Glicósidos cardiotónicos

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• Son sustancias constituidas

Esteroide Glicosídica

Un anillo de γ-lactona α,ß-insaturada

CARDENOLIDOS

BUFANOLIDOS O ESCILANOLIDOS

Actúan sobre el músculo cardiaco (Insuficiencia cardiaca

Un anillo de δ-lactona-, α ß-insaturada,

BIOSINTESIS

• La progesterona formada se condensa con una unidad C2 para dar origen a una cadena lateral de 4 carbonos típica de los cardenólidos.

• La posterior oxidación y deshidratación origina el anillo γ-lactona α,ß-insaturada.

• Posteriormente ocurre la glicosilación.

COLESTEROLHidroxilación C22

OxidaciónPregnelonona Progesterona

Hidroxilación

Oxidación

Reducción

5β- Pregnan-3,20 diona3 β ,14 β ,21-trihidroxi-5 β – pregnan-20-one

Hidroxilación

Digitoxigenin

Bufalin

Malonil CoA

Oxalacetil CoA

Digitoxigenin

Bufalin

Digoxina12β-hidroxilación

16β-hidroxilación

Gitoxigenina

5β-hidroxilación y C-19 oxidación

Hellebrigenina

DISTRIBUCION NATURAL

• Principalmente en las hojas de plantas de las familias Scrofulariaceae, Apocynaceae, Liliaceae, Ranunculaceae y Moraceae.

• Los bufanólidos se han encontrado también en ranas del género Bufus, y en las alas de mariposas monarca, han sido considerados de interés por su potencial anticancerígeno.

ENSAYOS DE RECONOCIMIENTO

• Los cardenólidos se pueden reconocer en muestras biológicas mediante los ensayos de coloración con varios reactivos nitro, tal como se anotó para las sesquiterpenlactonas; específicamente con los reactivos de Kedde, Legal y Raymond. Al igual que las saponinas esteroides, dan resultados positivos con el reactivo de Liebermann-Burchard, lo que permite diferenciarlos de las terpenlactonas y las cumarinas.

ENSAYO DE KEDDE (PARA CARDIOTONICOS)

• Precaución: La formación del color violáceo no dura sino algunos pocos segundos.

• Ensayo: Tomar 1 ml de la fase orgánica. Llevar a sequedad. Redisolver en 1 ml de alcohol. Añadir 0.5 ml de reactivo de Kedde recién prepa rado (Mezcla de partes iguales de las soluciones A y B). Se considera positiva la prueba si aparece una coloración púrpura o violácea. Como referencia se puede compa rarcon el color producido con 1 ml de KOH al 5% en alcohol.

HIDROLISIS

• Los glicósidos cardiotónicos se hidrolizan fácilmente en soluciones ácidas liberando la sapogenina y los carbohidratos ligados. En medio alcalino, además de liberarse la sapogenina ocurre la apertura del anillo lactónico.

HECHOS ESTRUCTURALES

• Los cardiotónicos naturales en su gran mayoría, poseen:– Un anillo lactónico a,ß-insaturado en posición 17ß– Un grupo hidroxilo o glicosilo en posición 3ß– Un grupo hidroxilo en posición 14ß– Configuración cis entre los anillos A/B y C/D– Otros grupos hidroxilo en 1, 5, 12, 16, etc.– El grupo metilo 19 algunas veces oxidado hasta alcohol o aldehído– 1 a 4 unidades de carbohidrato ligadas al oxígeno del carbono 3– Los carbohidratos ligados son principalmente glucosa y desoxiazúcares

como digitoxosa, cimarosa, etc.• Los desoxiazúcares son una característica importante de los

glicósidos cardiotónicos, ya que esta clase de carbohidratos se encuentra prácticamente restringida a estas sustancias naturales.

EXTRACCION Y AISLAMIENTO• Al igual que las saponinas esteroides y otros glicósidos terpenoides, los cardiotónicos

pueden aislarse en forma glicosídica o como sapogeninas.• En el primer caso se utiliza el método ya descrito para las saponinas esteroides

(desengrase, extracto polar, resina de intercambio iónico, Sephadex y cromatografía), mientras que en el segundo caso se realiza una hidrólisis ácida seguida de partición con un solvente orgánico (generalmente cloroformo) y cromatografía en sus diferentes formas, especialmente con sílica gel.

• Para el fraccionamiento por cromatografía en columna con sílica gel pueden utilizarse mezclas de solventes com Diclorometano/Metanol/Agua 91:22:683.

• Luego de este fraccionamiento e hidrólisis ácida, las geninas pueden analizarse y separarse por HPLC-fase reversa4,5,6,7; mientras que los carbohidratos ligados pueden analizarse por cromatografía en papel eluyendo con la mezcla Butanol/Acido Acético/Agua 4:1:58.

• Recientemente y gracias al avance de las denominadas técnicas "on-line" y el desarrollo de interfaces HPLC-Espectrometría de masas se pueden analizar extractos crudos que contienen glicósidos cardiotónicos o saponinas, mediante técnicas combinadas como LC-TMS (HPLC combinada con Espectrometría de masas con interfase termospray) y LC-CF/FAB (HPLC combinada con Espectrometría de masas FAB de flujo continuo)9.

VALORACION EN PRODUCTOS FARMACEUTICOS

• La mejor técnica para valorar los glicósido cardiotónicos en extractos vegetales y productos farmacéuticos es HPLC.

• Otros métodos de valoración de los cardiotónicos son la colorimetría con el Reactivo de Kedde y métodos biológicos en los que se determina la Dosis Letal Mínima (DL-50), el volumen de vómito en palomas, el paro cardíaco en gatos y con el corazón aislado de ranas, y los métodos enzimáticos.

ACCION FARMACOLOGICA Y RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

• Tienen acción inotrópica positiva, es decir, incrementan las fuerzas de contracción del músculo cardíaco. Por otro lado, las hojas de digital tienen un efecto diurético. Por estas razones se les utiliza en tratamientos de nefritis, edemas y algunas enfermedades infecciosas. Se ha establecido que para que los cardiotónicos manifiesten su actividad requieren además del ciclo lactónico a,ß-insaturado, que:– La configuración sea 14ß,3ß,17ß– configuración A/B cis

• Además, se ha observado que la presencia de azúcares ligados y el número de hidroxilos tienen capacidad en aumentar la actividad farmacológica.

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