Μια κριτική ματιά στην κλινική

μελέτη GRIPHON

Κατερίνα ΜαραθιάΠνευμονολόγος – Εντατικολόγος

Διευθύντρια ΚΧ ΜΕΘΔιακλινικό Ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης

Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

Κόστος συμμετοχής στο Συνέδριο: Actelion

Μηχανισμοί ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην ΠΑΥ

Το μονοπάτι της προστακυκλίνης δυσλειτουργεί στην ΠΑΥ

• Ελαττωμένη έκφραση και

δραστικότητα της συνθετάσης της

προστακυκλίνης1

• Ελαττωμένα επίπεδα

προστακυκλίνης2

1. Tuder RM, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1925–32;

2. Christman BW, et al. N Engl J Med 1992;327:70–5;

Selexipag

• Oral IP prostacyclin receptor agonist

• Structurally distinct from prostacyclin

• Higher affinity for the IP receptor3-5

• Half life 6.2 – 13.5 hours4,6,7

Selexipag is well tolerated and decreases PVR

in PAH pts, in a multicenter phase II RCT

Simonneau G, et al. Eur Respir J 2012;40:874-80.

Sitbon O et al. N Engl J Med 2015;373:2522-33.

GRIPHON STUDY

•Η μεγαλύτερη ως τώρα πολυκεντρική μελέτη στην Πνευμονική

Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ)

•1156 ασθενείς απο 39 χώρες – 181 κεντρα

•Μελέτη φάσης 3, διπλά τυφλή, 1:1 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη

με εικονικό φάρμακο και καθοδηγούμενη από συμβάντα.

•Σκοπός: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της

ασφάλειας του Selexipag, του πρώτου εκλεκτικού αγωνιστή

του IP υποδοχέα της προστακυκλίνης, σε ασθενείς με ΠΑΥ.

GRIPHON

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.

GRIPHON study design

Global, multicenter, double-blind, 1:1 randomized, parallel-group,

placebo-controlled, event-driven, Phase III study

EOS331 events

Randomisation1:1

EOT Variable treatment duration

Screening

28 days

Selexipag (200–1600 µg bid)

Placebo (bid)

26 weeks

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.

Primary end point

Time to first morbidity or mortality event up to EOT

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.

Primary end point

Time to first morbidity or mortality event up to EOT

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33

Main secondary endpoints

Griphon study: selexipag dose titration

Results

Primary endpoint: Time to first morbidity or mortality

event* up to EOT

Pa

tie

nts

wit

ho

ut

an

eve

nt

(%)

00

20

40

80

100

60

12 18 24 30 366Months

Selexipag

Risk reduction 40%

selexipag vs placebo

HR = 0.60; 99% CI 0.46–0.78; p < 0.001

Placebo

No. at risk

Placebo 582 433 347 220 149 88 28

Selexipag 574 455 361 246 171 101 40

ITT population; *As measured by a composite primary endpoint.

ITT = Intention to treat; HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.

Study drug exposure, median: 63.7 weeks for placebo and 70.7 weeks for selexipag

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.

Events contributing to the primary endpoint up to EOT

Death up to the end of the study

Consistent treatment effects across pre-specified

subgroups

Consistent treatment effect across

individualized maintenance dose groups

Consistent treatment effect across

individualized maintenance dose groups

Secondary end point: Change in 6MWD from

baseline to week 26

Secondary end point: Absence of worsening in

WHO FC from baseline to week 26

Adverse effects

GRIPHON STUDY

Μελέτη εξαιρετικής σπουδαιότητας :

1. Η μεγαλύτερη ως τώρα πολυκεντρική μελέτη στην Πνευμονική Αρτηριακή

Υπέρταση (ΠΑΥ) - >1100 ασθενείς – μακροχρόνια κλινικά δεδομένα (μέχρι

4.3 χρόνια)

2. Αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του πρώτου po

εκλεκτικού αγωνιστή του IP υποδοχέα της προστακυκλίνης, παρέχοντας τη

δυνατότητα για πιο γρήγορη στόχευση του μονοπατιού αυτού, με

μεγαλύτερη πιθανότητα συμμόρφωσης των ασθενών.

3. Παρείχε δεδομένα αποτελεσματικότητας 3πλής θεραπείας συνδυασμού

μέσα απο μιά τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή και μακροχρόνια μελέτη.

Αλλαγή στο σχεδιασμό των μελετών σε

ασθενείς με ΠΑΥ

Συμπεράσματα

• Το Selexipag μείωσε τη νοσηρότητα/θνητότητα κατά 40%, σε

ασθενείς με ΠΑΥ.

• Η αποτελεσματικότητα του Selexipag ήταν σταθερή σε όλες τις

υποομάδες, ανεξάρτητη

– του φύλου,

– της ηλικίας,

– της υποκείμενης αιτιολογίας της ΠΑΥ,

– του λειτουργικού σταδίου

– της προϋπάρχουσας θεραπείας

– της τελικής ανεκτής δόσης (χαμηλή-μέτρια-υψηλή) του φαρμάκου

• Το Selexipag ήταν γενικά καλά ανεκτό και ασφαλές καθ όλη τη

διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας

Eυχαριστώ για την προσοχή σας!

Secondary endpoint: Death due to PAH or

hospitalisation for PAH worsening up to EOT

*up to EOT.

‡Based on the testing hierarchy, the results of these endpoints should be interpreted as exploratory.

Death due to PAH or

hospitalisation for PAH

worsening*

Placebo

(n = 582)

Selexipag

(n = 574)Selexipag vs. placebo

Number of patients (%) HR (95% CI) p-value‡

All events 137 (23.5) 102 (17.8)0.70

(0.5-0.9)0.003

Hospitalisation for PAH 123 (21.1) 86 (15.0)

Death due to PAH 14 (2.4) 16 (2.8)

Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.