηλιακά,τα λΜΚ, τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα και ταμακροφάγα.26 οι sPLA2 καταλύουν την υδρόλυση τουsn-2 εστερικού δεσμού των φωσφολιπιδίων, απελευθε-ρώνοντας λυσο-παράγωγα και ελεύθερα λιπαρά οξέα.Δραστικότητα sPLA2 ανευρίσκεται στις αθηρωματικέςπλάκες.27

2. Οι υποδοχείς των μονοκυττάρων/μακροφάγων Ταμονοκύτταραχαρακτηρίζονταιαπότηνπαρουσία

επιφανειακών υποδοχέων CD14 οι οποίοι εκφράζονταισειδιαίτεραυψηλάεπίπεδα,CD16οιοποίοιεκφράζονταισεχαμηλότεραεπίπεδακαιόχισεόλαταμονοκύτταρα,και CD36 υποδοχέων.28 οι CD36 χαρακτηρίζονται ωςεκκαθαριστέςυποδοχείς.βρίσκονταισταμονοκύτταρααλλάκυρίωςσταμακροφάγα,καθώςκατάτηδιαφορο-ποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα ο αριθμόςτουςαυξάνεται.29Σταμονοκύτταραεκφράζονταιεπίσηςκαιυποδοχείςιντεγκρίνης.30

οιCD36υποδοχείςτωνμονοκυττάρων/μακροφάγωνείναιμονομερείςγλυκοπρωτεΐνεςμοριακούβάρουςπε-ρίπου88kDa,αποτελούνταιαπό472αμινοξέακαιέχουνδύοδιαμεμβρανικάτμήματα.Ανήκουνστηνοικογένειατωνεκκαθαριστώνυποδοχέωντάξηςβ,στηνοποίαανή-κεικαιουποδοχέαςτωνεστέρωντηςχοληστερόλης,SR-BI.οιCD36είναιυποδοχείςτωνoxLDLκαιτωνμεγάλουμοριακούβάρουςλιπαρώνοξέων,31αλλάκαιτηςθρομ-

βοσπονδίνης,32τουκολλαγόνου ικαι IV,33καιτωνερυ-θροκυττάρωνπουέχουνμολυνθείαπότοπαράσιτοτηςελονοσίαςPlasmodiunfalciparum.34

Σταμονοκύτταρακαιταμακροφάγα,οιCD36υποδο-χείςαναγνωρίζουνκαιοδηγούνσεφαγοκυττάρωσητιςoxLDL, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδώνκυττάρων,γεγονόςπουαποτελείσημαντικόστάδιογιατηνέναρξησχηματισμούτηςαθηρωματικήςπλάκας.35

3. Πυρηνικοί υποδοχείς ενεργοποίησης υπεροξεισωμάτων (PPARs)

οπολλαπλασιασμόςτωνυπεροξεισωμάτωντουκυττά-ρουγίνεταιμετάαπόεπαγωγήαπότουςPPARs.οιPPARsείναι πρωτεϊνικοί υποδοχείς που βρίσκονται στην πυρη-νικήμεμβράνηκαιδρουνωςμεταγραφικοίπαράγοντεςπου ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων και παίζουνσημαντικόρόλοστηνκυτταρικήαύξηση,τηδιαφοροποί-ησηκαιτομεταβολισμό.36οιPPARsενεργοποιούνταιαπότηνενδοκυτταρικήσυγκέντρωσηλιπαρώνοξέωνκαιαπόπροσταγλανδίνεςκαιλευκοτρίενια.37Όπωςκαιάλλαμέ-λητηςοικογένειαςτωνπυρηνικώνυποδοχέων,οιPPARsλειτουργούνωςεπαγόμενοιαπόπροσδέτημεταγραφικοίπαράγοντες,σχηματίζονταςετεροδιμερήμετονυποδο-χέατου9-cisρετινοϊκούοξέος(RXR).38ΤοετεροδιμερέςPPARγ-RXRμετάτησύνδεσητουπροσδέτησυνδέεταιμεσυγκεκριμένηπεριοχήτουDNA,ταστοιχείααπόκρισηςτωνPPARs(PPREs),καιέτσιελέγχειτημεταγραφήτωνγο-νιδίων-στόχων.39

3.1. Έκφραση και λειτουργίες των PPARs

Στακύτταραέχουνβρεθεί3τύποιτωνPPARs,οια,β/δκαι γ. Στα μονοκύτταρα, στα μακροφάγα, στα ενδοθη-λιακά κύτταρα και στα λΜΚ, έχουν βρεθεί και οι τρειςτύποιτωνPPARs.40

οιδιαφορετικέςλειτουργίεςτωνδιαφορετικώντύπωνPPARs καθορίζονται από τη διαφορετική τους ιστικήέκφραση, τους διαφορετικούς προσδέτες τους και τιςαλληλεπιδράσεις τους με διαφορετικούς κάθε φοράμεταγραφικούςσυμπαράγοντες,συνενεργοποιητέςκαισυγκαταστολείς.41

οPPARαεκφράζεταιστοήπαρ,στοέντερο,στοπάγ-κρεας, στο νεφρό, στους μυς, στην καρδιά, στα επινε-φρίδια,σεκύτταρατουαγγειακούτοιχώματοςκαιστοφαιόλιπώδηιστό,όπουκαταβολίζονταιταλιπαράοξέα.Ενεργοποιείταιαπόλιπαράοξέαμακριάςαλύσου,πολυ-ακόρεσταλιπαράοξέα,όπωςτοεικοσαπεντανοϊκόοξύ,καιαπόφιμπράτες.42

οPPARβεκφράζεταισεμεγάληποικιλίαιστών,όπωςτοανθρώπινοεμβρυονικόνεφρό,τολεπτόέντερο,τηνκαρδιά,τολιπώδηιστό,τουςσκελετικούςμύεςκαιτοναναπτυσσόμενοεγκέφαλο,μελιγότεροδιευκρινισμένηλειτουργία.οPPARβφαίνεταινασυμμετέχειστηδιαφο-ροποίησητωνκερατινοκυττάρων,καθώςεπίσηςκαιστηδιαδικασίαεπούλωσης.43

Page 64: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

64 M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

hPPARγ1A1

A1 A2 Β 1 2 3 4 5 6ATG ATG

A2 1–6mRNA Πρωτεΐνη

Γονίδιο

1–6

1–6

hPPARγ2

hPPARγ3

γ1

γ1

γ2

γ2

γ3

γ3

Σχήμα 1. Γονίδιο και ισομορφές mRNA και πρωτεΐνης τουPPARγ.

οι PPARγ εκφράζονται σε όλους σχεδόν τους ιστούς.ΤοανθρώπινογονίδιοτουPPARγεντοπίζεταιστοχρωμό-σωμα3p25.Περιέχει9εξόνιακαιεπεκτείνεταισετμήμαγονιδιώματος μεγέθους 100Kb (σχήμα 1). Στον άνθρω-ποέχουνπεριγραφεί3ισομορφέςmRNA,οιγ1,γ2,γ3,οιοποίεςπροκύπτουναπόεναλλακτικόμάτισμακαιδιαφο-ρετικήθέσηέναρξηςτηςμεταγραφής.44Ηέντασητηςέκ-φρασηςτουPPARγεπηρεάζεταιαπόθρεπτικούς,φαρμα-κολογικούςκαιορμονικούςπαράγοντες.45,46

4. Προσδέτες του PPARγΑνκαιέχουναναγνωριστείκάποιοιπαράγοντεςφυσι-

κήςπροέλευσηςμεικανότηταενεργοποίησηςτουPPARγ,ηταυτότητατουπραγματικούφυσικούπροσδέτηείναιάγνωστη.ΠολυακόρεσταλιπαράοξέαμακράςαλυσίδαςενεργοποιούντονPPARγσεσυγκεντρώσειςπαρόμοιεςμεεκείνεςπουπαρατηρούνταιστοανθρώπινοπλάσμα.Τοίδιοσυμβαίνεικαιμεκάποιουςμεταβολίτεςτηςπρο-σταγλανδίνηςD2(PGD2).Διαπιστώθηκεακόμαπωςδιέ-γερσημονοκυττάρωνμετοC-τελικότμήματηςα1-αντι-θρυψίνηςενεργοποιείτονPPARγ.47

Διάφοροι συνθετικοί προσδέτες για τον PPARγ έχουναναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια. Γνωστότεροι είναι οιθειαζολιδινεδιόνες (TZDs) που χορηγούνται ευρέως ωςαντιδιαβητικάφάρμακαεξαιτίαςτης ικανότητάςτουςνααυξάνουντηνευαισθησίαστηνινσουλίνη.48Απόαυτές,ηροζιγλιταζόνη είναι ο ισχυρότερος και ο πιο εκλεκτικόςαγωνιστής.Ηαναζήτησηγιαακόμαισχυρότερουςπροσ-δέτεςοδήγησεσεανάλογαμεβάσητηνL-τυροσίνη,όπωςτο GW-7845, που παρουσιάζουν μεγαλύτερη συγγένειαπροςτονPPARγκαιαποτελεσματικήδράσηωςπροςτηνευαισθητοποίησηστην ινσουλίνη.49Επίσηςορισμέναμηστεροειδήαντιφλεγμονώδηφάρμακα,πουαναστέλλουντηνκυκλο-οξυγονάση,δεσμεύονταιστονPPARγ.50

νεότεροι συνθετικοί προσδέτες έχουν επίσης ταυτο-ποιηθεί,όπωςτο2-κυανο-3,12-διοξυολεαν-1,9-διενο-28-ικόοξύ(CDDO),πουανήκειστατριτερπενοειδήκαιέχεισυμπεριφοράμερικούαγωνιστή.Ενώσειςόπωςοαιθέραςβισφαινόλης A (BADGE) και το 2-[(5,5,8,8-τετραμεθυλο-5,6,7,8-τετραυδρο-2-ναφθυλο)καρβόνυλο]βενζοϊκόοξύ

(LG-100641)φαίνεταιναεμφανίζουνανταγωνιστικήδρά-σηστονPPARγ,αναστέλλονταςτιςTZDs.47

5. Ρυθμιστικός ρόλος του PPARγ στη μεταγραφήο PPARγ σχηματίζει ετεροδιμερή σύμπλοκα με τον

υποδοχέαχτωνρετινοεϊδών(RXR).45Δέσμευσηπροσδέ-τηείτεστονPPARγείτεστονRXRήκαιστουςδύοεπάγειτη μεταγραφή, με μεγαλύτερη ένταση στην τελευταίαπερίπτωση,δηλαδήεκδηλώνεταισυνεργιστικήδράση.Ησύνδεσητουπροσδέτηαφενόςσταθεροποιείτηδιαμόρ-φωση του ετεροδιμερούς αφετέρου ευνοεί την απελευ-θέρωσητουσυν-καταστολέακαιτηνεπιστράτευσησυν-ενεργοποιητών.46 Το σύμπλοκο PPARγ/RXR αναγνωρίζειειδικέςαλληλουχίεςστην5'πλευρικήπεριοχήτωνγονιδί-ωνστόχωνPPREs.ΤοτυπικόPPREσχηματίζεταιαπόδύοεπαναλήψειςτηςεξαμερούςαλληλουχίας5΄-AGGNCA-3 ,́μεέναπαρεμβαλλόμενονουκλεοτίδιο.Τοπρότυποαυτόείναι απόλυτα ειδικό για το ετεροδιμερές PPAR/RXR. ToPPREαποκτάπολικότηταχάρησεμιαβραχείααλληλου-χίαστο5΄άκροτουDNA,μεσυνέπειατοετεροδιμερέςναπροσδένεταιμετέτοιοτρόποώστεοPPARγναβρίσκεταιπάνταπροςτοάκροαυτό.51

ΠέρααπότημεταγραφικήενεργοποίησηγονιδίωνπουφέρουνPPREs,οPPARγφαίνεταιναεπεμβαίνειστηδρά-σηάλλωνμεταγραφικώνπαραγόντων,όπωςηπρωτεΐνηενεργοποίησης1(AP-1),ηπρωτεΐνηεπαγωγήςσήματοςκαιενεργοποίησηςτηςμεταγραφής(STAT),καιοπυρηνι-κόςπαράγονταςκβ(NF-κB).52ΗεπιρροήτωναγωνιστώντουPPARγστηδράσητωνπαραπάνωμεταγραφικώνπα-ραγόντωνείναιπιθανόναοφείλεταικαισεμηχανισμούςπουδεσχετίζονταιμετηνενεργοποίησητουυποδοχέα.

οNF-κBδιατηρείταισεανενεργήκατάστασηστοκυτ-ταρόπλασμα,συνδεόμενοςτονανασταλτικόρυθμιστικόπαράγοντα IκB. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετα-τόπισήτουστονπυρήνα,όπουεπάγειμεταγραφήγονι-δίων,είναιηαποδόμησητωνανασταλτικώνπρωτεϊνών.ΈχειδιαπιστωθείπωςητελευταίααναστέλλεταιαπότηνενεργοποίησητουPPARγ.53

οPPARγυπάγεταισερύθμισηαπόάλλαμεταγωγικάμονοπάτια του κυττάρου. ο υποδοχέας υπόκειται σεφωσφορυλίωσηαπότιςενεργοποιούμενεςαπόμιτογό-να πρωτεϊνικές κινάσες (MAP κινάσες), με αποτέλεσμαμείωσητηςμεταγραφικήςτουενεργοποίησης.Συνεπώς,αυξητικοίπαράγοντες,όπωςEGF,PDGF,54καιομετατρε-πτικός αυξητικός παράγοντας β (TGFβ),55 ελέγχουν τηδράση του PPARγ μέσω ενεργοποίησης της οδού τωνMAPκινασών.Εκτόςαπόαυξητικούςπαράγοντες,ηφω-σφορυλίωση ρυθμίζεται και από την ινσουλίνη, καθώςκαιαπόπροσταγλανδίνες.56

6. Ο ρόλος του PPARγ στην αθηρογένεσηΗενεργοποίησητουPPARγέχειβλαπτικήαλλάκαιπρο-

στατευτικήεπίδρασηστηδιαδικασίατηςαθηρογένεσης.ουποδοχέας εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στις αθηρωμα-

Page 65: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ 65

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Εικόνα 1. Δημιουργία αθηρωματικών πλακών με τη συμμε-τοχήτουPPARγ.

τικές πλάκες. Έκθεση μονοκυττάρων στις oxLDL επάγειτην έκφραση του PPARγ. Επιπλέον, δύο συστατικά τωνoxLDL,τα(±)-9-υδροξυ-10Ε,12Ζ-δεκαοκταδιενοϊκόοξύ(9-HODE) και (±)-13-υδροξυ-9Ζ,11Ε-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ(13-HODE), που προέρχονται από τον οξειδωτικό μετα-βολισμότουλινελαϊκούοξέος,δρουνωςαγωνιστέςτουυποδοχέα. Η αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση τουPPARγ,διεγείρουντημεταγραφήτουγονιδίουτουυπο-δοχέα CD36. Πρόκειται για υποδοχέα που δεσμεύει καιεσωτερικεύει τις oxLDL στα μακροφάγα. Δημιουργείταιδηλαδήκύκλωμαθετικήςανατροφοδότησης,πουέχειωςαποτέλεσματησυσσώρευσηλιπιδίωνκαιτοσχηματισμόαφρωδώνκυττάρων(εικόνα1).57ΤαπαραπάνωσυνιστούνπροαθηρογόνοδράσητουPPARγ.

Από την άλλη πλευρά, παρουσιάζει ευεργετική επί-δρασήστονπεριορισμότηςφλεγμονήςτουαγγειακούτοιχώματος,μέσωαναστολήςτηςέκκρισηςπροφλεγμο-νωδώνκυτταροκινώναπόταμακροφάγα.58Επιπλέον,οιTZDsμειώνουνστοαγγειακότοίχωματηνέκφρασηπρο-σκολλητικώνμορίωνγιαφλεγμονώδηκύτταρα,όπωςοχημειοτακτικόςπαράγονταςτωνμονοκυττάρων(MCP-1)καιταICAMκαιVCAM-147.

ο PPARγ επάγει την έκφραση πρωτεϊνών όπως η με-ταφορικήπρωτεΐνηδέσμευσηςτουATPτύπουΑ1καιG1(ABCA1 και ABCG1), οι οποίες συμμετέχουν στην αντί-στροφη μεταφορά χοληστερόλης εκτός της αθηρωμα-τικήςπλάκας.51ΠροσδέτεςγιατονPPARγέχειβρεθείότιαναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευσηλείωνμυϊκώνκυττάρων,μέσωπαρεμπόδισηςτηςενερ-γοποίησης του AP-159.60 Η μεταλλοπρωτεϊνάση-9, έν-ζυμοτωνμονοκυττάρωνπουεμπλέκεταιστηρήξητηςαθηρωματικήςπλάκας,παρουσιάζειελαττωμένηέκκρι-σημετάτηνεπίδρασηPPARγαγωνιστών.61

6.1. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ στην προσκόλληση και μετανάστευση των μονοκυττάρων

Η διαδικασία σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκαςαρχίζειμετηνπροσκόλλησημονοκυττάρων/μακροφάγωνκαιαιμοπεταλίωνστοενδοθηλιακότοίχωματωναγγείωνπου έχουν υποστεί βλάβη.62 H παραγωγή κυτταροκινώνκαιάλλωνχημειοτακτικώνπαραγόντων,όπωςείναιοΜCP-1,ηιντερλευκίνη2(ιL-2)καιηιντερφερόνηγ(IFNγ),επάγειτημετανάστευσητωνμονοκυττάρωνδιαμέσουτουενδο-θηλίουπροςτονυποενδοθηλιακόχώρο.63

οι κυτταροκίνες οδηγούν στην έκκριση σελεκτινώναπό τα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι οποίες εξασφαλίζουντο κύλισμα των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Έτσι,ταμονοκύτταραβρίσκονταισεεπαφήμετοενδοθήλιολόγωτωνσελεκτινών.Παράλληλα,ηέκφρασητουPAFαπόταενδοθηλιακάκύτταρακαιησύνδεσήτουμετουςυποδοχείςτουσταμονοκύτταρα,εισάγειμιαδυναμικήδιαδικασίαπροσκόλλησηςμέσωβ-ιντεγκρίνηςκαιμετα-νάστευσηςτωνλευκοκυττάρων.64

Η προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιοεπάγει μια φλεγμονώδη αντίδραση παραγωγής καιέκλυσης κυτταροκινών και χημειοτακτικών παραγό-ντων,ηοποίαπροσελκύειπερισσότεραμονοκύτταρακαιμακροφάγαστοσημείοτηςφλεγμονής,καιπροω-θεί τη μετανάστευσή τους προς τον υποενδοθηλιακόχώρo.65 Εκεί οι LDL οξειδώνονται προς oxLDL και φα-γοκυτταρώνονταιαπόταμακροφάγαμέσωτωνεκκα-θαριστώνυποδοχέωντους(SRsAI,AII,BCD36),γεγονόςπουοδηγείστημετατροπήτωνμακροφάγωνσεαφρώ-δηκύτταρα.63

H έκθεση των μονοκυττάρων στις oxLDL ενεργο-ποιεί τη μεταγραφή των PPARγ. Η ενεργοποίηση τωνPPARγενεργοποιείτηνέκφρασητωνCD36υποδοχέωνπροκειμένου να γίνει η φαγοκυττάρωση των oxLDL.Υπάρχει, δηλαδή, μια σχέση ανάδρασης μεταξύ τηςενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσηςτωνoxLDL.66

Έχειαναφερθείότιηπροσκόλλησηκαιημετανάστευ-σητωνμακροφάγωνεξαρτάταιαπότηνενεργοποίησητωνPPARγ,μετηνοποίαενεργοποιούνταιοιυποδοχείςχημειοκινών CX3CR1 και απενεργοποιούνται οι υποδο-χείς χημειοκινών CCR2. Αποτέλεσμα είναι η αυξημένηπροσκόλλησηκαιμετανάστευσημακροφάγωνστολείομυϊκόιστό.67

Επιπλέον, στην περιοχή της φλεγμονής οι PPARγρυθμίζουντηνπαραγωγήτωνκυτταροκινώνTNFακαιιL-1β,68 τη δράση της συνθάσης του νο 61 και την έκ-φραση μορίων προσκόλλησης VCAM-1 και ICAM-1,69που επάγουν την προσκόλληση των μονοκυττάρωνστο ενδοθήλιο των αγγείων. Αντίθετα, υπάρχουν δε-δομένα που υποστηρίζουν ότι η ενεργοποίηση τωνPPARγμεροσιγλιταζόνηαναστέλλειτηνέκφρασημο-ρίων προσκόλλησης από τα λΜΚ.70 Επίσης, η ενεργο-ποίησητωνPPARγμεθειαζολιδινεδιόνεςέχειαναφερ-θείότιέχειαντιφλεγμονώδηδράσηκαισταενδοθηλι-ακάκύτταρα.71

Page 66: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

66 M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

6.2. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ στην έκφραση των CD36 και στην πρόσληψη των oxLDL

H ενεργοποίηση της μεταγραφής του γονιδίου τουPPARγσταμονοκύτταραγίνεταιμέσωτουσηματοδοτι-κούμονοπατιούπουξεκινάειαπότηναναγνώρισηκαιτηφαγοκυττάρωσητωνoxLDLαπότουςCD36υποδο-χείς.

ΈχειαναφερθείότιηενεργοποίησητωνPPARγεπάγειτην πρόσληψη των oxLDL μέσω των CD36 υποδοχέωντων μονοκυττάρων.57 Επιπλέον, η ενεργοποίηση τωνPPARγ ρυθμίζει τον αριθμό των CD36 υποδοχέων τωνμακροφάγων κατά τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτι-κώνκυττάρωνκαιτωνφλεγμονωδώναντιδράσεωνπουεξαρτώνταιαπόταμακροφάγα,72καιότιηενεργοποίη-ση των PPARγ από την ιντερλευκίνη-13 (IL-13) ρυθμίζειτηνέκφρασητωνCD36σταμονοκύτταρα.73

Η υδρόλυση των oxPL των oxLDL από την LpPLA2πιθανόν να μεταβάλει το βαθμό ενεργοποίησης τουPPARγσταμονοκύτταρακαικατ’επέκτασητηνέκφρα-σητωνCD36καιτηνπρόσληψητωνoxLDL.

Βιβλιογραφία1. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol.

Modifications of low-density lipoprotein that increase its athero-genicity. N Engl J Med 1989, 320:915–924

2. Parthasarathy S, Raghavamenon A, Garelnabi MO et al. Oxidized low-density lipoprotein. Methods Mol Biol 2010, 610:403–417

3. Miller YI, Choi SH, Fang L et al. Lipoprotein modification and macro-phage uptake: role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis. Subcell Biochem 2010, 51:229–251

4. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest 1991, 88:1785–1792

5. Ruan XZ, Moorhead JF, Tao JL et al. Mechanisms of dysregulation of low-density lipoprotein receptor expression in vascular smooth muscle cells by inflammatory cytokines. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:1150–1155

6. Bird DA, Gillotte KL, Horkko S et al. Receptors for oxidized low-den-sity lipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recog-nize both the modified lipid moieties and the modified protein moie-ties: implications with respect to macrophage recognition of apoptotic cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:6347–6352

7. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. Identification of a novel family of oxidized phospholipids that serve as ligands for the macrophage scavenger receptor CD36. J Biol Chem 2002, 277:38503–38516

8. Terpstra V, Bird DA, Steinberg D. Evidence that the lipid moiety of oxidized low density lipoprotein plays a role in its interaction with macrophage receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:1806–1811

9. Steinbrecher UP, Lougheed M, Kwan WC et al. Recognition of oxi-dized low density lipoprotein by the scavenger receptor of macrophag-es results from derivatization of apolipoprotein B by products of fatty acid peroxidation. J Biol Chem 1989, 264:15216–15223

10. Stafforini DM, Prescott SM, McIntyre TM. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase. Purification and properties. J Biol Chem 1987, 262:4223–4230

11. Blank ML, Hall MN, Cress EA et al. Inactivation of 1-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine by a plasma acetylhydrolase: higher activities in hypertensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1983, 113:666–671

12. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase. Oxidatively fragmented phospholi-pids as substrates. J Biol Chem 1991, 266:11095–11103

13. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. An oxidized derivative of phosphatidylcholine is a substrate for the platelet-activating fac-tor acetylhydrolase from human plasma. J Biol Chem 1989, 264:5331–5334

14. Itabe H. Oxidized phospholipids as a new landmark in atherosclerosis. Prog Lipid Res 1998, 37:181–207

15. Hakkinen T, Luoma JS, Hiltunen MO et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19:2909–2917

16. Thompson A, Gao P, Orfei L et al. Lipoprotein-associated phospholi-pase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collabo-rative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010, 375:1536–44

17. Heery JM, Kozak M, Stafforini DM et al. Oxidatively modified LDL contains phospholipids with platelet-activating factor-like activity and stimulates the growth of smooth muscle cells. J Clin Invest 1995, 96:2322–2330

18. Markakis KP, Koropouli MK, Grammenou-Savvoglou S et al. Implication of lipoprotein associated phospholipase A2 activity in oxLDL uptake by macrophages. J Lipid Res 2010, 51:2191–2201

19. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD et al. Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins. Nature 1990, 344:160–162

20. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:2805–2809

21. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leu-kocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial endothelial cells. J Clin Invest 1992, 90:1138–1144

22. Kume N, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine transcriptionally induces growth factor gene expression in cultured human endothelial cells. J Clin Invest 1994, 93:907–911

23. Kugiyama K, Sakamoto T, Misumi I et al. Transferable lipids in oxidized low-density lipoprotein stimulate plasminogen activator inhibitor-1 and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothe-lial cells. Circ Res 1993, 73:335–343

24. Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H et al. Lysophosphatidylcholine plays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low density lipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem 1994, 269:31430–31435

25. Stiko A, Regnstrom J, Shah PK et al. Active oxygen species and lyso-phosphatidylcholine are involved in oxidized low density lipoprotein activation of smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996, 16:194–200

26. Jaross W, Eckey R, Menschikowski M. Biological effects of secretory phospholipase A(2) group IIA on lipoproteins and in atherogenesis. Eur J Clin Invest 2002, 32:383–393

27. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O. Cellular consequences of the association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Potential contribution to atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:1011–1017

28. Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation. J Leukoc Biol 2007, 81:584–592

29. Huh HY, Pearce SF, Yesner LM. Regulated expression of CD36 during monocyte-to-macrophage differentiation: potential role of CD36 in foam cell formation. Blood 1996, 87:2020–2028

30. Kuhn K. Basement membrane (type IV) collagen. Matrix Biol 1995, 14:439–445

31. Calvo D, Gomez-Coronado D, Suarez Y. Human CD36 is a high affin-ity receptor for the native lipoproteins HDL, LDL, and VLDL. J Lipid Res 1998, 39:777–788

Page 67: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ 67

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

32. Silverstein RL, Baird M, Lo SK. Sense and antisense cDNA transfec-tion of CD36 (glycoprotein IV) in melanoma cells. Role of CD36 as a thrombospondin receptor. J Biol Chem 1992, 267:16607–16612

33. Tandon NN, Kralisz U, Jamieson GA. Identification of glycoprotein IV (CD36) as a primary receptor for platelet-collagen adhesion. J Biol Chem 1989, 264:7576–7583

34. Oquendo P, Hundt E, Lawler J. CD36 directly mediates cytoadher-ence of Plasmodium falciparum parasitized erythrocytes. Cell 1989, 58:95–101

35. Nicholson AC, Febbraio M, Han J. CD36 in atherosclerosis. The role of a class B macrophage scavenger receptor. Ann N Y Acad Sci 2000, 902:128–131, discussion 131–133

36. Michalik L, Auwerx J, Berger JP et al. International Union of Pharma-cology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol Rev 2006, 58:726–741

37. Qi C, Zhu Y, Reddy JK. Peroxisome proliferator-activated receptors, coactivators, and downstream targets. Cell Biochem Biophys 2000, 32(Spring):187–204

38. Umesono K, Murakami KK, Thompson CC. Direct repeats as selective response elements for the thyroid hormone, retinoic acid, and vitamin D3 receptors. Cell 1991, 65:1255–1266

39. Green S, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: find-ing the orphan a home. Mol Cell Endocrinol 1994, 100:149–153

40. Tham DM, Wang YX, Rutledge JC. Modulation of vascular inflamma-tion by PPARs. Drug News Perspect 2003, 16:109–116

41. Braissant O, Foufelle F, Scotto C et al. Differential expression of peroxi-some proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology 1996, 137:354–366

42. Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC. Peroxisome proliferator-acti-vated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 85:267–273

43. Peters JM, Gonzalez FJ. Sorting out the functional role(s) of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) in cell pro-liferation and cancer. Biochim Biophys Acta 2009, 1796:230–241

44. Zieleniak A, Wojcik M, Wozniak LA. Structure and physiological func-tions of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2008, 56:331–345

45. Bar-Tana J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma) activation and its consequences in humans. Toxicol Lett 2001, 120:9–19

46. Debril MB, Renaud JP, Fajas L. The pleiotropic functions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J Mol Med 2001, 79:30–47

47. Houseknecht KL, Cole BM, Steele PJ. Peroxisome proliferator-activat-ed receptor gamma (PPAR-gamma) and its ligands: a review. Domest Anim Endocrinol 2002, 22:1–23

48. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA et al. An antidiabetic thia-zolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acti-vated receptor gamma (PPAR-gamma). J Biol Chem 1995, 270:12953–12956

49. Hihi AK, Michalik L, Wahli W. PPARs: transcriptional effectors of fatty acids and their derivatives. Cell Mol Life Sci 2002, 59:790–798

50. Lehmann JM, Lenhard JM, Oliver BB et al. Peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma are activated by indomethacin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1997, 272:3406–3410

51. Rosen ED, Spiegelman BM. PPAR-gamma: a nuclear regulator of metabolism, differentiation and cell growth. J Biol Chem 2001, 276: 37731–37734

52. Subbaramaiah K, Lin DT, Hart JC et al. Peroxisome proliferator-acti-vated receptor gamma ligands suppress the transcriptional activation of cyclooxygenase-2. Evidence for involvement of activator protein-1 and CREB-binding protein/p300. J Biol Chem 2001, 276:12440–12448

53. Su CG, Wen X, Bailey ST et al. A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response. J Clin Invest 1999, 104:383–389

54. Camp HS, Tafuri SR. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity by mitogen-activated protein kinase. J Biol Chem 1997, 272:10811–10816

55. Han J, Hajjar DP, Tauras JM et al. Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) and TGF-beta2 decrease expression of CD36, the type B scavenger receptor, through mitogen-activated protein kinase phos-phorylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J Biol Chem 2000, 275:1241–1246

56. Shao D, Rangwala SM, Bailey ST et al. Interdomain communication regulating ligand binding by PPAR-gamma. Nature 1998, 396:377–380

57. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG et al. PPAR-gamma promotes mono-cyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93:241–252

58. Reiss AB, Vagell ME. PPAR-gamma activity in the vessel wall: anti-atherogenic properties. Curr Med Chem 2006, 13:3227–3238

59. Goetze S, Xi XP, Kawano H et al. PPAR-gamma-ligands inhibit migra-tion mediated by multiple chemoattractants in vascular smooth mus-cle cells. J Cardiovasc Pharmacol 1999, 33:798–806

60. Law RE, Meehan WP, Xi XP et al. Troglitazone inhibits vascular smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia. J Clin Invest 1996, 98:1897–1905

61. Ricote M, Li AC, Willson TM et al. The peroxisome proliferator-acti-vated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activa-tion. Nature 1998, 391:79–82

62. Ross R. Cellular and molecular studies of atherogenesis. Atherosclerosis 1997, 131(Suppl):S3–S4

63. Brewer HBJr. The lipid-laden foam cell: an elusive target for therapeu-tic intervention. J Clin Invest 2000, 105:703–705

64. Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman GA. Sol Sherry lecture in thrombosis: molecular events in acute inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:727–733

65. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:1876–18790

66. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPAR-gamma. Cell 1998, 93:229–240

67. Barlic J, Zhang Y, Foley JF. Oxidized lipid-driven chemokine receptor switch, CCR2 to CX3CR1, mediates adhesion of human macrophages to coronary artery smooth muscle cells through a peroxisome pro-liferator-activated receptor gamma-dependent pathway. Circulation 2006, 114:807–819

68. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391:82–86

69. Pasceri V, Wu HD, Willerson JT. Modulation of vascular inflamma-tion in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators. Circulation 2000, 101:235–238

70. de Dios ST, O’Brien RC, Little PJ. Clinical thiazolidinediones as PPAR-gamma ligands with the potential for the prevention of cardiovascular disease in diabetes. Curr Diabetes Rev 2006, 2:227–239

71. Jung Y, Song S, Choi C. Peroxisome proliferator activated receptor gamma agonists suppress TNFalpha-induced ICAM-1 expression by endothelial cells in a manner potentially dependent on inhibition of reactive oxygen species. Immunol Lett 2008, 117:63–69

72. Majai G, Sarang Z, Csomos K. PPAR-gamma-dependent regulation of human macrophages in phagocytosis of apoptotic cells. Eur J Immunol 2007, 37:1343–1354

73. Berry A, Balard P, Coste A et al. IL-13 induces expression of CD36 in human monocytes through PPAR-gamma activation. Eur J Immunol 2007, 37:1642–1652

Ημερομηνία Υποβολής 19/10/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010

Page 68: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

C A S E R E P O R T

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):68–70

E N Δ Ι Α Φ Ε Ρ Ο Ν Π Ε Ρ Ι Σ Τ Α Τ Ι Κ Ο

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):68–70

Ε. LiberopoulosDepartment of Internal Medicine, Medical School,

University of Ioannina, GR-451 00 Ioannina, Greecee-mail: [email protected]

Ε. Λυμπερόπουλος Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 00 Ιωάννινα e-mail: [email protected]

A patient with capecitabine associated severe

hypertriglyceridemia

A. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis, N. Pavlidis, M. Elisaf

Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece

Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενή που λάμβανε καπεσιταμπίνη

A. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης, Ν. Παυλίδης, M. ΕλισάφΠαθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

ABSTRACT: Capecitabine, an orally administered ad-juvant therapy for colorectal and breast cancer, has been rarely associated with severe hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia. We present a case of a 72-year-old Caucasian woman with metastatic breast cancer treated with capecitabine. She was presented with se-vere hypertriglyceridemia (fasting triglycerides 1213 mg/dL) at the end of 4th circle of capecitabine therapy. Hypertriglyceridemia was treated with fenofibrate ad-ministration. Capecitabine-treated patients should be regularly screened for lipid abnormalities.

πΕρΙΛΗΨΗ: H καπεσιταμπίνη είναι συμπληρωμα-τική αγωγή για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του μαστού, και έχει σπάνια συσχετισθεί με σοβα-ρή υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία. Παρουσιάζεται η περίπτωση μιας γυναίκας 72 ετών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που λάμβανε καπε-σιταμπίνη. Η ασθενής παρουσίασε σοβαρή υπερτιγλυ-κεριδαιμία (τριγλυκερίδα νηστείας 1,213 mg/dL) μετά τον 4ο κύκλο θεραπείας με καπεσιταμπίνη. Η υπερτρι-γλυκεριδαιμία ανταποκρίθηκε πλήρως στη χορήγηση φενοφιμπράτης. Συμπερασματικά, το λιπιδαιμικό προ-φίλ θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταμπίνη.

Key words: Breast cancer, capecitabine, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, lipids.

Λέξεις ευρετηρίου: Kαρκίνος του μαστού, καπεσιταμπί-νη, δυσλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, λιπίδια.

1. Introduction

Capecitabine(Xeloda®,Roche)isanorallyadminister-ed prodrug of 5-fluorouracil licensed in USA andEuropeforadjuvanttherapyincolorectal,breastandgastric cancer.1,2 According to prescription informa-tion, capecitabine is rarely (0.2%) associated withsevere hypertriglyceridemia (>5–10 times increaseabove normal levels).2 To our best of knowledge, 7

capecitabine-associatedcasesofhypertriglyceridemiahavebeenfullydescribedinliterature.3–7Inonestudy42 patients (24 with breast cancer, 17 with colorec-tal cancer and 1 with a pancreatic islet tumor) wereadministered capecitabine at a dose of 1200 mg/m²twice daily for 2 weeks every 21 days. Capecitabine-associatedhypertriglyceridemiawasobservedin5/12patients who were tested for serum cholesterol andtriglycerides.8Moreover,accordingtoanotherreport,

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Page 69: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

CAPECITABINE-ASSOCIATEDHYPERTRIGLYCERIDEMIA 69

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

E N Δ Ι Α Φ Ε Ρ Ο Ν Π Ε Ρ Ι Σ Τ Α Τ Ι Κ Ο

hypertriglyceridemiawasrecordedin10%ofcapecit-abine-treatedpatients.9

Wepresenthereinacaseofseverecapecitabine-as-sociatedhypertriglyceridemia.

2. Case report

A 72-year-old Caucasian woman developed hyper-triglyceridemia during capecitabine therapy. She hasbeen diagnosed with grade II, T3N1M0 adenocarci-nomaofleftbreastinDecember1997.Shewastreatedwith left mastectomy, followed by adjuvant therapywithtamoxifenforthenext5years.InJuly2007bonemetastaseswerediagnosed.Treatmentwithletrozole,zolendronic acid and local radiotherapy to the lum-barspinewasgivenforthenext2years.Nevertheless,progressionofbonemetastaseswasdocumentedandtreatment with fulverstrant was commenced in July2009. She received a total of 4 monthly circles of ful-verstrantwithoutanyresponse.DuetopersistentpainRhenium-188(HEDP)wasadministeredinOctober2009,while in November 2009 capecitabine (2500 mg/m²/dayin2divideddosesfor2weeksona21-daycircle)andzolendronicacidwerecommenced.Patientwasal-soreceivingvalsartan(160mg/day),hydroclorothiazide(12.5mg/day),metoprolol(50mg/day)andamlodipine(5mg/day)forhypertension.

Priortocapecitabinetreatmentroutineserumchem-istrystudiesincludingliverenzymesandthyroid-stim-ulatinghormone(TSH)assessmentwereunremarkable,apart from slightly elevated fasting plasma glucoselevel (118mg/dL,normalrange70–125mg/dL). Inad-dition,a lipidprofilerevealedslightlyelevatedlevelsoftriglycerides(209mg/dL,normalrange40–150mg/dL) and total cholesterol (219 mg/dL, normal range110–200 mg/dL). In addition, low-density lipoprotein(LDL) cholesterol concentration was 139 mg/dL andhigh-density lipoprotein (HDL) cholesterol 38 mg/dL(normal range >50 mg/dL). However, a lipid profileperformedattheendofthe4thcircleofcapecitabinetreatment (January 2010) revealed marked hypertrig-lyceridemia(1213mg/dL)togetherwithverylowHDLcholesterol levels (16 mg/dL), while total cholesterolwas180mg/dL.Fenofibrate(200mg/day)wasadmin-istered. One month after fenofibrate initiation trig-lycerides' levelshadalmostreturnedtobaseline(271mg/dL).

Other acute hypertriglyceridemia causes, includinguncontrolled diabetes mellitus, hypothyroidism, alco-hol consumption and weight gain were excluded. Of

note, patient was on metoprolol and hydrochlorothi-azideforhypertension,whicharebothassociatedwithelevated triglycerides.10,11 However, she had been re-ceivingbothdrugsforthelast3yearsandtriglycerideshadneverreachedsuchahighlevel.

3. Discussion

Toourbestofknowledge7capecitabine-associatedhypertriglyceridemiacaseshavebeenfullydescribed.3–7Severehypertriglyceridemiawasreportedafter2–7cir-clesofcapecitabinetreatment.

The mechanism of capecitabine-associated hyper-triglyceridemia remains unknown. Capecitabine is a5-fluorouracilprodrug.However,hypertriglyceridemiahas not been associated with 5-fluorouracil, thuscapecitabine-induced hypertriglyceridemia is prob-ablyassociatedwithcapecitabineitselfor itsmetabo-litespriorto5-fluorouracilformation.5Moreover,inter-patientvariabilityinthewaycapecitabineorlipidsaremetabolizedmayexplaintherarityofthissideeffect.As with the majority of the rest published cases pre-treatmenttriglycerides'levelswerehigh.3–5Thisimpliesthatcapecitabinemayexaggerateanalreadydeficientlipidmetabolicpathway,leadingtomarkedhypertrig-lyceridemia.

Taking under consideration that capecitabine hasbeenalsoassociatedwithpancreatitisandthatseverehypertriglyceridemiacanalsoresult inpancreatitis,12–14lipidprofile incapecitabine-treatedpatientsandespe-cially those with borderline pre-treatment triglyceridelevelsshouldberegularlyassessed.

Very recently, a fasting blood lipid screening pro-tocolwasintroducedintoclinicalpracticefor212pa-tients receiving capecitabine for colorectal cancer.15Eight patients (3.7%) developed clinically significanthypertriglyceridemia (triglycerides>440mg/dL)andreceivedlipid-loweringtherapy(fenofibrate267mg/day).Ofnote,2of the8patientshaddiabetesand1hadpre-existingdyslipidemia.Onesufferedcerebralinfarctionduringchemotherapy.Therewerenocasesofacutepancreatitis.An18-monthfollow-upshowedthat triglycerides returned to normal with appropri-ate treatment without discontinuation of capecitab-ine. These results suggest that hypertriglyceridemiashouldberatherclassedasacommonsideeffectofcapecitabine. However, its incidence may not justifyroutinescreening inallpatients.Targetedscreeninginthosewithdiabetesorpre-existingdyslipidemiaisrecommended.15

Page 70: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

70 A.Keietal

2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

References1. Xeloda. Product general characteristics by European Medicine

Agency. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/EPAR_-_Product_Information/human/000316/ WC500058151.pdf Last assessed 5 September, 2010

2. Xeloda. Prescription Information. Roche. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20896lbl.pdf Last assessed 5 September, 2010

3. Kurt M, Babaoglu MO, Yasar U et al. Capecitabine-induced severe hypertriglyceridemia: report of two cases. Ann Pharmacother 2006, 40:328–331

4. Koutras AK, Habeos IG, Vagenakis AG et al. Capecitabine-induced hypertriglyceridemia: a report of two cases. Anticanc Res 2006, 26:2249–2251

5. Bar-Sela G, Haim N. Uncontrolled hypertriglyceridemia induced by capecitabine: case report and review of the literature. Cancer Chemother Pharmacol 2009, 63:779–782

6. Garg R, Angus E, Fincher S. Capecitabine-induced severe hyper-triglyceridaemia and diabetes: a case report and review of the lit-erature. Diabet Med 2009, 26:1308–1309

7. Orphanos GS, Stavrou NG, Picolos MK. Hypertriglyceridemia: An underdiagnosed side effect of capecitabine chemotherapy. Acta Oncol 2010, 49:262–263

8. Stathopoulos GP, Koutantos J, Lazaki H et al. Capecitabine (Xeloda) as monotherapy in advanced breast and colorectal cancer: effective-ness and side-effects. Anticanc Res 2007, 27:1653–1656

9. Seminara P, Losanno T, Emiliani A et al. Cancer chemotherapy and cardiovascular risks: is capecitabine-induced hypertriglyc-eridemia a rare adverse effect? Cardiology 2010, 116:42–44

10. Lopressor. Prescribing Information. Available at: http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/lopressor.pdf Last assess-ed 5 September, 2010

11. Co-Diovan. Prescribing Information. Available at: http://www.health. gov.il/units//pharmacy/trufot/alonim/3810.pdf Last assess-ed 5 September, 2010

12. Yucel H, Warmerdam LV. Capecitabine-induced pancreatitis. J Oncol Pharm Pract 2010, 16:133–134

13. Jones KL, Valero V. Capecitabine-induced pancreatitis. Pharmaco-therapy 2003, 23:1076–1078

14. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidol 2009, 20:497–504

15. Michie CO, Sakala M, Rivans I et al. The frequency and severity of capecitabine-induced hypertriglyceridaemia in routine clinical practice: a prospective study. Br J Cancer 2010, 103:617–621

Ημερομηνία Υποβολής 14/09/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 28/09/2010

Page 71: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1) 71

Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύ-ονται στο περιοδικό:

1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμ-φιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.

2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετι-κών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.

3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδη-μιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρω-τόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα απο-τελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’ εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δη-μοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γρα-πτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.

4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προ-σέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομέ-να τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.

5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγρα-φείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθη-ρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.

6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης.

7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς, η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.

8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.

Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλο-νται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιο-δικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων αυτών σε μορφή PDF.

Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή

PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργα-στήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφε-ται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να πε-ριλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υπο-βολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσι-ευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.

Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000 λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπερι-λαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργα-σίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.

Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύ-στημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες, τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.

Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις), (β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγρα-φέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος, ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.

Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγρα-φικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευ-νητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτε-λέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά. Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.

Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφά-λαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και ανα-

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Page 72: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

72 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1) INSTRUCTIONS TO AUTHORS

φέρει το λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Ανα-φέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθη-κε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμ-βάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτε-λέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπε-ράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύ-γονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτε-λέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα.

Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.

Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφα-νίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέ-πει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογρα-φικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσό-τερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.

Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργα-σίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπλη-ρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γί-νονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-

παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγω-γή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία. Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημει-ώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογρα-φίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.

Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγ-γλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης. Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική, επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.

Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμού-νται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου: 1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.

Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθ-μούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέ-πει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέ-ρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.

Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμο-ποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.

Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγ-χρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέ-πει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI.

Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.

Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμέ-νων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλει-στικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.

Page 73: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1) 73

The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hel-lenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scien-tists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists, Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific papers on the following sections:

1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics re-lated to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.

2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.

3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and epidemiological prospective or retrospective research in topics related to atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the meth-odology section. The results of the study should not have been previously published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies with particular interest to Greek healthcare workers will be given prior-ity. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign journals by Greek scientists especially when their results are relevant for the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers must be translated by the authors, who also have to obtain written permis-sion by the copyright owners.

4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiologi-cal approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the data for and against should be in algorithmic form.

5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of athero-sclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with proven results.

6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of speakers participated in conferences, seminars or round tables related to atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences or-ganized by the Hellenic Atherosclerosis Society.

7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date and the place of publication and the price.

8. Correspondence. Letters containing comments on papers published in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs, judgments concerning the journal etc. They must be signed.

Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition that the results or the paper itself have not been previously published or sub-mitted for publication in another journal. The corresponding author should report in the cover letter that the research work has not been published or submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the final research results that have been published as preliminary results or as an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically these previous publications in a PDF form.

Submission of papers. Papers submitted to the journal should written in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-

tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, Uni-versity of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsi-ble for correspondence. The cover letter should include a statement, indicat-ing that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement form signed by all authors. In case of submission of an original paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the au-thors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted elec-tronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be republished without the written consent of the Editor in chief.

Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review ar-ticles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to three figures. However, the Editorial Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Origi-nal papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to six fig-ures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000 words and letters to the Editor 500 words.

Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submit-ted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors are in accordance to the above requirements. Papers must be typed double-space of the usual dimensions (ISO A4 210 x 297 mm), with margins of at least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures and the figure legends.

Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address, telephone number, fax number of the author responsible for correspond-ence.

Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the exception of clinical points of view and case reports whose length is limited to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original papers, should be structured into four paragraphs, under the following cap-tions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms of Index Medicus.

Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduc-tion, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduc-tion contains the background and the necessary references and cites the objective of the study. The study protocol must be thoroughly described in the methodology section. Details such as the mode of patient or mate-rial selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed in order that the research may be reproduced by future investigators. In the case of research related to human beings it must be stated that the research was performed according to the principles of the Declaration of Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

Page 74: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

74 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1)

described and the chapter should be completed by an analysis of the sta-tistical criteria used. In the next chapter the results should be presented fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the study as well as the final conclusions are discussed. The results must not be repeated in this section. A comparison with the results of other similar studies may be done. The results may also be related to the objectives of the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging from the results themselves.

Acknowledgements. They are addressed only to persons who have con-tributed substantially.

References. They are numbered in the order in which they are first cited in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is fol-lowed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown in the reference section. The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, cur-rent issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numeri-cally based on the consecutive numbers and order of references in the text. Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al af-ter the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References of papers published in supplements, must also note the number of supple-ment in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medi-cus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations. For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written by another author, it must be written as fol-lows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Unpublished material as well as personal communications should not be used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation

there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.

Abstract in English. It must include the title, the names of the authors and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is lim-ited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the journal in the international lists of Biomedical journals.

Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g. 1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.

Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are num-bered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of the abbreviations should be made at the bottom of the table.

Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using a computer and high resolution printer and the photographs, must be the original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and print-ing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures must be written in a separate page and have the number of the correspond-ing figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend. Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case, a written consent of the patient allowing the photograph to be published should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and be numbered with Arabic numbers.

Terms and units of measurement. The authors must use the univer-sally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please con-sult the MeSH of Index Medicus.

Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are not accepted.

Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed. Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

Page 75: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

ZAR-

AD03

/201

1

flyingc

olo

urs

ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: [email protected]ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659

www.winmedica.gr

Για περαιτέρω επιστημονικές πληροφορίες απευθυνθείτε στο ιατρικό τμήμα της WinMedica

http://www.galenica.gr

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σεσυνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ.Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροήςστους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά καιεφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρίαόσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνηχωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες τωνανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών.Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχέςτου γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερουγαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσειςτης οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθείσε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E.

Μ. Π

ΙΤΣΙ

ΛΙΔΗ

Σ Α.

Ε.

Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή:Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ”

Aναφέρατε:• ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα• Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα

NΑθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805

ad zodin 10/1/10 1:21 PM Page 1

Page 76: HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS  / VOLUME 2 - ISSUE 1 / JANUARY - MARCH 2011

Τόμος 2 • Τεύχος 1 • iaνουαριοσ-maρΤιοσ 2011

ISSN 1792-4944

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝ

ΚΗ

ΕΠΘΕΩ

ΡΗΣΗ

ΑΘΗΡΟΣΚ

ΛΗΡΩΣΗ

ΣΤόμος 2 • Τεύχος 1 • ia

nο

υαριο

σ-ma

ρΤιοσ 2011

Αερόβια αντοχή και παχυσαρκίασε Ελληνόπουλα

Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία

Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασικήκαρδιακή νόσο

Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου

Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση

Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια

Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση

PPARγ και αθηρογένεση

Capecitabine-associated hypertriglyceridemia

ΑθηροσκλήρωσησΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

Volume 2 • no 1 • january-march 2011