Glicólise. Metabolismo da glicose C 6 H 12 O 6 + 6 O 2 6 CO 2 + 6 H 2 O ΔG’ o = -2.870 kJ/mol ...

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Glicólise
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  • Gliclise

  • Metabolismo da glicoseC6H12O6 + 6 O26 CO2 + 6 H2OGo = -2.870 kJ/mol Gliclise primeira via do catabolismo da glicose; via central que ocorre em todo as as clulas; ocorre no citoplasma das clulas;glicliseGlicose + NAD+ + 2 ADP + 2 Pi2 Piruvato + NADH + H+ + 2 ATP + 2 H2O

  • Gliclise pode ocorrer em duas vias:Anaerobiose O produto final Piruvato que posteriormente fermentado em Acido Lctico ou Etanol.Aerobiose O produto final o piruvato que depois, por processos posteriores gliclise, oxidado em CO2 e H2O.

  • Fase Preparatria utilizao de 2 molculas de ATP. formao de gliceeraldedo-3-fosfato e diidroxiacetona fosfato. Fase de Pagamento oxidao do gliceraldedo-3-fosfato. formao de 4 molculas de ATP. formao de 2 molculas de NADH. formao de piruvato.

  • Glicose Glicose -6-Fosfato A glicose uma molcula quimicamente inerte, assim para se iniciar a sua degradao necessrio que seja ativada; Depois de entrar na clula a glicose fosforilada pela hexocinase produzindo glicose-6-fosfato pela transferncia do fosfato do ATP; A glicose-6-fosfato no transportado atravs da membrana Plasmtica; Reao irreversvel;hexoquinaseMg2+ADPATPGo = -16,7 kJ/mol

  • Glicose -6- Fosfato Frutose -6- Fosfatofosfoexone isomeraseGo = -1,7 kJ/mol Frutose -6-fosfafto Frutose-1,6-Bifosfatofosfofrutoquinase 1Mg2+ADPATPGo = -14,2 kJ/mol A frutose-6-fosfato fosforilada a frutose-1,6-bifosfato pela fosfofrutoquinase;Enzima reguladora da gliclise;Mg2+

  • Frutose-1,6-bifosfato Gliceraldedo-3-fosfato Diidroxiacetona fosfatoaldolaseGo = 23,8 kJ/mol A frutose-1,6-bifosfato dividida pela aldolase em duas trioses fosfatadas ficando cada uma com um fosfato. Apenas o gliceraldedo-3-fosfato pode ser degradado pelos passos subsequentes.Diidroxiacetona fosfato Gliceraldedo-3-fosfato Triose fosfato isomeraseGo = 7,5 kJ/mol Diidroxiacetona fosfato rapidamente convertido em gliceraldedo-3-fosfato.+

  • Gliceraldedo-3-fosfato Pi 1,3-Bifosfoglicerato+NAD+NADH + H+gliceraldedo-3-fosfoato desidrogenase O Gliceraldedo-3-fosfato convertido num composto intermdio. Grupo Aldedo (-CHO) oxidado em Grupo Carboxlico (-COOH). O grupo fosfato deriva de um fosfato inorgnico.Go = 6,3 kJ/mol

  • 1,3-Bifosfoglicerato ADP 3-Fosfoglicerato ATP++Mg2+fosfoglicerato quinaseGo = -18,5 kJ/mol3-Fosfoglicerato 2-FosfogliceratoMg2+fosfoglicerato mutaseGo = 4,4 kJ/mol

  • 2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato H2OGo = 7,5 kJ/molenolase

  • Fosfoenolpiruvato Piruvato ADPATPMg2+, K+piruvato quinaseGo = -31,4 kJ/mol Reao exergnica irreversvel; Transferncia do grupo fosfato do fosfoenolpiruvato para o ADP;

  • Como os acares que ingerimos na alimentao entram na via glicoltica?

  • Destinos do piruvato

  • Fermentao alcolicaFermentao lctica

  • Louis Pasteur

    1861: crescimento de leveduras, por grama de glicose, maior na presena do que na ausncia de ar. Glicose consumida mais lentamente na presena de ar do que na ausncia.

    Teoria vitalista (fora vital)Eduard Buchner

    1907 Prmio NobelDerruba a Teoria vitalista a fermentao ocorre sem vida organizada Zimases.

  • Harden e Young

    1909: isolamento do primeiro intermedirio da via glicoltica.

    1929: Arthur Harden - Prmio NobelDescoberta de um procedimento para acelerar a fermentao: adio de Pi ao meio.

  • Otto Meyerhoff (1922): Prmio Nobel Descoberta da correlao entre o consumo de oxignio e o metabolismo do cido ltico nos msculos de coelho.Ativador: obtido por autlise de levedura. O ativador perde a atividade se aquecido por 1 minuto a 50 C e conserva-se bem em gelo.

  • Clulas tumorais: Otto Warburg 1920

    Clulas tumorais malignas convertem glicose equivalente a 30% do peso seco em lactato/h.(Msculo esqueltico humano = 6% do peso seco em lactato/h)

  • *

  • lcool desidrogenase (ADH)Acetaldedo desidrogenase (ALDH) Metabolismo do Etanol no fgadoHipoglicemiagliconeognese

  • Sensibilidade diferencial ao lcool

    Consumo de lcool segundo diferentes padres levou a uma evoluo divergente.

    Existem vrias enzimas ADH no homem: dmeros (5 genes). ADH so essenciais pois quebram e metabolizam as molculas de lcool (txico) que absorvida para o sangue.

    Populao do Sudeste Asitico: maior intolerncia ao lcool acmulo de acetaldedo rubor alcolico (Asian flush)Alcoolismo (tolerncia ao lcool)Populaes europias:alelos ADH2 e ADH3 menos ativas metabolizam lentamente o etanolIntolerncia ao lcool:- Sudeste asitico: ~ 50 % pop. possui o alelo mutante ALDH2*2 (8% da atividade do gene wt)

  • Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP + H+HKIsoformas I, II e III: cintica michaeliana com Km < 0,1 mM, ou seja, funcionam sempre em Vmx. [glicose] plasm = 5 a 8 mM Hexoquinase

  • Hexoquinase (msculo): I, II, e III

    Glicoquinase ou Hexoquinase IV presente no fgado: menor afinidade pela glicose. Ligada a uma protena reguladora forma um complexo inativo.

  • HEXOQUINASE IVGlicoquinase (Hexoquinase IV) no inibida por glicose 6-fosfato e tem maior Km pela glicose.

    importante no fgado para garantir que glicose no seja desperdiada quando estiver abundante, sendo encaminhada para sntese de glicognio e cidos graxos.

    Alm disso, quando a glicose est escassa, garante que tecidos como crebro e msculo tenham prioridade no uso

  • Fosfofrutoquinase-1 Frutose-1,6-bifosfato a partir desse ponto, o acar est comprometido com a via glicoltica; Reao altamente exergnica e irreversvel, G0 = - 14,2 kJ/mol; Alm do stio cataltico, esta enzima possui diversos stios onde inibidores e ativadores alostricos se ligam;

  • Em 1980, foi observado que frutose-2,6-bisfosfato ativava a fosfofrutoquinase aumentando sua afinidade pelo substrato frutose-6-fosfato.Frutose 2,6-bisfosfato um ativador alostrico que desloca o equilbrio conformocional da enzima para sua forma ativa. produzido pela FOSFOFRUTOQUINASE 2 (PFK 2). Frutose-2,6-bifosfato

  • Regulao alostrica: enzima bifuncional 6-fosfofruto-2-quinase/frutose 2,6-bifosfatasePFK2Ativa PFK1+ gliclise Regulao por controle covalente: substrato para protena quinase A (PKA)

  • Piruvato quinaseADP+ATP Regulao por controle covalente

  • ltimo passo da via glicoltica. Fluxo de sada.Produz ATP e Piruvato.Tambm um tetrmero apresentando diferentes isoformas em diferentes tecidos.Isoforma L (fgado) e isoforma M (msculo).Muitas propriedades em comum:- Frutose 1,6-bisfosfato: ativa- ATP: inibe alostericamente- Alanina: produzida a partir de piruvato, inibe a PIK.

  • No entanto, as isoformas L (fgado) e M (msculo) diferem na regulao por modificao covalente: fosforilao.A isoforma L inativada ao ser fosforilada quando o nvel de glicose no sangue cai (estmulo disparado pelo glucagon)

  • Exerccios A transformao da glicose em lactato nos msculos libera apenas 7% da energia livre obtida quando a glicose completamente oxidada em CO2 e H2O. Isso significa que a gliclise anaerbica no msculo um desperdcio de glicose? Explique. A concentrao de glicose no sangue mantida ao redor de 5 mM. O que acontece com a glicose assim que penetra nas clulas? Em certas situaes mdicas a glicose administrada intravenosamente para nutrir pacientes. Como a transformao da glicose em glicose-6-fosfato consome ATP, por que no administrar diretamente a glicose-6-fosfato na veia dessas pessoas?

  • O efeito do ATP na enzima alostrica PFK-1 mostrada a seguir. Para uma dada concentrao de frutose-6-fosfato, a atividade de PFK-1 cresce com concentraes aumentadas de ATP, mas atingido um ponto acima do qual aumentos na concentrao de ATP provocam a inibio da enzima.Explique por que o ATP pode ser tanto um substrato quanto um inibidor da PFK-1. Como esta enzima regulada pelo ATP?Como a concentrao de ATP regula a gliclise?A diminuio da PFK-1 por ATP diminuda quando a concentrao de ADP alta. Explique por que. Um paciente apresenta vmitos e diarria pouco depois de ingerir leite. Um teste de tolerncia lactose efetuado da seguinte forma: o paciente ingere uma certa quantidade de lactose e, a seguir, tem suas concentraes sanguneas de glicose e galactose medidas em intervalos de tempo. Nos indivduos normais, sem intolerncia lactose, esses nveis aumentam at um mximo em, mais ou menos, uma hora e depois declinam. Explique as causas desse fato. Os nveis de glicose e galactose do paciente no aumentam durante o teste. Explique a causa disso.

  • Regulao da via glicoltica

  • Gliconeognese: via antagnica gliclise

    Sntese de glicose a partir de compostos que no so carboidratos: aminocidos, lactato e glicerol.

  • Alguns tecidos dependem quase completamente de glicose para energia metablica depleo de glicose gliconeognese

  • Converso de piruvato a fosfoenolpiruvato

  • Converso de frutose-1,6-fosfato a frutose-6-fosfato

  • Converso de glicose-6-fosfato a glicoseVesculas com glicose do retculo unem-se com a membrana plasmtica ocorrendo, assim a liberao da glicose para a corrente sangunea.

  • Frutose-1,6-bisfosfato + H2O frutose 6-fosfato + PiGlicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi O msculo e o crebro no contm as enzimas (1) glicose-6-fosfatase e o msculo liso e cardaco no contm (2) frutose-1,6-bifosfatase. Por isso estes rgos tm prioridade na captao de glicose.(1)(2)

  • Regulao recproca da gliconeognese e da glicose

  • Frutose-2,6- bifosfato

  • *

  • Necessidade de glicoseTecidos dependentes de glicose crebro hemcias Requerimento de glicose dirio no adulto160 gramas (glicemia normal 75 a 99 mg/dl) 120 gramas crebro 40 gramas outros tecidos

  • Controle da Glicemia por Regulao EndcrinaNecessidade de uma reserva energtica de fcil mobilizao

  • Insulina XGlucagon Estoca glicose na forma de glicognio e secreta quando necessrio.

  • Homeostase da glicose

  • Insulina Hormnio polipeptdico (cadeia A; cadeia B) Unio por duas pontes dissulfeto Controle da liberao de insulina Queda de glicose plasmtica Alimentao rica em protena

  • Efeito metablico da insulina Armazena glicose em glicognio Inibe a gliconeognese e a glicogenlise Aumenta a expresso de transportadores GLUT-4

  • Regulao da internalizao da glicose por sequestro de transportadoresGLUT-4 permanece sequestrado em vesculas no citoplasma at que a Insulina sinalize para sua exposio.

  • Diabetes Mellitus: comum no Brasil (prevalncia 7,6 % da populao brasileira entre 30 e 69 anos)

    Apresentam hiperglicemia

    Tipo I: insulino-dependente ou juvenil. uma doena auto-imune que provoca a destruio de clulas b das ilhotas do pncreas.

    Tipo II: no insulino-dependente (resistente a insulina, e por secreo deficiente de insulina). 80% esto acima do peso adequado Sndrome Metablica

    No diabetes o organismo comporta-se como no jejum prolongado.

    Um dos mtodos de monitoramento da hiperglicemia o exame que mede a Hemoglobina glicosilada (HbA1c): em diabetes essa taxa pode ser at 3 X maior.

  • Regulao da sntese do glicognioA glicognio sintase mantm-se inativa por meio de fosforilao de serinas: Glicognio sintase quinase 3 (GSK3)glicose 6-P liga-se a um stio alostrico na glicognio sintase aumentando o acesso da fosfoprotena fosfatase

  • A regulao da insulina a nvel transcricional

  • Efeitos metablicos do glucagonMetabolismo do carboidratoAumento imediato da glicemia degradao do glicognio heptico estmulo para gliconeognese

  • EpinefrinaSecretado em momentos de stress, prepara o organismo para grandes esforos fsicos, estimula o corao e eleva a tenso arterial.Aumenta a glicemia muscular.

  • Ciclo de CoriCooperao metablica entre o fgado e o msculo durante um exerccio vigoroso (escassez de oxignio condio anaerbica).

  • *1) Isquemia (Infarto do miocrdio):Isquemia: falta de suprimento sangneo para um tecido orgnico necrose do tecido por isquemia

    Ento, resumindo.No msculo a degradao do glicognio gera glicose-1-fosfato, esta transformada em glicose-6-fosfato e levada a via glicoltica.J no msculo a degradao do glicognio tambm gera glicose-1-fosfato, esta tambm transformada em glicose-6-fosfato , porm esta defosforilada pela glicose-6-fosfatase, gerando glicose que levada at a corrente sanguinea para manter a homeostase deste nutriente no corpo.*