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  • Quim. Nova, Vol. 33, No. 3, 707-715, 2010

    Reviso

    *e-mail: wilson.cunico@ufpel.edu.br

    APLICAO DE -OXOCETENO DITIOCETAIS EM SNTESE ORGNICA

    Geonir M. Siqueira, Patrcia D. Neuenfeldt, Ana Duarte, Lizandra C. Bretanha, Rogrio A. Freitag e Wilson Cunico*Departamento de Qumica Orgnica, Instituto de Qumica e Geocincias, Universidade Federal de Pelotas, CP 354, 96010-900 Pelotas RS, Brasil

    Recebido em 16/7/09; aceito em 1/10/09; publicado na web em 10/3/10

    REACTIVITY OF -OXOKETENE DITHIOCETALS IN ORGANIC SYNTHESIS. The synthesis and reactivity of -oxoketenes dithioacetals (S,S-acetals), general structure [(RC=OC(R)=C(SR)(SR4)], are reported. We also showed the application of S,S acetals as synthons for efficient synthesis of isoxazoles, pyrazoles, indazoles, thiophenes, dithiol thiones, pyridines, pyrimidines and other heterocycles. This work aims to review the importance of -oxoketenes dithioacetals in organic chemistry during the past few years.

    Keywords: S,S-acetals; heterocycles; -oxoketene dithioacetals.

    INTRODUO

    A sntese de compostos contendo tomos de enxofre de grande interesse em qumica orgnica, tanto pelo seu uso como intermedi-rio sinttico ou pelo seu potencial biolgico. Como exemplo de aplicaes farmacolgicas, vrios compostos tm sido usados como agentes antibacterianos,1 agentes anti- HIV,2 agentes no combate ao cncer de fgado3 entre outras doenas.

    Este trabalho teve como objetivo mostrar a importncia de mtodos de sntese e de modificao de cadeia de -oxoceteno ditioacetais bem como explicitar sua aplicao como precursor de heterociclos com potencial ao biolgica. Assim, as metodologias apresentadas priorizam tcnicas que permitem a introduo direta de tomos de enxofre na estrutura de heterociclos, bem como sua presena como grupo substituinte (tiis). Sero mostradas tcni-cas de obteno de -oxoceteno ditioacetais, a partir da reao de cetonas com hidretos metlicos (NaH, KH) e outros tipos de bases na presena de CS

    2 com posterior adio de haleto de al-

    quila apropriado. Esta reviso tambm visa mostrar a reatividade de -oxoceteno ditioacetais e sua utilizao como precursor na sntese de heterociclos: piridinas, pirazis, isoxazis, tiofenos, benzotiofenos, indazis, pirimidinas, naftalenos, ditioltionas, pirazolopiridinas e piridoindis.

    COMPOSTOS -OXOCETENO DITIOACETAIS

    Os -oxoceteno ditioacetais so cetonas ,-insaturadas por grupos sulfurados na posio , sendo compostos de alta importncia biolgica e versatilidade sinttica. Observa-se uma procura de novas metodologias para a sntese e aplicao, visando o aprimoramento de tcnicas e formao de novos compostos. A Figura 1 representa a estrutura geral dos -oxoceteno ditioacetais, com substituintes R1, R2, R3 e R4 sendo grupos alquila, arila ou hidrognio.

    Sntese de -oxoceteno ditioacetal

    Na literatura so encontradas basicamente duas metodologias para a sntese dos -oxoceteno ditioacetais. A primeira baseia-se na reao envolvendo um agente acilante, uma base (geralmente piridina) e o tritio-ortoacetato (rota A) (Esquema 1). A segunda metodologia baseia-se na reao do enolato proveniente de um composto carbon-lico que possui hidrognio -carbonila com o dissulfeto de carbono (CS

    2) (rota B) (Esquema 1)

    Sntese de -oxoceteno ditioacetais a partir do tritio-ortoacetatosHojo e Masuda,4 em 1975, realizaram a sntese dos tri-halo-

    oxoceteno ditioacetais 3 com reaes envolvendo o uso de anidrido tri-haloactico (X = F, Cl), piridina e tio-ortoacetato de triarila 1 em uma proporo 2:2:1, ter ou clorofrmio e tempo reacional de 24 h (Esquema 2). Segundo os autores, a formao do intermedirio 2 possibilita formao dos produtos, atravs do ataque nucleoflico ao reagente acilante.

    Sntese de -oxoceteno ditioacetais a partir de compostos carbonlicos

    Ali e Tanimoto5 sintetizaram -oxoceteno ditioacetais partindo de steres 4. Os precursores foram tratados com litiodi-isopropilamina (LDA) com formao do enolato in situ, o dissulfeto de carbono (CS

    2)

    foi adicionado e com a posterior adio de iodeto (brometo) de alquila (Esquema 3). Os compostos 5 foram obtidos em bons rendimentos.

    Mahata e colaboradores,6 em 2003, sintetizaram o 4,4-dimetil-1,1-dimetoxi-3-buten-2-ona 7 a partir da reao do enolato do piruvaldedo

    Figura 1. Estrutura geral de -oxoceteno ditioacetais

    Esquema 1.

    Esquema 2.

  • Siqueira et al.708 Quim. Nova

    dimetilacetal 6 com o CS2 e iodeto de metila, obtendo o produto com

    85% de rendimento (Esquema 4). A reao ocorre atravs do ataque do enolato (formado pela perda do prton da metila carbonila do piruvaldedo dimetilacetal) ao carbono parcialmente positivo do CS

    2,

    seguida de alquilao dos dois tomos de enxofre pelo iodeto de me-tila. O trabalho apresenta o potencial sinttico do composto 7 como precursor para a sntese de heterociclos de 5 e 6 membros.

    Recentemente, Abdelhaim e colaboradores7 sintetizaram -oxoceteno ditioacetais 9 tendo como precursor o esteroide epian-drosterona 8 utilizando diferentes agentes alquilantes e acilantes em bons rendimentos (Esquema 5). Utilizaram os compostos do tipo 9 como intermedirios na obteno dos heterociclos tiofenos, benzoxa-zis, benzoimidazis e pirimidinas, potentes agentes antibacterianos.

    Reatividade de -oxoceteno ditioacetais

    Os -oxoceteno ditioacetais so compostos de alta versatilidade sinttica. Possuem dois centros eletrofilicos, o carbono da carbonila e o carbono carbonila, e dois centros nucleoflicos, o carbono carbonila e o oxignio da carbonila (Figura 2). Alm disso, possuem o grupo SR que pode atuar como grupo abandonador em reaes de adio-eliminao no carbono . A reatividade de -oxoceteno ditioacetais (S,S-acetais) semelhante reatividade de -dialcoxivinilcetonas (O,O-acetais)8 e de enaminonas (N,O-acetais).9

    A Figura 3 mostra a variedade de reaes que podem ocorrer em -oxoceteno ditioacetais. Assim, os -oxocetenos podem sofrer reaes de adio carbonila, adio-eliminao na carbonila, adio ao carbono carbonila, adio-eliminao no carbono , substi-tuio eletroflica no carbono , reduo da carbonila e reduo da dupla ligao.

    Reduo de -oxoceteno ditioacetais-Oxoceteno ditioacetais 10 foram estudados frente a reaes

    de olefinao de Witting para formar os compostos 1110 (Esquema 6). Os dienos 11 foram utilizados como precursores em reaes Diels-Alder.11

    Gammill e colaboradores12 mostraram a reduo seletiva de -oxoceteno ditioacetais 12 em contato com hidreto de di-isobuti-lalumnio (DIBAL), produzindo as cetonas ditioalquiladas 14 (re-duo seletiva da dupla ligao), e com 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN), formando as cetonas tioalquiladas 13 (reduo da dupla ligao e de um grupo tiometil) (Esquema 7).

    Yadav e colaboradores13 produziram -metiltiometileno cetonas 16, -tiometilcetonas 17 e -metilcetonas 18 atravs da reduo de

    Esquema 4.

    Esquema 5.

    Figura 2. Centros reativos de -oxoceteno ditioacetais (S,S-acetais)

    Figura 3. Modificaes qumicas em -oxoceteno ditioacetais

    Esquema 6.

    Esquema 7.

    Esquema 3.

  • Aplicao de -oxoceteno ditiocetais em sntese orgnica 709Vol. 33, No. 3

    -oxoceteno ditioacetais 15 com Zn e ZnCl2-TMEDA (N,N,N,N-

    tetrametiletilenodiamina). O produto obtido depende da quantidade do agente redutor utilizado, por exemplo, com 1,5 equivalentes apenas um grupo SMe reduzido; com 3 equivalentes um grupo SMe e a dupla ligao so reduzidos; e com 5 equivalentes os dois grupos SMe e a dupla ligao so reduzidos (Esquema 8).

    Reaes de adio de compostos organo-magnsio, organo-ltio e organo-cobre em -oxocetenos ditioacetais

    Reaes com organo-cobre promovem o ataque seletivo ao carbono carbonila de -oxocetenos ditioacetais com a eliminao de um dos grupos tioalquil.14 Mehta e colaboradores15 testaram duas condies reacionais para a adio de reagente benzilcobre em -oxoceteno ditioacetais. Os -oxoceteno ditioacetais 19 sofreram adio no carbono com R2CH

    2Cu(X)MgCl dando produtos 20

    com a configurao exclusiva Z (Esquema 9); nenhum vestgio do estereoismero E ou da substituio do segundo grupo tiometil foi observado. Os autores constataram que na presena dos reagentes clorotrimetilsilano (TMSCl) e N,N,N,N-tetrametiletilenodiamina (TMEDA) houve um acrscimo no rendimento das reaes.

    Yadav e colaboradores16 estudaram as reaes de adio de com-postos organo-magnsio e organo-ltio em -oxocetenos ditioacetais 21 (Esquema 10). Mostraram que a reao dos organo-ltios prepa-rados a partir do tolueno (R= H) e do m-xileno (R=CH

    3) frente aos

    compostos 21 produziram apenas os produtos de adio carbonila (produto 23), do mesmo modo que a reao com o organo-magnsio (produto 22). J a reao com o o-xileno formou produto de adio do organo-ltio carbonila e ao carbono (produto 24).

    Reao de condensao aldlica em -oxocetenos ditioacetais Os -oxoceteno ditioacetais aromticos 27 foram obtidos

    com o intuito de estudar sua ao contra a leishmania.17 Apesar de possurem atividade antileishmaniose moderada, so interme-dirios versteis na sntese de uma variedade de novas molculas. Os compostos 27 foram obtidos a partir da reao de condensao aldlica Claisen-Schmidt do enolato formado in situ (reao do 4,4-ditiometil-3-buten-2-ona 25 com KOH) com os benzaldedos substitudos 26 (Esquema 11).

    Reaes de substituio eletroflica no carbono carbonilaYamamoto e colaboradores18 descreveram a adio de bromo

    ao carbono carbonila de -oxoceteno ditioacetais 28 isolando os -bromo--oxoceteno ditioacetais 29 (Esquema 12). A reao dos compostos bromados com hidreto de tributilestanho e azobisi-sobutironitrila (AIBN) produz as lactonas 30 com rendimentos de moderados a bons.

    Anabha e Asokan19 estudaram a reao de formilao no carbono carbonila de -oxoceteno ditioacetais. Tal procedimento foi rea-lizado por meio da reao do arilceteno ditioacetal