Genetica e Diabete: an update - Dott. Emanuela Faloia

Genetica del diabete mellito tipo 2

Emanuela Faloia

LA GENETICA DEL DIABETE MELLITO TIPO 2

IL DIABETE MELLITO DI TIPO 2 Ѐ UNAPATOLOGIA MULTIFATTORIALE

Genomic Locations of Proven Signals of Nonautoimmune Forms of Diabetes.

McCarthy MI. N Engl J Med 2010;363:2339-2350.


GENE APPROCCIO DI STUDIO FUNZIONE

TCF7L2 Linkage analysis FUNZIONE β CELLULARE

KCNJ11 Candidate geneKATP

(SECREZIONE INSULINICA)

PPARG Candidate gene INSULINO RESISTENZA

SLC30A8 GWAS SINTESI E SECREZIONE INSULINICA

CDKAL1 GWAS FUNZIONE β CELLULARE

CDKN2A/2B GWAS FUNZIONE β CELLULARE

IGF2BP2 GWAS FUNZIONE β CELLULARE

FTO GWAS OBESITÁ


ANALISI LINKAGE FAMILIARE

• ↓ SISTEMA DELLA β-CATENINA

• ↓ ESPRESSIONE GENE GLP-1

TCF7L2 Polymorphisms and Progression to Diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med 2006

↓ SECREZIONE INSULINICA IN RISPOSTA AL PASTO

rs12255372 rs7903146

↑ RISCHIO DM2OR = 1.45 eterozigoti/ 2.41 monozigoti

10

TCF7L2


STUDIO DEL GENE CANDIDATO

3

rs1801282 PPARG

SOSTITUZIONE DI ALANINA CON PROLINA IN POSIZIONE 12

↑ RISCHIO DM2


STUDIO DEL GENE CANDIDATO

KCNJ11rs1801282

11

• SOSTITUZIONE DI GLUTAMMATO CON LISINA IN POSIZIONE 23

• ↓ SENSIBILITÁ CANALI POTASSIO ATP SENSIBILI DELLA β- CELLULA

• ↑ SOGLIA GLICEMICA NECESSARIA AL RILASCIO INSULINICO

• ↓ SECREZIONE INSULINICA

↑ RISCHIO DM2Nielsen et al., 2003, Florez et al. 2004


STUDI DI ASSOCIAZIONE SUL GENOMA (GWAS)

SLC30A8

Codifica : Trasportatore di membrana specifico per lo zinco (ZnT8)

Funzione : Incorporare l’insulina all’interno delle vescicole secretorie.

SE IPOESPRESSO ↓ SECREZIONE INSULINICA GLUCOSIO INDOTTA

CDKAL1

Codifica : Inibisce la Cdk5 (chinasi ciclina-dipendente 5), forte inibitore della secrezione insulinica in risposta al glucosio

Funzione : Promuovere la secrezione insulinica in risposta al pasto.

SE IPOESPRESSO ↓ SECREZIONE INSULINICA GLUCOSIO INDOTTA


STUDI DI ASSOCIAZIONE SUL GENOMA (GWAS)

CDKN2A e CDKN2B

Codifica : Proteine inibitrici della chinasi 2a e 2b ciclina-dipendente 4

Funzione : Importante regolatore del ciclo cellulare

IGF2BP2

Codifica per una proteina che si lega

all’ mRNA per l’insulin-like growth

factor 2 e ne favorisce la traduzione.

FTO

È un gene che presenta una forte

associazione con il BMI e, di

conseguenza, con lo sviluppo di DM2

SE IPOESPRESSO IPOPLASIA CELLULE β-PANCREATICHE


ALTERATA FUNZIONE β-CELLULARE

ALTERATA SENSIBILITÁ INSULINICA

DISTRIBUZIONE PRINCIPALI POLIMORFISMI RISPETTO ALL’INDICE INSULINOGENICO E ALL’ISI MATSUDA

Pathways to Type 2 Diabetes Implicated by Identified Common Variant Associations.

McCarthy MI. N Engl J Med 2010;363:2339-2350.


LE ULTIME FRONTIEREOBESITA’, INFIAMMAZIONE E DM2

IL TESSUTO ADIPOSO IN ECCESSO INDUCE UNA RISPOSTA INFIAMMATORIA CRONICA DI BASSO GRADO

Rasouli N. and Kern PA., JCEM 2008Gregor MF. And Hotamisligil, Annu Rev Immunol 2011

“METAFLAMMATION”


Cinti S. et al., J Lipid Res 2005

PARAPOPTOSI ADIPOCITARIA

IPERTROFIA ADIPOCITARIA

STRESS IPOSSICO-ISCHEMICO

OBESITÁ

RICHIAMO DI MACROFAGI

TNF-αNOSFA

TNF-αIL-6

FEED-FORWARD

ADIPONECTINA


EFFETTI SISTEMICI DELL’INFIAMMAZIONEInsulino-resistenza

Dislipidemia

Alterazioni endoteliali

Stato trombofilico

Ipertensione arteriosa

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

IperglicemiaL’evidenza, però, di una spiccata

eterogeneità clinica del fenotipo obeso

fa supporre che nell’espressione delle

complicanze giochino un ruolo

fondamentale le interazioni esistenti tra

FATTORI GENETICI E AMBIENTALI.


IL-6 Polimorfismi del gene e del recettore α dell’IL-6

↑ rischio di obesità

↑ rischio dislipidemia

↑ insulino resistenza

Fatty acid-gene interaction, adipokines and obesity.

C. Stryjecki and DM Mutch. European Journal of Clinical Nutrition 2011, 1-13ADIPONECTINA

Polimorfismi del gene (ADIPOQ) ↓ m-RNA e ↓ livelli circolanti adiponectina

↑ rischio di sindrome metabolica

↑ diabete mellito tipo2 Association of ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes and serum adiponectin

concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study. Siitonen et al. BMC Medical Genetics 2011, 12:5

TNF-αPolimorfismo RS1800629 ↑ m-RNA e ↑ livelli circolanti di TNF-α

↑ rischio di obesità

↑ insulinemia a digiuno

↑ insulino resistenza Fontaine-Bisson et al 2007


PROSPETTIVE FUTURE …

… MA ALLO STATO ATTUALE

UTILIZZO DELLO STUDIO DEI POLIMORFISMI:

o NELL’ITER DIAGNOSTICO

o GESTIONE TERAPEUTICA DEI PAZIENTI DM2

GLI UNICI E I PIÚ AFFIDABILI PREDITTORI DI INSORGENZA DI MALATTIA RIMANGONO:

o ANAMNESI FAMILIARE POSITIVA PER DM2

o PRESENZA DI FATTORI DI RISCHIO PER INSULINO RESISTENZA E SINDROME METABOLICA.

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