FI(f)LMC – France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes …proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ ·...

FILMC version du 10/07/2002 Protocole CSTI571AFR04

FI(φ)LMC – France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques

Protocole CSTI571AFR04

Etude de phase II multicentrique ouverte avec bénéfice individuel direct

ESSAI THERAPEUTIQUE EVALUANT LA TOLERANCE ET APPRECIANT L’EFFICACITE DE

GLIVEC® CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN

PHASE CHRONIQUE DIAGNOSTIQUEE DEPUIS MOINS D’UN AN,

AGES DE 70 ANS ET PLUS.

Coordonnateurs

Pr. F. Guilhot

Promoteur

CHU POITIERS - HOPITAL LA MILETRIE

Suivi de l’étude et inclusions

J Guilhot Biostatistiques

Service d’Oncologie hématologique et Thérapie cellulaire CHU de Poitiers

Tel : 0549444444 poste 42 960 – Fax : 0549443863

Pr. F Calvo Centre d’Investigations Cliniques

Hôpital Saint-Louis 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10

Tel : 0142499467 – Fax : 0142499397

0


RESUME

Titre Etude CSTI571AFR04 ESSAI THERAPEUTIQUE EVALUANT LA TOLERANCE ET APPRECIANT L’EFFICACITE DE GLIVEC® CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE DIAGNOSTIQUEE DEPUIS MOINS D’UN AN, AGES DE 70 ANS ET PLUS.

Promoteur CHU POITIERS - HOPITAL LA MILETRIE Investigateurs coordinateurs Pr. F Guilhot Investigateurs Centres du groupe FI-LMC (voir Annexe 1) Comité de pilotage Pr. F Guilhot Hématologie, CHU Poitiers Dr Ph Rousselot Hématologie, CHU Saint-Louis Pr. O Saint Jean Gériatrie, HEGP, Paris Pr. G Marit Hématologie, CHU Bordeaux Pr. J Brière hématologie, CHU Beaujon Dr M Gardembas Hématologie, CHU Angers Dr P Chaïbi Gériatrie, Hôpital Charles Foix Dr F Maloisel Hématologie, CHU Strasbourg Biostatisticien J Guilhot Biostatistiques, CHU Poitiers Nature de l’étude Etude de phase II multicentrique, ouverte. Produit à l’étude GLIVEC® (Imatinib, STI571), Laboratoires Novartis Gélules conditionnées à 100 mg par gélule. Buts de l’étude Evaluation de la tolérance et de l’efficacité de Glivec®

chez des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique diagnostiquée depuis moins d’un an, âgés de 70 ans et plus.

Objectif principal Tolérance de Glivec® analysée par l’enregistrement des effets indésirables et le suivi des comorbidités présentes chez ces patients, des échelles de qualité de vie, d’activités de la vie quotidienne, d’activités instrumentales et de statut nutritionnel.

Objectifs secondaires Efficacité analysée par la survie sans progression, la survie

sans événements, la survie globale et corrigée ; par le taux de réponses hématologiques à 6, 9 et 12 mois ; par le taux de réponses cytogénétiques et moléculaires à 6 et 12 mois ; par la durée de la réponse hématologique et cytogénétique ; par les échecs du traitement.

Nombre de patients 30

1


Critères d’inclusion - LMC Ph+ (caryotype ou FISH) - Phase chronique avec moins de 5% de blastes médullaires - Diagnostic de moins de 12 mois - Age supérieur ou égal à 70 ans à l’inclusion - PS grade 0 à 2 (ECOG) - Mini mental status supérieur à 25 - Traitement antérieur de la LMC possible par hydroxyurée avant de débuter Glivec®) - Clearance de la créatinine (calculée) > 40 ml/min - SGOT et SGPT < 3 x N, bilirubine sérique < 1,5 x N - Patient affilié à la Sécurité Sociale. - Le patient ne participe pas à un autre essai thérapeutique.

Critères de non inclusion - Absence de consentement écrit signé (toutes causes

confondues) - Incapacité à signer le consentement écrit - Mini mental status inférieur ou égal à 25 - Patient en tutelle ou curatelle - Incapacité à suivre un traitement par voie orale - Age inférieur à 70 ans - Leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique - Leucémie myéloïde chronique Ph négatif - Traitement antérieur de la LMC par interféron ou Glivec® - Cancer évolutif - Sérologie VIH positive - Hépatite virale évolutive

Traitement Glivec®, 400 mg par jour par voie orale Durée de l’étude Mai 2002 à mai 2007

2


TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIERES ........................................................................................................................................... 3

1. RESPONSABILITES .............................................................................................................................................. 6 1.1. TITRE DE L’ESSAI ................................................................................................................................................. 6 1.2. PROMOTEUR ET CENTRES DE COORDINATION....................................................................................................... 6 1.3. INVESTIGATEURS ................................................................................................................................................. 7

2. JUSTIFICATION DE L’ETUDE. .......................................................................................................................... 8 2.1. LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE ................................................................................... 8 2.2. LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS. ................................................... 8 2.3. LE TRAITEMENT PAR GLIVEC® ............................................................................................................................ 9

2.2.1. Etudes de phase I ...................................................................................................................................... 10 2.2.2. Etudes de phase II ...................................................................................................................................... 10 2.2.3. Tolérance du Glivec®. ............................................................................................................................... 11 2.2.4. Etudes en cours, AMM ............................................................................................................................... 12

3. OBJECTIFS DE L’ETUDE .................................................................................................................................. 13 3.1 OBJECTIF PRINCIPAL ........................................................................................................................................... 13 3.2. OBJECTIF SECONDAIRE....................................................................................................................................... 13

4. STRUCTURE DE L’ETUDE................................................................................................................................ 14 4.1. TYPE D’ETUDE ................................................................................................................................................... 14 4.2. CENTRES INVESTIGATEURS ................................................................................................................................ 14 4.3. LABORATOIRES.................................................................................................................................................. 14 4.4. NOMBRE DE PATIENTS........................................................................................................................................ 14 4.5. DUREE DE L’ETUDE POUR UN PATIENT ............................................................................................................... 14

5. POPULATION DE PATIENTS............................................................................................................................ 15 5.1. CRITERES D’INCLUSION ..................................................................................................................................... 15 5.2. CRITERES DE NON INCLUSION ............................................................................................................................ 15

6. PROCEDURES D’INCLUSION DES PATIENTS............................................................................................. 16 6.1. CONSENTEMENT ECLAIRE .................................................................................................................................. 16 6.2. PROCEDURE D’ENREGISTREMENT ...................................................................................................................... 16

7. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS .................................................................................................... 17 7.1. TABLE RECAPITULATIVE DE SUIVI DES PATIENTS ............................................................................................... 17 7.2. BILAN INITIAL.................................................................................................................................................... 17 7.3. BILANS LE PREMIER MOIS................................................................................................................................... 17 7.4. BILANS LES 12 PREMIERS MOIS .......................................................................................................................... 18

7.4.1. Une fois par mois ....................................................................................................................................... 18 7.4.2. Visites des mois 4 et 10 ............................................................................................................................. 18 7.4.3. Visites des mois 7 et 13 .............................................................................................................................. 18

7.5. BILANS ULTERIEURS .......................................................................................................................................... 18 7.5.1. Une fois par mois ...................................................................................................................................... 18 7.5.1. Une fois tous les deux mois ....................................................................................................................... 18 7.5.2. Tous les 6 mois ........................................................................................................................................... 19

7.6. VISITE D’ARRET DU TRAITEMENT PROTOCOLAIRE.............................................................................................. 19 8. TRAITEMENT ...................................................................................................................................................... 20

8.1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE ............................................................................................................................ 20

3


8.2. TRAITEMENTS ASSOCIES .................................................................................................................................... 20 8.3. PRECAUTIONS D’EMPLOI .................................................................................................................................... 20 8.4. ADAPTATIONS POSOLOGIQUES ........................................................................................................................... 20

8.4.1. Modification des doses pour toxicité hématologique ................................................................................. 20 8.4.2. Modification des doses pour toxicité extra hématologique ........................................................................ 21 8.4.3. Augmentation des doses pour réponse hématologique insuffisante à 3 mois............................................. 21

8.5. PRODUIT A L’ETUDE........................................................................................................................................... 22 8.5.1. Description................................................................................................................................................. 22 8.5.2. Conservation .............................................................................................................................................. 22 8.5.3. Mode d’administration............................................................................................................................... 22 8.5.4. Approvisionnement en Glivec® et traçabilité ........................................................................................... 22

9. EVENEMENTS INDESIRABLES ....................................................................................................................... 23 9.1. GENERALITES .................................................................................................................................................... 23 9.2. VARIABLES ETUDIEES ........................................................................................................................................ 23 9.3. DECLARATIONS DES EVENEMENTS INDESIRABLES ............................................................................................. 24

10. CRITERES D’ARRET DU TRAITEMENT PROTOCOLAIRE OU D’ARRET PREMATURE DE L’ETUDE.................................................................................................................................................................... 25

10.1. ARRET DU TRAITEMENT PROTOCOLAIRE. ......................................................................................................... 25 10.2. FIN PREMATUREE DE L’ETUDE. ........................................................................................................................ 25

11. ANALYSE DES DONNEES................................................................................................................................ 26 11.1 CRITERES DE JUGEMENT ................................................................................................................................... 26

11.1.1. Définition des réponses ............................................................................................................................ 26 11.1.2. Durée de la réponse pour les patients en rémission................................................................................. 26 11.1.3. Survie ....................................................................................................................................................... 27

11.2 ANALYSE STATISTIQUE ..................................................................................................................................... 28 11.2.1. Remplacement des sujets .......................................................................................................................... 28 11.2.2. Présentation des patients ......................................................................................................................... 28 11.2.3. Tolérance ................................................................................................................................................. 28 11.2.4. Estimation de l’efficacité.......................................................................................................................... 29 11.2.5. Modalités de réalisation et interprétation des échelles cognitives : ...................................................... 30 11.2.6. Surveillance de l’étude ............................................................................................................................. 30

12. MONITORING DE L’ETUDE........................................................................................................................... 31 12.1. MONITORING ................................................................................................................................................... 31 12.2. TRAITEMENT DES DONNEES ............................................................................................................................. 32 12.3. DECLARATION IMMEDIATE DES EVENEMENTS INDESIRABLES .......................................................................... 32 12.4. CONFIDENTIALITE............................................................................................................................................ 32 12.5. RAPPORT FINAL................................................................................................................................................ 32 12.6. PUBLICATION................................................................................................................................................... 32 12.7. AUDITS ............................................................................................................................................................ 33 12.8. AUTORITE D'EXECUTION .................................................................................................................................. 33

13. CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES ........................................................................ 34 13.1. RATIONNEL, RAPPORT BENEFICES/RISQUES ..................................................................................................... 34 13.2. PROTECTION DES PATIENTS (INCLUANT LE CONSENTEMENT ECLAIRE ET LA DECLARATION D'HELSINSKI) ...... 34

13.2.1. Consentement éclairé ............................................................................................................................... 34 13.2.2. CCPPRB................................................................................................................................................... 34 13.2.3. Début de l’étude ....................................................................................................................................... 34 12.2.4. Fin de l'étude : ......................................................................................................................................... 35 12.2.5. Réglementation : ...................................................................................................................................... 35

13.3. ASSURANCE ..................................................................................................................................................... 35 14. REFERENCES..................................................................................................................................................... 36

4


15. ANNEXES ............................................................................................................................................................ 37 ANNEXE 1 : INVESTIGATEURS ET LIEU DE LA RECHERCHE ........................................................................................ 37 ANNEXE 2 : INFORMATION ET CONSENTEMENT ECLAIRE .......................................................................................... 39 ANNEXE 3 : FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ......................................................................................................... 44 ANNEXE 4 : FICHE DE DEMANDE D’INCLUSION ......................................................................................................... 45 ANNEXE 5 : TABLE DE SURVEILLANCE ..................................................................................................................... 46 ANNEXE 6 : ADAPTATION DES DOSES EN CAS DE TOXICITE HEMATOLOGIQUE .......................................................... 47 ANNEXE 7 : ADAPTATION DES DOSES EN CAS DE TOXICITE EXTRA HEMATOLOGIQUE ............................................... 48 ANNEXE 8 : ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES ...................................................................................................... 49 ANNEXE 9 : ECHELLE ECOG.................................................................................................................................... 54 ANNEXE 10 : MINI MENTAL STATUS ........................................................................................................................ 55 ANNEXE 11 : QUALITE DE VIE................................................................................................................................... 57 ANNEXE 12 : ECHELLE D’ACTIVITE .......................................................................................................................... 60 ANNEXE 13 : ACTIVITES INSTRUMENTALES.............................................................................................................. 61 ANNEXE 14 : STATUT NUTRITIONNEL ....................................................................................................................... 63 ANNEXE 15 : EVALUATION DES COMORBIDITES. ...................................................................................................... 65 ANNEXE 16 : FORMULE DE GAULT - COCKROFT . ..................................................................................................... 66 ANNEXE 17 : DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES . ......................................................................................... 67 ANNEXE 18 : ECHELLES DE TOXICITE. ...................................................................................................................... 68 ANNEXE 19 : AVIS DU CCPPRB............................................................................................................................... 70 ANNEXE 20 : ATTESTATION D’ASSURANCE. ............................................................................................................. 71 ANNEXE 21 : ENGAGEMENT DU PROMOTEUR. .......................................................................................................... 72 ANNEXE 22 : DECLARATION D’HELSINSKI. .............................................................................................................. 73

5


1. RESPONSABILITES

1.1. Titre de l’essai Etude CSTI571AFR04 « ESSAI THERAPEUTIQUE EVALUANT LA TOLERANCE ET APPRECIANT L’EFFICACITE DE GLIVEC® CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE DIAGNOSTIQUEE DEPUIS MOINS D’UN AN, AGES DE 70 ANS ET PLUS. »

1.2. Promoteur et centres de coordination La promotion sera assurée par le CHU POITIERS - HOPITAL LA MILETRIE Investigateur Coordinateur

Pr. F Guilhot Département d’Hématologie et d’Oncologie Clinique CHU La Milétrie POITIERS 86021 Fax : 05 49 44 38 63 Tel : 05 49 44 42 01 Email : [email protected]

Le gestion du protocole sera également assurée par le Centre d’Investigation Clinique de l’Hôpital Saint-Louis

Pr. F Calvo CIC Hôpital Saint-Louis, 1 Av. Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 Tel : 0142499494 Fax : 0142499397 Email : [email protected] Email CIC : [email protected]

Dr Ph Rousselot Service Clinique des Maladies du Sang Hôpital Saint-Louis 1 Av. Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 Tel : 0142499649 Fax : 0142494010 Email : [email protected]

6

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]


Analyse statistique

J Guilhot Département de biostatistiques CHU La Milétrie POITIERS 86021 Fax 33 5 49 44 38 63 Tel : 33 5 49 44 42 01 Email : [email protected]

Comité de pilotage

Pr. F Guilhot Hématologie, CHU Poitiers Pr. O Saint Jean Gériatrie, HEGP, Paris Pr. G Marit Hématologie, CHU Bordeaux Pr. J Brière Hématologie, CHU Beaujon Dr M Gardembas Hématologie, CHU Angers Dr P Chaïbi Gériatrie, Hôpital Charles Foix Dr Ph Rousselot Hématologie, CHU Saint-Louis, Paris Dr F Maloisel Hématologie, CHU Strasbourg

1.3. Investigateurs L’étude sera menée en collaboration avec les Centres d’Investigations Clinique (CIC) dans les centres du groupe FILMC. La liste des investigateurs principaux figure en Annexe 1.

7


2. JUSTIFICATION DE L’ETUDE.

2.1. Le traitement de la leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence d'une anomalie cytogénétique acquise, la translocation t(9 ; 22) (q34 - q11) ou chromosome Philadelphie (Ph) (Rowley, 1973). Cette anomalie cytogénétique acquise est retrouvée chez plus de 90% des patients. La translocation correspond à une transposition de l'oncogène c-ABL du chromosome 9 au chromosome 22. Cette fusion avec le gène BCR constitue un gène BCR-ABL hybride, lui-même traduit en une protéine hybride de 210 kD ayant une forte activité tyrosine-kinase (Stam, 1985). Le rôle majeur de la protéine Bcr-Abl dans la physiopathologie de la maladie a bien été mis en évidence par des expériences de transfection du gène dans des modèles animaux (Daley, 1990). L’activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl est essentielle à sa capacité transformante (Deininger, 2000).

La survie médiane des patients en phase chronique et traités par chimiothérapie

conventionnelle, telle le Busulfan ou l'Hydroxyurée se situe entre 3 et 5 ans. L'évolution des patients traités par chimiothérapie conventionnelle se fait inéluctablement vers la transformation aiguë terminale. Cette transformation aiguë peut également survenir après des traitements utilisant des associations de chimiothérapie et interféron ou après des traitements plus intensifs comportant une injection de cellules souches hématopoïétiques (Silver, 1999). La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques est un traitement potentiellement curateur mais qui est réservée à une petite fraction de patients jeunes, moins de 18%. Les techniques de greffe allogénique avec conditionnement non myéloablatif sont en phase d’évaluation et pourraient permettre d’allogreffer les patients de moins de 65 ans ayant un donneur HLA-identique. L’autogreffe en phase chronique, bien qu’ayant donné des résultats encourageants n’a pas fait pour l’instant la preuve de sa supériorité en l’absence d’étude randomisée (Reiffers, 1996).

L’Interféron alpha est le traitement standard des patients qui ne peuvent recevoir

une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Dans de nombreux essais prospectifs randomisés l’interféron a montré sa supériorité par rapport aux chimiothérapies standards pour le traitement de la phase chronique de la maladie. Cependant alors que la majorité des patients obtiennent une rémission hématologique, les taux de réponse cytogénétique sont relativement modestes, de l’ordre de 30% de réponse majeure dans les meilleurs essais. Les réponses cytogénétiques complètes avec disparition des cellules à Chromosome de Philadelphie sont observées dans 10 à 20% des cas. La médiane de survie est alors nettement augmentée, de l’ordre de 10 ans (Silver 1999).

2.2. La leucémie myéloïde chronique chez les patients de 70 ans et plus. L’âge médian des patients atteints de LMC est de plus de 60 ans d’après les

enquêtes épidémiologiques du NCI. Or l’âge médian des patients inclus dans les

8


protocoles multicentriques ayant évalué le traitement par l’interféron est nettement plus bas : 47 ans pour l’essai allemand (Helmann, 1994), 55 ans pour l’essai du Benelux (Benelux CML study group, 1998), 50 ans pour l’essai français (Guilhot, 1997). La tranche d’âge des plus de 50 ans ne représentait que 40% des patients dans l’étude japonaise (Ohnishi, 1995) et celle des plus de 60 ans 26% des patients de l’essai britannique. Les résultats de ces essais et en particulier le bénéfice apporté par le traitement par l’interféron ne peuvent donc pas être extrapolés aux patients de plus de 70 ans. Il n’y a pas d’étude systématique rapportant le suivi de ces patients.

Une communication au congrès de la Sociéte Américaine d’Hématologie (ASH)

2001 rapporte le suivi de 199 patients âgés de plus de 60 ans et inclus dans les essais menés en Allemagne avec l’interféron alpha (Berger, 2001). L’âge médian était de 66 ans. A l’inclusion dans l’essai ces patients avaient un index de performance et un score de Sokal plus graves que les patients plus jeunes. 91 patients ont reçu un traitement par interféron alpha. La dose d’interféron reçue par ces patient a été plus faible que pour les patients plus jeunes (2,9 contre 3,3 MUI/m2/jour) avec une durée de traitement médiane identique dans les deux groupes d’âge (17 mois). La tolérance a été marquée chez les sujets de plus de 60 ans par une plus grande fréquence des effets indésirables de grade III (effets neuropsychiatriques 18%, gastrointestinaux 15%, cutanés 8%). L‘interféron est associé à une meilleure survie chez ces patients par comparaison avec l’hydroxyurée ou le Busulfan et le taux de survie à 5 ans est de 42% contre 53% chez les sujets plus jeunes. Les auteurs concluent à la possibilité d’administrer un traitement par interféron de façon efficace chez les patients de plus de 60 ans. La seule réserve à formuler concernant cette étude vient de l’âge médian des patients étudiés (<70 ans) et du possible biais de sélection de ces patients représenté par l’inclusion dans un protocole de phase III.

L’expérience clinique montre en effet que l‘interféron est en règle mal toléré

quand il est introduit chez les patients de 70 ans et plus et que bien souvent seules des doses réduites sont possibles. Les patients répondeurs existent néanmoins mais l’on peut estimer leur nombre à moins de 10% de la population de départ. De plus, les contre-indications absolues ou relatives à l’emploi de l’interféron sont plus fréquentes pour les patients de plus de 70 ans comme les cardiopathies ou les problèmes neuro-psychiatriques. C’est donc bien souvent l’hydroxyurée qui reste le seul traitement possible avec ses complications cutanées (carcinomes et ulcères) et la perspective d’une transformation aiguë à moyenne échéance. Pourtant, l’espérance de vie des sujets de plus de 70 ans justifie pleinement la mise en œuvre d’un traitement à visée de rémission cytogénétique.

2.3. Le traitement par Glivec® Glivec® (Imatinib, STI571) est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase, fonction

enzymatique principale de la protéine Bcr-Abl. La LMC constitue la cible idéale préférentielle d’un traitement par Glivec® en raison du rôle essentiel que joue la kinase Bcr-Abl dans la dérégulation de la prolifération cellulaire caractérisant cette maladie. L’inhibition de la tyrosine kinase Bcr-Abl est plus susceptible d’exercer ses effets anti-leucémiques durant la phase chronique de la LMC.

Glivec® inhibe spécifiquement la prolifération de cellules exprimant Bcr-Abl. Chez

l’animal, Glivec® a une puissante activité anti-tumorale, à des doses tolérables, vis à vis des cellules exprimant Bcr-Abl et v-Abl (Druker, 1997 ; Caroll, 1997 ; Le Coutre, 1999).

9


Des études in vitro ont montré une inhibition des cellules souches positives pour Bcr-Abl dans des expériences de culture de cellules sanguines ou médullaires de patients atteints de LMC (Marley, 2000). Un effet sur l’apoptose a été aussi observé (Gambacorti-Passerini, 1997).

Glivec® en monothérapie a été évalué dans deux essais de phase 1 (étude 001)

ainsi que dans 3 études de phase 2. Ces études couvrent pratiquement toutes les populations de patients présentant différentes phases de LMC à chromosome Philadelphie.

2.2.1. Etudes de phase I

L’étude 001 (Drucker, 2001) a concerné un premier groupe de 83 patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique en échec du traitement par l’interféron alpha ou intolérants à ce médicament et un second de 58 patients atteints soit de LMC en transformation aiguë myéloïde (TAM, 38 patients) ou lymphoïde (TAL, 10 patients), soit de leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie (LALPh+, 10 patients). Dans le premier groupe la dose de Glivec® a été augmentée de 25 mg/j à 1000 mg/j et dans le second de 300 mg/j à 1000 mg/j. La dose maximale tolérée n’a pas été atteinte même si l’incidence des effets secondaires a augmenté en parallèle avec la dose journalière de médicament.

Les principaux effets secondaires ont été des troubles digestifs (nausées 43%,

diarrhée 25%), des douleurs musculaires (41%) et une prise de poids avec oedèmes (39%). Ces chiffres sont comparables pour les patients en phases aiguës avec cependant une myélosuppression plus fréquente liée d’une part à la poursuite du traitement malgré les cytopénies mais aussi probablement du fait d’une reprise d’une hématopoïèse Philadelphie négative plus lente à ce stade de la maladie.

Tous les patients en phase chronique ont présenté une réponse hématologique à

partir de la dose de 140 mg/j avec 98% de patients en réponse hématologique complète pour des doses supérieures ou égales à 300 mg/j. Un tel effet dose n’a pas été retrouvé chez les patients en phase blastique (traités à 300 mg/j ou plus). Pour les patients en phase chronique, une réponse cytogénétique a été obtenue dans 53% des cas (réponse majeure pour 31% des patients). Les réponses hématologiques sont observées dès le premier mois de traitement (figure 1) et les réponses cytogénétiques entre le 3ème et le 12ème mois. Les taux de réponse hématologique ont été également élevés pour les patients en phase avancée (56% de réponses hématologiques pour les TAM et 70% pour les TAL et les LALph1). Cependant pour ces patients la rechute est quasi constante avec un délai médian à la rechute de 113 jours et de 70 jours pour le groupe des TAM et le groupe TAL et LALph1 respectivement.

2.2.2. Etudes de phase II

Un essai de phase II (données Novartis) concernant les patients en phase chronique en échec d’un traitement par l’interféron ou intolérants à l’interféron a ensuite été initié (étude 0110). Les critères d’inclusion dans cette étude ont été par la suite repris pour la demande d’autorisation de mise sur le marché du Glivec®. L’échec

10


hématologique était défini par l’absence de réponse complète hématologique après 6 mois de traitement par interféron alpha à la dose minimale de 25 MUI par semaine ou la perte d’une réponse complète hématologique. L’échec cytogénétique correspondait à l’absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement par interféron alpha. La survenue d’effets toxiques de grade 3 ou 4 a défini l’intolérance à l’interféron alpha. Les patients inclus ont été traités à la dose de 400 mg/j. La réponse cytogénétique a été le critère principal de jugement de cet essai.

532 patients ont été inclus entre décembre 1999 et mai 2000. Le délai médian

entre le diagnostic de la LMC et l’inclusion a été de 32 mois. L’âge médian patients (57 ans) est du même ordre de grandeur que celui des études interféron. 29% des patients étaient en échec hématologique, 35% en échec cytogénétique et 36% intolérants à l’interféron alpha.

La réponse hématologique complète a été obtenue pour 88% des patients et ce

de façon précoce en règle avant le 3ème mois. Les réponses sont durables et la probabilité d’une réponse persistante à 6 mois ou plus est estimée à 80%. 49% de réponses cytogénétiques majeures (RCM) ont été observées avec une différence significative entre les groupes de patients, les réponses étant plus fréquentes et meilleures pour les patients intolérants à l’interféron (58% de RCM, 38% de RCC) par rapport aux patients en échec hématologique (36% RCM, 20% RCC) ou cytogénétique (51% RCM, 30% RCC). Le délai médian à l’obtention de la réponse cytogénétique est de 2,9 mois. Toutefois des rechutes cytogénétiques ont d’ores et déjà été notées ainsi que quelques évolutions vers les phases accélérée ou blastique.

2.2.3. Tolérance du Glivec®.

Bien qu’il s’agisse d’une maladie orpheline, l’expérience acquise est déjà considérable en terme de sécurité d’emploi. Plus de 10000 patients ont été traités à ce jour et le Glivec® est en général bien toléré, permettant une prise orale quotidienne au long cours chez des patients atteints de LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique ainsi que chez des patients atteints de leucémies aiguës chromosome Ph +. Il y a cependant eu un décès dû à une toxicité hépatique, chez un patient Indien de 58 ans en phase accélérée de LMC traitée à 600 mg/j. Un lien de causalité avec le Glivec® est possible. Ce patient avait déjà de la fièvre lorsqu’il a débuté le traitement par Glivec® et pour laquelle il prenait du paracétamol à 500-1000mg x 6-8 fois/jour. Malgré une diminution rapide de ses globules blancs, la fièvre a persisté. Un ictère a été noté au Jour 7 ; Glivec® a été arrêté et le patient a été hospitalisé. Les investigations entreprises (échographie hépatobiliaire, bilan infectieux, sérologie hépatique) sont restées négatives. Un saignement digestif puis une détérioration de la fonction respiratoire sont survenus et le patient est décédé au Jour 10. L’autopsie a été refusée. Ce décès est survenu alors qu’il avait été observé une élévation des transaminases hépatiques de grade 2/3 chez 7 patients, sans qu’il n’ait été établi un clair effet-dose. Ces élévations ont la plupart du temps été attribuées à la progression de la maladie. Lorsqu’elles ont été suspectées d’être liées au Glivec®, ces élévations ont répondu favorablement à une interruption de traitement. Au décours de toxicités de grade 3, une modeste réduction de dose a été pratiquée lors de la reprise du traitement et aucun patient n’a dû arrêter le traitement de façon définitive à cause d’une toxicité hépatique. Le paracétamol reste cependant fortement déconseillé en association avec Glivec® . Les effets secondaires les plus communément rapportés sont des nausées

11


(40% des patients) parfois prévenues par une petite collation ou un traitement antiémétique, des arthralgies, des myalgies ou un œdème (10%). Un œdème interstitiel et une prise de poids ont été observés notamment chez quelques patients traités aux doses de 600 et 750 mg/jour. Globalement, ces événements semblent plus fréquents chez les patients en crise blastique ou en phase d’accélération de leur maladie.

2.2.4. Etudes en cours, AMM Glivec® a obtenu une autorisation de mise sur le marché aux USA en mai 2001

dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif en phase chronique après échec du traitement par l’interféron alpha, en phase accélérée ou en crise blastique.

Glivec® est déjà enregistré dans plus de 25 pays, dont la Suisse. Une A.M.M. Européenne vient d’être octroyée (7 novembre 2001) dans le même cadre qu’aux Etats-Unis.

Pour ce qui concerne les patients nouvellement diagnostiqués, une vaste étude

de phase III a comparé Glivec® au traitement standard par interféron + aracytine, 1106 patients adultes d’âge inférieur à 70 ans ont été inclus. Les inclusions sont closes depuis février 2001. Le suivi et la demande d’enregistrement sont en cours.

L’ensemble de ces données incitent à proposer Glivec® aux patients âgés de 70 ans et plus atteints de LMC en phase chronique diagnostiquée depuis moins d’un an.

12


3. OBJECTIFS DE L’ETUDE

Les objectifs de cette étude sont l’évaluation de la tolérance et de l’efficacité de Glivec® chez des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique diagnostiquée depuis moins d’un an, âgés de 70 ans et plus.

3.1 Objectif principal Evaluation de la tolérance de Glivec®. L’analyse portera après enregistrement et suivi sur les données suivantes :

- effets indésirables (échelle de l’OMS, voir Annexe 18 ) - comorbidités présentes chez ces patients à l’initiation du traitement (échelle

des comorbidités, voir Annexe 15) - qualité de vie (échelle de qualité de vie, voir Annexe 11) - activités de la vie quotidienne (échelle d’activité, voir Annexe 12) - activités instrumentales (échelle d’activité instrumentale, voir Annexe 13) - statut nutritionnel (voir Annexe 14)

3.2. Objectif secondaire Evaluation de l’efficacité de Glivec®

L’analyse portera après enregistrement et suivi sur les données suivantes : - survie sans progression (vers les phases accélérée ou blastique) - survie sans événements (par événement on entend décès quelque soit sa

cause, évolution vers la phase accélérée ou transformée de la maladie, absence de réponse, perte de la réponse ou le changement de traitement)

- survie globale et corrigée - taux de réponses hématologiques à 6, 9 et 12 mois - taux de réponses cytogénétiques et moléculaires à 6 et 12 mois - durée de la réponse hématologique - durée de la réponse cytogénétique - échec du traitement

13


4. STRUCTURE DE L’ETUDE

4.1. Type d’étude

Cette étude est une étude de phase II, multicentrique, ouverte avec bénéfice individuel direct.

4.2. Centres investigateurs

Les centres investigateurs sont affiliés au groupe FILMC (voir Annexe 1). Une collaboration avec les centres d’investigation clinique (CIC) est souhaitée afin d’optimiser le recueil des données de tolérance et fera l’objet d’accords locaux.

4.3. Laboratoires

Cette étude clinique sera menée en collaboration étroite avec les laboratoires d’hématologie, de cytogénétique et de biologie moléculaire.

4.4. Nombre de patients

Cette étude prévoit l’inclusion de 30 patients

4.5. Durée de l’étude pour un patient

La période de recrutement est de deux ans. La durée de l’étude pour chaque patient est de deux ans en l’absence d’arrêt prématuré. Les patients continueront leur suivi même en cas d’arrêt de Glivec®

14


5. POPULATION DE PATIENTS

5.1. Critères d’inclusion

- LMC Ph+ (caryotype ou FISH) - Phase chronique avec moins de 5% de blastes médullaires - Diagnostic de moins de 12 mois - Age supérieur ou égal à 70 ans à l’inclusion - PS grade 0 à 2 (ECOG) - Mini mental status supérieur à 25 - Traitement antérieur de la LMC possible par hydroxyurée avant de débuter Glivec® - Clearance de la créatinine (calculée) supérieure à 40 ml/min - SGOT et SGPT < 3 x N, bilirubine sérique < 1,5 x N

5.2. Critères de non inclusion

- Absence de consentement écrit signé (toutes causes confondues) - Incapacité à signer le consentement écrit - Mini mental status inférieur ou égal à 25 - Patient en tutelle ou curatelle - Incapacité à suivre un traitement par voie orale - Age inférieur à 70 ans - Leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique - Leucémie myéloïde chronique Ph négatif - Traitement antérieur de la LMC par interféron ou Glivec® - Cancer évolutif - Sérologie VIH positive - Hépatite virale évolutive

15


6. PROCEDURES D’INCLUSION DES PATIENTS

6.1. Consentement éclairé

Le consentement éclairé signé (voir Annexe 3) devra être obtenu pour tous les patients avant l’inclusion dans l’étude.

6.2. Procédure d’enregistrement

Une fiche de demande d’inclusion après recueil du consentement et vérification des critères d’inclusion (voir Annexe 4) sera envoyée par fax au coordinateur de l’étude

Pr. F Guilhot CHU de Poitiers

Tel : 05 49 44 42 01 – Fax : 05 49 44 38 63 ainsi qu’au CIC de l’hôpital Saint-louis responsable de la gestion de l’étude.

Dr Rousselot – Pr Calvo

Centre d’Investigations Clinique Hôpital Saint-Louis

1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 Tel : 0142499467 – Fax : 0142499397

L’investigateur recevra en retour la confirmation de l’inclusion du patient ainsi que son numéro d’inclusion. Le traitement à l’étude ne peut débuter qu’à réception de la confirmation d’inclusion par l ‘investigateur. Il doit commencer dans les 48 heures qui suivent l’inclusion.

16


7. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS

7.1. Table récapitulative de suivi des patients

Le suivi biologique des patients est de même nature que celui habituellement préconisé pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique et traités hors du cadre d’un protocole clinique (voir en Annexe 5)

7.2. Bilan initial

L'examen clinique et les bilans initiaux nécessaires pour vérifier la conformité des critères d'inclusion et de non inclusion doivent comporter :

- les antécédents généraux (renseignements généraux, sensibilités et allergies aux médicaments, antécédents médicaux et chirurgicaux importants)

- le relevé des comorbidités (voir Annexe 15) - le relevé des traitements en cours

- historique de la maladie, traitements antérieurs (la date du diagnostic est la date de la première consultation spécialisée où est posé le diagnostic de LMC) - bilan clinique initial, - examen physique, poids, taille et tension artérielle. - test Mini mental status (voir Annexe 10) - échelle de qualité de vie (voir Annexe 11) - score d’activités de la vie quotidienne (voir Annexe 12) - score d’activités instrumentales (voir Annexe 13) - statut nutritionnel (voir Annexe 14) - hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes, - biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde, sérologie virale hépatite et HIV. - ponction médullaire avec myélogramme et analyse cytogénétique ; au moins 20 mitoses seront analysées,

- recherche (et quantification facultative) du transcrit bcr-abl par RT-PCR - ECG - radiographie pulmonaire, - échographie splénique pour la mesure précise du volume splénique

7.3. Bilans le premier mois

Une fois par semaine :

- Examen physique et recherche des effets indésirables - Poids et tension artérielle - Hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes

17


- Biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde

7.4. Bilans les 12 premiers mois

7.4.1. Une fois par mois

- Examen physique et recherche des effets indésirables - Poids et tension artérielle - Hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes - Biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde

7.4.2. Visites des mois 4 et 10

- échelle de qualité de vie - score d’activités de la vie quotidienne - score d’activités instrumentales

- statut nutritionnel - suivi des comorbidités

7.4.3. Visites des mois 7 et 13

- échelle de qualité de vie - score d’activités de la vie quotidienne - score d’activités instrumentales - statut nutritionnel

- suivi des comorbidités - ponction médullaire avec myélogramme et analyse cytogénétique ; au moins 20 mitoses sont analysées,

- recherche (et quantification facultative) du transcrit bcr-abl par RT-PCR

7.5. Bilans ultérieurs

7.5.1. Une fois par mois

- Hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes - Biochimie sérique incluant : Ionogramme, urée, créatinine, SGOT, SGPT.

7.5.1. Une fois tous les deux mois

- Examen physique et recherche des effets indésirables - Poids et tension artérielle - Hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes - Biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde

18


7.5.2. Tous les 6 mois

- échelle de qualité de vie - score d’activités de la vie quotidienne - score d’activités instrumentales - statut nutritionnel

- suivi des comorbidités -ponction médullaire avec myélogramme et analyse cytogénétique ; au moins 20 mitoses sont analysées - recherche (et quantification facultative) du transcrit bcr-abl par RT-PCR

7.6. Visite d’arrêt du traitement protocolaire. Cette visite devra préciser la cause de l’arrêt du traitement protocolaire et ne concerne pas la sortie d’étude pour décès.

- le relevé des comorbidités et des traitement en cours - test mini mental status (voir annexe 5)

- examen physique, poids, tension artérielle. - échelle de qualité de vie - score d’activités de la vie quotidienne - score d’activités instrumentales - statut nutritionnel - hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes, - biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde, sérologie virale hépatite et HIV.

19


8. TRAITEMENT

8.1. Protocole thérapeutique

Glivec® sera débuté à la dose de 400 mg par jour par voie orale à prendre au petit déjeuner avec 250 ml de boissons à l’exception du jus de pamplemousse. Le traitement par Glivec® à la dose de 400mg/j sera poursuivi tant que la rémission cytogénétique se maintient.

En l’absence de réponse cytogénétique au bilan du 12ème mois, la posologie du Glivec® pourra être augmentée à 600 mg/j. De la même façon, au bilan du 12ème mois, en cas de perte de la réponse cytogénétique (augmentation de plus de 20% du taux de chromosome Ph1), la posologie pourra être augmentée à 600 mg/j.

8.2. Traitements associés

L’hydroxyurée pourra être poursuivie pour une durée inférieure à 4 semaines en cas de leucocytose supérieure à 50 Giga/L et/ou de thrombocytose supérieure à 1000 Giga/L. L’adjonction d’interféron ou de toute autre chimiothérapie est proscrite.

En cas de nausées, un antiémétique de la classe des sétrons pourra être administré. En cas de douleurs, le paracétamol étant proscrit, un traitement par anti-inflammatoire pourra être proposé. Si le clinicien constate une prise de poids de plus de 2 kg au terme du premier mois un traitement diurétique est recommandé. En cas de problème cardio-vasculaire comme une décompensation tensionnelle un avis spécialisé sera demandé. Les crampes pourront être traitées par supplémentation en magnésium, en calcium ou par traitement décontracturant. Des pansements digestifs seront prescrits si nécessaire à distance toutefois de la prise de Glivec®.

8.3. Précautions d’emploi

Le paracétamol, surtout à doses élevées, est fortement déconseillé en association avec Glivec®. Les molécules à métabolisme hépatique et pouvant interagir avec le produit à l’étude (ex : anti-vitamine K, produits interagissant avec les cytochromes P450, voir Annexe 8) doivent faire l’objet d’une surveillance biologique et clinique attentive.

8.4. Adaptations posologiques

8.4.1. Modification des doses pour toxicité hématologique

Voir Annexe 6.

20


En cas de premier épisode de neutropénie ou de thrombocytopénie, le traitement par Glivec® est interrompu si les polynucléaires neutrophiles inférieurs à 1 Giga/L et/ou les plaquettes inférieures à 50 Giga/L. Le traitement est repris dès la récupération hématologique (polynucléaires neutrophiles supérieurs à 1,5 Giga/L et plaquettes supérieures à 100 Giga/L) à la dose de 400 mg/j si la durée d’arrêt es inférieure à 15 jours et à 300 mg/j sinon.

Pour les épisodes suivants, les mêmes règles d’arrêt et de reprise sont

appliquées. Glivec® est alors repris à la dose de 300 mg/j Il n’est pas prévu de réduction de dose en cas d’anémie. La prise en charge de

l’anémie est laissée à l’appréciation de l’investigateur.

8.4.2. Modification des doses pour toxicité extra hématologique

Voir Annexe 7. On signale d’emblée qu’une modification de dose en cas de toxicité non

hématologique doit être discutée avec le Comité de pilotage et l’investigateur. Il est important de pouvoir relier la toxicité observée à l’utilisation de Glivec®.

Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 2 :

En cas de toxicité de grade 2 non hématologique, ne répondant pas à un traitement symptomatique, le médicament à l’essai doit être arrêté jusqu’à ce que la toxicité retourne à un grade égal ou inférieur à 1. En cas de résolution de la toxicité à un grade inférieur ou égal à 1, le médicament à l’essai peut être repris à dose complète.

Si une toxicité de grade 2 réapparaît, le médicament à l’essai doit être arrêté jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade égal ou inférieur à 1. Glivec® sera alors repris à la dose de 300mg/j. Une réduction de dose suivante éventuelle ou l’arrêt de Glivec® sera discuté avec le comité de pilotage et l’investigateur principal.

Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 3/4 :

Si un patient présente une toxicité de grade 3/4, le médicament à l’essai doit être

arrêté jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1. Glivec® sera ensuite repris à une dose réduite de 300mg/jour.

Si la toxicité de grade 3/4 revient avec un traitement par Glivec® à la dose réduite de 300mg/jour, l’arrêt du traitement par Glivec® ou une réduction supplémentaire de dose sera alors discuté avec le Comité de pilotage et l’investigateur principal.

8.4.3. Augmentation des doses pour réponse hématologique insuffisante à 3 mois.

A l’exclusion des patients qui ont présenté une toxicité non hématologique de

grade 3/4, ceux qui recevaient le traitement à l’essai à dose réduite < 400 mg et qui n’ont pas obtenu une rémission hématologique complète après 84 jours de traitement complet

21


(c’est à dire 3 cycles complets de traitement), verront leur posologie de Glivec® ré-augmentée à 400 mg/jour uniquement si il n’a pas été observé de toxicité égale ou supérieure à 2 lors du ou des cycles thérapeutiques précédents effectués à doses réduites.

8.5. Produit à l’étude

8.5.1. Description

Le produit se présente sous forme de gélules contenant une poudre. Une gélule contient 100 mg de STI571. Novartis fournira Glivec® sous forme de gélules à 100mg. L’étiquetage sera conforme à la réglementation française et sera imprimé en français.

8.5.2. Conservation

Conserver Glivec® à une température n’excédant pas 25°C. Le médicament ne doit pas être utilisé après sa date de péremption. Dans le cas d'une extension de la date de péremption, ceci doit être précisé par écrit. Les conditions de conservation de Glivec® seront décrites sur le conditionnement. Le produit devra être stocké dans un local sûr et fermé à clefs.

8.5.3. Mode d’administration

La voie d'administration est orale. La dose est 400 mg/jour, en continu, la dose initiale est ensuite adaptée. Glivec® est pris le matin, au cours du petit déjeuner, en position assise, avec 250 ml de boissons à l’exception du jus de pamplemousse.

En cas d’augmentation à 600 mg/j, Glivec® devra être absorbé en une seule prise, le matin au cours du petit déjeuner.

8.5.4. Approvisionnement en Glivec® et traçabilité

Dans la mesure où Glivec® n’est pas encore commercialisé en France dans cette indication, Glivec® sera fourni gracieusement par les laboratoires Novartis afin de ne pas retarder l’activation de cette étude. La quantité fournie par les laboratoires Novartis permettra un accès précoce au traitement aux 30 patients de l’étude pendant 1 an (i.e. jusqu’à l’évaluation cytogénétique du 12ème mois). Si Glivec® est poursuivi au-delà de ce délai, Glivec® fera l’objet d’une prescription médicale classique (sous réserve de la commercialisation très prochaine attendue). La personne responsable des médicaments au niveau de chaque centre comptabilisera toutes les quantités de médicament qu'elles soient utilisées ou non. Une liste de comptabilité des médicaments sera gardée. Elle mentionnera en accord avec les règles de bonnes pratiques cliniques et les procédures des pharmacies concernées les informations suivantes :

- identification du patient (numéro et initiales du patient),

22


- date et quantité de médicament délivrée, - date et quantité de médicament retournée à l'investigateur ou à la pharmacie.

L’étiquetage du Glivec® mentionnera le code de l‘étude CSTI571AFR04 Glivec® délivré gracieusement pour l'étude, ne doit pas être utilisé en dehors du présent protocole.

9. EVENEMENTS INDESIRABLES

9.1. Généralités

Un événement indésirable représente toute expérience indésirable survenant au cours d'un essai thérapeutique et qui correspond à un changement défavorable à partir des conditions de base, qu'il soit considéré ou non en rapport avec le médicament étudié. Un événement indésirable ayant un critère de gravité est un événement indésirable qui :

- met en jeu la vie du sujet (risque vital au moment de l’événement), ou - entraîne le décès du patient, ou - entraîne une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation du patient, ou - entraîne une invalidité ou une incapacité significative ou persistante, ou est jugé médicalement significatif (comme cancer, …)

Un événement secondaire inattendu est un événement indésirable, probablement en relation avec le médicament étudié (événement secondaire "suspect"), qui n'a pas déjà été signalé et qui n'est pas mentionné dans les documents d’information concernant le produit à l’étude.

9.2. Variables étudiées

- Type d’événement, - Critère de gravité de l’événement, - Intensité selon les critères NCI/NIH CTC ; si ceux-ci ne sont pas applicables, utiliser la

codification suivante : léger, modéré, sévère, menaçant le pronostic vital, - Relation avec le médicament étudié (improbable, probable, non évaluable), - Date de survenue, - Durée, - Traitement mis en œuvre - Impact sur le traitement par Glivec® .

23


9.3. Déclarations des événements indésirables

Les événements indésirables graves ainsi que les événements inattendus observés pendant la durée de l'étude ou lors des 4 semaines suivant la dernière administration du médicament étudié, seront déclarés au promoteur, à l’investigateur principal du protocole, dans un délai de un jour ouvrable après leur observation (par téléphone ou par fax) :


Tel : 05 49 44 42 01 – Fax : 05 49 44 38 63 Un duplicata sera également adressé au CIC de l’hôpital Saint-Louis assurant la gestion de l’essai :

Centre d’Investigations Clinique Hôpital Saint-Louis

1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 Tel : 0142499467 – Fax : 0142499397

Dans un délai identique, l'investigateur devra fournir des informations sur le suivi du patient. Ces rapports (initiaux ou de suivi) seront évalués par le promoteur puis déclarés à l’unité des Essais Cliniques de l’AFSSAPS , en fonction de la loi en vigueur et dans les 5 jours par un rapport écrit (formulaire Cerfa n° 65-0040 + rapport d’événements indésirables graves). Les mêmes informations seront également transmises au laboratoire Novartis. Une information sera mise à disposition des principaux investigateurs de l’étude clinique en cours avec le même médicament.

24


10. CRITERES D’ARRET DU TRAITEMENT PROTOCOLAIRE OU D’ARRET PREMATURE DE L’ETUDE.

10.1. Arrêt du traitement protocolaire.

Les circonstances qui conduisent à l’arrêt prématurée du traitement protocolaire pour un patient doivent être clairement consignée.

Ces critères d’arrêt prématuré du traitement protocolaire sont (liste non limitative) :

- décès - toxicité - maladie intercurrente - absence de compliance - demande volontaire de sortie d ‘étude

Les patients sont libres d’arrêter le traitement protocolaire à tout moment (sortie d’étude) sans porter préjudice à leur prise en charge. Lorsqu’un patient décide de sortir de l’étude, les raisons de ce choix doivent si possible être notées. Une visite de sortie d’étude doit si possible être effectuée. Les traitements non pris sont retournés à la pharmacie de l’Hôpital.

10.2. Fin prématurée de l’étude.

Le promoteur se réserve le droit d'arrêter l'étude pour des raisons bien documentées. Des instructions seront fournies en cas de nécessité de poursuivre la surveillance des patients au-delà des limites précisées dans le protocole. Si un investigateur considère qu'il est justifié d'arrêter l'étude, il doit en informer immédiatement le promoteur et préciser ses raisons. Si un investigateur souhaite interrompre sa participation à l'étude, il doit immédiatement informer le promoteur de sa décision.

25


11. ANALYSE DES DONNEES

11.1 Critères de jugement

11.1.1. Définition des réponses Rémission hématologique complète

- disparition des signes et symptômes de la maladie - examen physique normal y compris disparition de la splénomégalie vérifiée par une

échographie abdominale, - hémogramme : leucocytes < 10 000/mm3 avec formule leucocytaire normale - plaquettes < 350 x 109/litre - myélémie < 5 %. - Moelle de richesse normale avec moins de 5% de blastes

Le délai pour l'obtention de la réponse hématologique complète sera calculé à

partir du 1er jour de traitement par Glivec®. Réponse cytogénétique

La réponse cytogénétique est : - complète lorsqu'il y a 0 % de cellules Ph+ - partielle entre 1 et 34 % cellules Ph+ positives - mineure : 35 à 94 % de cellules Ph+ - échec : ≥ 95 % - la réponse majeure est définie par addition des réponses complètes et partielles (0 à

34% de cellules Ph+) ; les examens cytogénétiques seront faits tous les 6 mois.

Le délai pour l'obtention de la réponse cytogénétique sera calculé à partir à partir du 1er jour du traitement par Glivec®.

11.1.2. Durée de la réponse pour les patients en rémission

La durée de la réponse hématologique sera calculée à partir du 1er jour de la réponse hématologique observée sur deux examens successifs à 1 mois d’intervalle jusqu’à la perte de la réponse observée sur deux examens successifs à 1 mois d’intervalle ou la progression. La durée de la réponse cytogénétique sera calculée à partir du 1er jour de la réponse cytogénétique majeure jusqu’à la perte de la réponse définie par l’augmentation

26


de plus de 30% du taux de mitoses Ph positives ou la perte de la réponse cytogénétique majeure à 6 mois d’intervalle ou la progression. Progression La progression est définie le passage en phase accélérée ou blastique.

Définition des phase accélérée et blastiques Phase accélérée

- plus de 15% de blastes dans le sang ou dans la moelle - plus de 30% de blastes + promyélocytes dans le sang ou dans la moelle - plus de 20% de basophiles dans le sang - apparition d'anomalies cytogénétiques additionnelles telles que la trisomie 8, la duplication du chromosome Philadelphie, iso-17q - résistance progressive au traitement standard avec augmentation du volume de la rate - thrombopénie < 100 000 / mm3 non liée au traitement

Phase blastique

.- plus de 20% de blastes dans le sang ou dans la moelle

11.1.3. Survie Survie sans progression

La survie sans progression est calculée à partir de la date de début du traitement par Glivec® jusqu’à la date de progression. Les patients n’ayant pas montré de progression à la date de l’analyse seront censurés à la date des dernières nouvelles les concernant.

Survie sans évènements

La survie sans évènement est calculée à partir de la date de début de traitement par Glivec® jusqu’à la date du premier évènement (par événement on entend le décès quelque soit sa cause, l’évolution vers la phase accélérée ou transformée de la maladie, l’absence de réponse, la perte de la réponse ou le changement de traitement). Les patients n’ayant pas montré d’évènements à la date de l’analyse seront censurés à la date des dernières nouvelles les concernant.

Survie globale

La survie globale est calculée à partir de la date de début de traitement par Glivec® jusqu’à la date de décès, quelque soit sa cause. Les patients non décédés à la date de l’analyse seront censurés à la date des dernières nouvelles les concernant.

27


Survie corrigée

La survie sera également calculée en fonction des données d’espérance de vie dans une population non malade de même âge.

11.2 Analyse statistique

Trente patients sont prévus. En l’absence de données précises émanant d’études antérieures, ce nombre classique des essais de phase II est retenu de façon empirique.

11.2.1. Remplacement des sujets

Les patients qui arrêteront l’étude avant d’avoir débuté la première dose de Glivec® ne seront pas pris en compte pour l’analyse de l’efficacité. Ils resteront analysés pour la faisabilité. Afin de pouvoir observer 30 patients ayant au moins débuté Glivec® ces patients seront remplacés à concurrence de 10 patients. Aucun autre motif de remplacement n’est prévu.

11.2.2. Présentation des patients

Tous les patients inclus seront présentés (démographie, antécédents, histoire de la maladie). Les cas qui ne pourraient pas être analysés ou n’être que partiellement analysés seront décrits.

11.2.3. Tolérance

Les effets indésirables seront codés selon la terminologie NCI/NIH. Leur intensité sera définie en fonction des critères CTC. Les incidences sur le niveau de classification par appareil et sur le niveau des dénominations courantes seront calculées pour tous les événements signalés. Après mise à l'écart des signes et symptômes :

- qui étaient préexistants et qui ne se sont pas aggravés pendant le traitement, - pour lesquels la relation de causalité avec le traitement est classée "improbable", les symptômes restants seront définis comme des effets secondaires.

Le suivi des comorbidités ainsi que les évaluation de qualité de vie et d’autonomie seront analysés à part. Le recueil des données de qualité de vie et d’autonomie sera effectué par des personnes formées au préalable par la diffusion dans les centres investigateurs d’un manuel d’utilisation.

28


11.2.4. Estimation de l’efficacité

L’étude de l’efficacité sera d’abord effectuée en intention de traiter, puis tiendra compte du traitement reçu. Les bénéfices escomptés tiennent compte des études antérieures qui ont montré :

- avec Glivec® seul, chez des patients pré traités par Interféron (résistants), 88% (84,9%-90,6%) de réponses hématologiques complètes et 49% (45,1%-53,8%) de réponses cytogénétiques majeures (dont 30% complètes) au premier semestre - chez les patients intolérants à l’interféron, 58% de réponses cytogénétiques majeures.

Les critères de jugements sont la réponse hématologique, la réponse

cytogénétique, la réponse moléculaire et la survie.

Réponse hématologique : On souhaiterait atteindre un taux théorique de 85% de réponse hématologique complète à 6 mois. Les taux observés seront donnés avec leur intervalle de confiance à 95%. On espère que cet intervalle de confiance contiendra ce taux de 85%. Le délai d’obtention de la réponse et la durée de cette réponse seront estimés par la méthode Kaplan Meier

Réponse cytogénétique :

Les taux théoriques espérés sont de 50% de réponse cytogénétique majeure à 6 mois. Les taux observés seront donnés avec leur intervalle de confiance à 95% . On espère que ces intervalles de confiance contiendront ce taux de 50%. Ces taux seront également observés à 12 mois. Le délai d’obtention de la réponse et la durée de cette réponse seront estimés par la méthode Kaplan Meier

Réponse moléculaire :

La réponse moléculaire sera observée .

Survie sans progression, sans évènements, globale et corrigée :

Les distributions de survies seront estimées par la méthode de Kaplan Meier et le modèle de Cox. Les délais d’obtention des réponses et la survie seront calculés à partir du jour de début de traitement par Glivec®. Analyse « per-protocole » Par échec du traitement on entend l’absence de réponse à 6 mois (hématologique et/ou cytogénétique sous traitement protocolaire, la perte de la réponse sous traitement protocolaire, le premier des deux événements

29


hématologique ou cytogénétique étant retenu, l’intolérance impliquant l’arrêt du traitement (ou provoquant le décès d’emblée), le refus du patient ou l’arrêt du traitement par le médecin pour d’autres raisons que celles liées au succès du traitement ou à un défaut d’approvisionnement.

11.2.5. Modalités de réalisation et interprétation des échelles cognitives : Le Mini Mental Status (MMS) sera réalisé par un médecin qui suivra chronologiquement le questionnaire. L’utilisation de cette échelle cognitive ne requiert pas de compétence spécifique. L’interprétation se fait sur la base du score final (sur 30) dont l’évolution dans le temps sera appréciée de façon descriptive. Echelle IADL : ce test peut être réalisé par un médecin ou une infirmière. Cette échelle est utilisée pour évaluer I'aptitude des sujets aux activités de base et instrumentales de la vie courante, elle est plus pertinente pour les patients ambulatoires. Elle comporte deux parties, une partie A. évaluant les activités instrumentales courantes, en huit items, et la partie B évaluant les activités quotidienne de base en six items. Un sujet est considéré comme dépendant (ou en perte d’autonomie) pour un score • < 4/6 pour la partie B • ou <5/8 pour la partie A • ou un score global < 9/14 Chacun des 14 items est coté (0) = dépendance ou (1)= indépendance selon la réponse. Pour un sujet indépendant, le score maximum pour A : activités courantes est 8 ; le score maximum pour B : entretien quotidien est de 6 ; le score total est le score A + B = …/14. Les scores obtenus seront suivi de façon prospective dans le temps.

11.2.6. Surveillance de l’étude

Outre l'analyse unique en terme de survie globale prévue en fin d'étude, le point de l'inclusion sera effectué tous les mois. La surveillance générale en terme de tolérance est prévue tous les 3 mois (lettre d'information ou réunion d'investigateurs).

L’analyse de l’efficacité sera effectuée à l’issue des 6 mois de suivi du dernier malade inclus, date à laquelle l’évaluation de la réponse hématologique et cytogénétique à 6 mois sera connue pour tous les malades puis tous les 6 mois.

30


12. MONITORING DE L’ETUDE

12.1. Monitoring

Le moniteur de l'étude ou toute autre personne désignée par le promoteur, prendra contact avec les investigateurs et leur rendra visite régulièrement. La fréquence prévue des visites de monitoring est de une visite toutes les 6 à 8 semaines. Parmi les vérifications, on prendra en compte : - l'avancement de l'étude, - l'observance du protocole, - la mise à jour du cahier d'observation, - le stockage et la comptabilisation des médicaments de l'étude. Source de vérification des données : La vérification des données par comparaison entre les entrées sur le cahier d'observation et les données originales cliniques ou biologiques est l'une des finalités du monitoring. On vérifiera particulièrement pour chaque patient (niveau 100%) : l'identification du patient, le consentement éclairé (procédure et signature), les critères de sélection, la posologie des médicaments, les événements indésirables, les principales variables pour la réponse. Les données personnelles de chaque patient seront confidentielles. Sur le cahier d'observation ou tout autre document, les patients seront seulement identifiés par leurs initiales et un numéro d'ordre. Cependant, les investigateurs devront garder dans leur classeur une liste d'identification des patients. Toutes les données nécessaires seront recueillies sur le cahier d'observation fourni par le promoteur. Seuls les investigateurs, ainsi que les co-investigateurs désignés par lui et autorisés par le promoteur, seront habilités à rentrer les données dans le cahier d'observation. Les données recueillies sur le cahier d'observation devront être rédigées en français. Les noms génériques des traitements concomitants seront mentionnés en français. Les données devront être rédigées avec un stylo-bille noir (ou bleu), afin de s'assurer de la lisibilité des copies. Les corrections seront faites de telle sorte que les données originales soient lisibles. Ces corrections seront datées et signées (initiales) par la personne habilitée. A chaque enregistrement de données, le cahier d'observation sera signé et daté par l'investigateur ou le co-investigateur habilité. Les données biologiques dépassant les limites des valeurs normales seront commentées. Des données autres que celles demandées dans le cadre de ce

31


protocole pourront être recueillies comme des données supplémentaires ; leur intérêt sera précisé.

12.2. Traitement des données

Après réception des cahiers d'observation ou d'une partie des cahiers d'observation, le moniteur ou l'attaché de recherche clinique (ARC) les vérifiera entièrement pour la lisibilité et la compréhension des données. Une vérification supplémentaire sera faite lors de l'enregistrement informatique (test de vraisemblance et de cohérence). En cas de besoin, l'investigateur pourra fournir des informations complémentaires ou corriger certaines données sur le cahier d'observation. Le traitement des données sera réalisé conformément aux principes directeurs annexes des systèmes informatiques du Guide des Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne.

12.3. Déclaration immédiate des événements indésirables Voir paragraphe 9.3 et Annexe 17.

12.4. Confidentialité

Toute documentation non publiée transmise à l'investigateur, est confidentielle. Ces documents ne doivent pas être dévoilés à une tierce personne sans l'accord du promoteur. La soumission de ces documents au CCPPRB est formellement autorisée. Le promoteur est libre de soumettre les données et résultats de cette étude aux gouvernements et autorités habilités.

12.5. Rapport final

Un rapport final sera rédigé par le biostatisticien et le moniteur de l'essai. Il inclura les tableaux des données brutes et le rapport statistique des données. Ce rapport sera soumis pour approbation et signature au principal investigateur.

12.6. Publication

L'analyse des résultats fera l'objet de communications dans les congrès et de publications. Le texte des publications et des communications sera discuté avec l'ensemble des investigateurs participants à l'essai. L'ordre des co-auteurs tiendra compte de la participation des différents investigateurs à l'essai (nombre de patients inclus et évaluables). La publication des résultats (incluant notamment articles, abstracts, poster et présentation orale…) impliquant Glivec sera soumise pour approbation à Novartis.

32


Une copie de chaque proposition de publication ou de présentation orale sera soumise à Novartis pour revue et acceptation avec un délai préalable à la communication de 45 jours ouvrés (ou de 15 jours ouvrés pour les abstracts, articles, poster ou présentation orale d’une longueur n’excédant pas 2 pages ). Cette mesure permet de reconnaître à Novartis le droit et la responsabilité :1) de fournir un avis autorisé sur le contenu scientifique et les conclusions de telles publications et présentations ;2) de fournir à l’Investigateur principal des informations qui ne lui auraient pas été communiquées auparavant ; 3) de s’assurer qu’aucune information confidentielle ne sera divulguée ou utilisée de façon inappropriée. Dans toutes les communications, la contribution de Novartis sera reconnue, par exemple en mentionnant le soutien apporté par Novartis et/ou en impliquant un ou plusieurs employés de Novartis dans la liste des co-auteurs. La participation des centres d’investigation clinique devra également être mentionnée.

12.7. Audits

Des audits peuvent être décidés par le promoteur, les autorités locales ou les autorités à qui les informations concernant cette étude ont été soumises. Tous les documents en rapport avec cette étude doivent être disponibles pour une telle inspection après avis préalable.

12.8. Autorité d'exécution

L'investigateur certifie qu'il est autorisé à entrer dans cet accord et que les termes du protocole et de l'accord ne sont pas en conflit avec les autres contrats de travail que l'investigateur peut éventuellement avoir passé avec une quelconque autre partie ou un quelconque autre arrangement passé par l'institution dont l'investigateur fait partie.

33


13. CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES

13.1. Rationnel, rapport bénéfices/risques

Utilisé seul STI571 a permis d’observer près de 50% de réponse cytogénétique majeure chez des patients atteints de LMC en phase chronique et déjà pré-traités par interféron alpha, en échec de ce traitement soit pour des raisons d’intolérance, soit pour des raisons de résistance hématologique ou cytogénétique. En première ligne, les résultats devraient encore être meilleurs de l’ordre de 60% de réponse cytogénétique majeures et 40% de réponses complètes en se basant sur les résultats obtenus chez les patients intolérants à l’interféron alpha. Les essais publiés ont montré la très bonne tolérance du produit avec de très rares effets secondaires de grade III ou IV.

13.2. Protection des patients (incluant le Consentement éclairé et la Déclaration d'Helsinski)

13.2.1. Consentement éclairé

La participation des patients à l’étude est volontaire. Il est de la responsabilité de chaque investigateur d'expliquer à chaque patient les modalités de l'étude, les bénéfices potentiels et les risques possibles du fait de sa participation à l'étude, ainsi que son droit de sortir de l'étude à tout moment sans que la qualité du suivi médical en soit affectée. Il est aussi de sa responsabilité d'obtenir de la part du patient le consentement éclairé signé avant toute investigation concernant cette étude (Annexe 2 : information au patient et Annexe 3 : consentement éclairé). Le consentement sera recueilli en 3 exemplaires, l’un pour le patient, le second pour l’investigateur. Le troisième sera conservé sous enveloppe scellée par le promoteur.

13.2.2. CCPPRB

Le protocole ainsi qu'une copie de l'Information au patient et du formulaire de Consentement Eclairé seront soumis pour avis au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) de la région Poitou-Charentes. Aucune modification du protocole ne pourra se faire sans accord commun entre les investigateurs et le promoteur. Cette modification sera alors présentée sous forme d'amendement écrit. Le CCPPRB sera sollicité pour avis sur tout amendement.

13.2.3. Début de l’étude

34


l’étude débutera après réception de l’avis favorable du CCPPRB et après déclaration à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) par le promoteur. On demandera également le curriculum vitae de l’investigateur principal et des autres investigateurs participant à l'étude, ainsi que l’accord signé de chaque investigateur responsable d'un centre, pour sa participation à l'étude.

12.2.4. Fin de l'étude :

En accord avec la Déclaration d'Helsinski et la réglementation locale, l'étude sera interrompue prématurément dans le cas où la survenue d'évènements indésirables graves indiquerait que le risque encouru par les prochains patients est supérieur au bénéfice attendu.

12.2.5. Réglementation :

Les investigateurs conduiront l'étude en conformité avec la Déclaration d'Helsinki actualisée, la loi N° 88-1138 du 20 décembre 1988 et ses modifications relatives à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (loi « Huriet ») et la loi « Informatique et Libertés ». L’étude se déroulera dans le respect des Règles de Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne et ICH.

13.3. Assurance

Le promoteur a souscrit une assurance spécifique à la recherche (Annexe 20)

35


14. REFERENCES Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl

gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247(4944):824-830.

Deininger MW, Goldman JM and Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000; 96:3343-3356.

Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM, Capdeville R, Talpaz M. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344(14):1038-1042.

Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344(14):1031-1037.

Guilhot F, Chastang C, Michallet M, Guerci A, Harousseau JL, Maloisel F, Bouabdallah R, Guyotat D, Cheron N, Nicolini F, Abgrall JF, Tanzer J. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997; 337(4):223-229.

Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, Kolb HJ, Pralle H, Hossfeld DK, Queisser W, Loffler H, Hochhaus A, Heinze B, . Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood 1994; 84(12):4064-4077.

Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, Kamada N, Onozawa K, Kuramoto A, Dohy H, Mizoguchi H, Miyawaki S, Tsubaki K, . A randomized trial comparing interferon-alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1995; 86(3):906-916.

Reiffers J, Mahon FX, Boiron JM, Faberes C, Marit G, Cony-Makhoul P, Broustet A. Autografting in chronic myeloid leukemia: an overview. Leukemia 1996; 10(3):385-388.

Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243(5405):290-293.

Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, Appelbaum FR, Anderson J, Bennett C, Goldman JM, Guilhot F, Kantarjian HM, Lichtin AE, Talpaz M, Tura S. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999; 94(5):1517-1536.

Stam K, Heisterkamp N, Grosveld G, de Klein A, Verma RS, Coleman M, Dosik H, Groffen J. Evidence of a new chimeric bcr/c-abl mRNA in patients with chronic myelocytic leukemia and the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 1985; 313(23):1429-1433.

Ute Berger, Georg Engelich, Ole Maywald, Andreas Hochhaus, Andreas Reiter, Markus Pfirrmann, Jörg Hasford, Barbara Heinze, Hermann Heimpel, Dieter K. Hossfeld, Hans-Jochem Kolb, Helmut Löffler, Hans Pralle, Wolfgang Queisser, Rüdiger Hehlmann, the German CML Study Group. III. Interferon-Treatment in the Elderly with Chronic Myelogenous Leukemia (CML): Long-Term Results from Randomized Trials. Blood 2001. Abstract 1469.

36


15. ANNEXES

Annexe 1 : Investigateurs et lieu de la recherche Centre n ° 01 : Prof. GUILHOT François

Département d'Hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers - 86021 POITIERS Cédex Tél : 05.49.44. 44.72 - Fax : 05.49.44.38.63

Centre n° 02 : Prof. REIFFERS Josy ; Docteur CONY-MAKHOUL Pascale ; Docteur MAHON François Xavier

Service d'Hématologie - Hôpital du Haut Lévêque - 33604 PESSAC Tél : 05.56.55.65.11 - Fax : 05.56.55.65.14

Centre n°03 : Docteur ROUSSELOT Philippe (Investigateur Coordonnateur)

Fédération d'Hématologie et d'Oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpial Saint Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux - 75475 PARIS Cedex 10 Tél : 01.42.49.96.43 - Fax : 01.42.49.93.45

Centre n° 04 : Docteur RIGAL-HUGUET Françoise

Service d'Hématologie - Hôpital Purpan - 31059 TOULOUSE Tél : 05.61..77.22.33 - Fax : 05.61.77.75.41

Centre n° 05 : Docteur BUZYN Agnès Service d’Hématologie -Hôpital Necker-Enfants Malades-75011 PARIS Tel :01.44.49.52.86 - Fax : 01.44.49.52.80

Centre n° 06 : Docteur MALOISEL Frédéric

Service d'Onco-Hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière - 67098 STRASBOURG Tél : 03.88.12.76.67 - Fax : 03.88.12.76.81

Centre n° 07 : Prof. FACON Thierry Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun - 59037 LILLE Tél : 03.20.44.42.90 - Fax : 03.20.44.40.94

Centre n°08 : Docteur GUERCI Agnès-Paule Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan - 54500 VANDOEUVRE LES NANCY Tél : 03.83.15.30.30 - Fax : 03.83.15.35.58

Centre n° 09 : Prof. THULLIEZ Michel – Docteur PAUTAS-CHAMBON Cécile Service Hématologie Clinique - Hôpital Henri-Mondor - 51 Av Maréchal Lattre de Tassigny - 94000 CRETEIL Tél : 01.49.81.20.51 - Fax : 01.49.81.20.67

Centre n°10 : Prof. HAROUSSEAU Jean Luc – Docteur Magda VIGIER

Service d'Hémato-Cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP 1005 - 44035 NANTES Tél : 0240.08.32.72 - Fax : 02.40.08.32.50

Centre n° 11 : Prof. BERTHOUX Service d'Hématologie - Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch - 29285 BREST Tél : 02.98.22.34.45 - Fax : 02.98.46.15.22

37


Centre n° 12 : Prof. IFRAH Norbert - Dr Martine GARDEMBAS Service de Médecine D - C.H.U. d'Angers Cedex 01 - 4 Rue Larrey - 49033 ANGERS Tél : 02.41.35.44.75 - Fax : 02.41.35. 45.82

Centre n°13 : Prof. MICHALLET Mauricette

Service d'Hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'Arsonval - 69374 LYON Tél : 04.72.11.74.01 - Fax : 04.72.11.74.04

Centre n° 14 : Dr BOUABDALLAH Reda

Service d'Hémato-Cancérologie - Institut Paoli -Calmette - 13273 MARSEILLE Cedex 9 Tél : 04.91.22.33.33 - Fax : 04.91.22.35.79

Centre n° 15 : Docteur LEGROS Laurence

Service hématologie – Hôpital Archet 1 – 151 Rte de St Antoine– BP 3079 06202 NICE Cedex 3 Tel : 04.92.03.58.44 – Fax : 04.92.03.58.95

Centre n°16 : Prof. GUYOTAT Denis

Service d'Hématologie - Hôpital Nord - St Priest en Jariez - 42000 SAINT ETIENNE Cedex 2 Tél : 04.77.82.80.00 - Fax : 04.77.82.84.55

Centre n° 17 : Prof. BRIERE Jean

Service d'Hématologie - Hôpital Beaujon - 100 Bd du Général Leclerc - 92118 CLICHY Tél : 01.40.87.52.61 - Fax : 01.40.87.54.87

Centre n° 18 : Prof. NAJMAN Albert

Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine - 184 Rue du Fg Saint Antoine - 75571 PARIS Tél : 01.49.28.26.20 - Fax : 01.43.44.55.01

Centre n° 19 : Docteur RIO Bernard Service d’Hématologie – 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu -75181 Paris Cedex 04

Tel : 01.42.34.84.13 – Fax : 01.42.34.84.06 Centre n° 20 : Docteur De Revel Thierry

Service d’Hématologie – Hôpital Percy – 101, av. H. Barbusse – 92141 Clamart Cedex Tel : 01.41.46.63.01

Centre n° 21 : Docteur Dumont Janine

Service d’Hématologie - Institut Curie – 26, rue d’Ulm – 75231 Paris Cedex 05 Tel : 01.44.32.46.92

Centre n° 22 : Docteur Bouscary Didier

Service d’Hématologie – Hôpital Cochin – 27, rue du Faubourg Saint-Jacques – 75679 Paris Cedex 14 Tel : 01.58.41.21.19 Centre n° 23 : Pr Castaigne Sylvie

Service d’Hématologie – Hôpital A. Mignot – 177, av. de Versailles – 78153 Le Chesnay Cedex Tel : 01.39.63.89.07

Centre n° 24 : Dr Goldschmidt Emma

Service d’Hématologie – Hôpital Paul Brousse –

38


Annexe 2 : Information et consentement éclairé

ETUDE CSTI571AFR04 Essai thérapeutique de phase II évaluant la tolérance et appréciant l’efficacité de Glivec® chez

des patients atteints de leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique diagnostiquée depuis moins d’un an, âgés de 70 ans et plus.

Note d’information et de consentement des patients Madame, Monsieur, Cette note est destinée à vous donner des informations générales sur les études cliniques et plus particulièrement sur cette étude du Glivec® dont votre médecin vous a parlé afin de solliciter votre participation. Qu’est ce qu’une étude clinique ? Avant que le nouveau traitement d’une maladie puisse être utilisé, il faut montrer qu’il est efficace et sûr. Une étude clinique est un travail de recherche mené à l’aide de volontaires sains ou de patients pour évaluer l’utilité et la sécurité d’emploi d’un nouveau médicament prometteur. De telles études débutent uniquement après que d’importants travaux aient été menés au laboratoire et avec l’approbation d’un comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB). Quel est le but de cette étude ? Vous êtes invité(e) à participer à cette étude car vous êtes atteint(e) d’une Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique pour laquelle vous n’avez pas reçu de traitement à l’exception de l’hydroxyurée (Hydréa®). La LMC est caractérisée par la présence au sein des cellules malades d’une anomalie chromosomique appelée chromosome Philadelphie. Le chromosome Philadelphie produit une enzyme anormale qui fait croître les cellules leucémiques. Un médicament en cours de développement, appelé Glivec® a été synthétisé pour bloquer cette enzyme qui fait croître les cellules leucémiques. Dans une étude préliminaire de Glivec® chez des patients atteints de LMC en phase chronique qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur par l’Interféron et traités à la dose de Glivec® utilisée dans la présente étude, la majorité des patients ont vu leur nombre de globules blancs revenir à la normale ; certains d’entre eux ont également vu diminuer le nombre de cellules de leur moelle osseuse contenant le chromosome Philadelphie. A ce jour, le traitement par Glivec® est destiné aux patients en échec de l’interféron ou intolérants à ce produit. Etant donné que l’interféron est en règle mal toléré à votre âge, nous nous proposons d’évaluer l’efficacité anti-leucémique et la tolérance de Glivec® administré en première intention dans votre maladie.

39


Les modalités de traitement. Dans la semaine précédant la prise de Glivec® , il vous sera demandé d’effectuer un certain nombre d’examens (examen physique, électrocardiogramme, radiographie pulmonaire, échographie de la rate et prise de sang) afin d’évaluer votre maladie. Vous serez également interrogé(e) sur vos antécédents médicaux et sur les autres traitements que vous prenez. Un prélèvement de moelle osseuse sera également effectué afin de préciser le statut de votre maladie. Le prélèvement de moelle osseuse s’effectue au niveau de l’os du sternum à l’aide d’une aiguille et après une anesthésie locale. Cet examen peut être inconfortable et votre médecin pourra vous en expliquer les modalités en détail si vous ne les connaissez pas. Si les tests confirment que vous pouvez participer à l’étude, et si vous l’acceptez, vous recevrez le traitement à l’étude. Ce traitement vous sera prescrit chaque mois et vous recevrez Glivec® à la dose de 400mg sous forme de gélules à prendre une fois par jour, par voie orale (par la bouche) au moment du petit déjeuner. Une étude cytogénétique, destinée à compter le nombre de cellules chromosome Philadelphie positives dans la moelle osseuse, sera faite avant votre participation à l’étude puis tous les 6 mois. Vous suivrez alors un traitement d’entretien par Glivec® tant que la rémission cytogénétique se poursuit. En l’absence de réponse cytogénétique (c’est à dire en l’absence d’une diminution du nombre des de cellules chromosome Philadelphie positives dans la moelle) au bilan du 12ème mois, votre médecin pourra vous proposer d’augmenter la posologie de Glivec® à 600 mg par jour absorbé chaque matin au moment du petit déjeuner. En cas de rechute hématologique, de signes d’accélération de votre maladie ou de transformation aiguë avec le traitement de maintenance par Glivec® , une chimiothérapie pourra être reprise. Glivec® devra être absorbé en position assise avec un grand verre d’eau ou de boisson à l’exception du jus de pamplemousse (250 ml, soit un quart de litre) pour prévenir l’adhésion des gélules à la muqueuse de l’œsophage. Les flacons contenant les gélules vous seront remis périodiquement et vous devrez rapporter le médicament qui n’aura pas été utilisé. Durant cette étude, votre médecin vous demandera de venir consulter : Chaque semaine le premier mois pour réaliser un examen physique et une prise de sang puis tous les mois jusqu’au 12ème mois pour réaliser un examen physique et une prise de sang puis tous les deux mois ensuite pour réaliser un examen physique et une prise de sang. Cependant une prise de sang avec hémogramme sera demandée en ville de façon mensuelle tant que vous suivrez le traitement par Glivec®. Un prélèvement de moelle osseuse sera effectué tous les 6 mois à l’occasion d’une visite en consultation. Il s’agit là de la surveillance habituellement requise pour les patients porteurs de votre maladie. Vous serez régulièrement interrogé(e) sur la survenue éventuelle de symptômes et sur les autres traitements que vous prenez durant votre participation à l’étude. Il vous sera proposé de répondre par écrit à des questionnaires visant à évaluer l’impact du traitement sur votre vie de tous les jours. Avant de prendre tout autre traitement, vous devrez en parler avec votre médecin.

40


Les risques éventuels. Des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique ont commencé à être traités par Glivec® depuis le mois de juin 1998. Glivec® a été bien toléré en général. Les effets indésirables les plus communs lors de la prise de Glivec® ont été des nausées et des vomissements, des œdèmes, des crampes musculaires, de la diarrhée, des signes d’indigestion, des éruptions cutanés , des maux de tête, des douleurs abdominales et des douleurs articulaires. Des anomalies dans certains examens de laboratoires, observées chez quelques patients ont nécessité une interruption du Glivec® ou une réduction de dose. Ces anomalies incluent des anomalies des tests hépatiques ou de la fonction rénale, une diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs dans le sang et des anomalies électrolytiques. Suite aux anomalies des tests de la fonction rénale, certains patients ont signalé une rapide prise de poids. D’autres ont développé un épanchement pleural ou une ascite. Une minorité de patients a signalé des signes d’insuffisance cardiaque. Vous devez donc surveiller votre poids régulièrement (2 fois par semaine) et signaler à votre médecin toute augmentation rapide de poids de plus de 2 kg (si cela se produit, un bilan incluant un examen physique, une prise de sang et une radiographie sera effectué selon votre état de santé). Une baisse du nombre de globules blancs peut majorer le risque d’infections et une baisse du nombre de plaquettes augmente le risque de saignement. En cas de fièvre lorsque le nombre de globules blancs est bas, il pourra être nécessaire de vous hospitaliser. Des transfusions sont possibles pour s’opposer aux conséquences d’une diminution du nombre des plaquettes. Votre numération sanguine sera suivie étroitement et les doses du traitement à l’étude seront ajustées si votre numération est trop basse. La baisse des numérations sanguines devrait être réversible en réduisant la dose du traitement à l’étude ou en l’interrompant temporairement. Un patient qui n’avait pas d’antécédents hépatiques connus est décédé lors des études cliniques initiales d’une insuffisance hépatique. Ce patient prenait également de l’acétaminophène (Tylenol®), plus connu en Europe sous le nom de paracétamol (par exemple : Doliprane®). Il vous est fortement recommandé de vous conformer aux instructions et précautions d’emploi figurant sur la notice des médicaments comportant du paracétamol Certains traitements pouvant modifier l’efficacité et les effets secondaires de Glivec® d’une part et Glivec® pouvant d’autre part modifier l’efficacité et les effets secondaires de certains des traitements qui lui seraient associés, il vous est demandé de revoir soigneusement avec votre médecin tous vos traitements en cours, délivrés avec ou sans ordonnance, ainsi que les compléments alimentaires (par exemple « fortifiants » etc…) que vous prenez. De plus, Glivec® ne doit pas être absorbé avec du jus de pamplemousse ou des produits à base de pamplemousse car l’action du Glivec® risquerait d’être fortement diminuée. Des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies du système nerveux central ont été signalés chez une minorité de patients. Il n’est actuellement pas possible de différencier les rôles respectifs tenus par Glivec® et la maladie dans la survenue de ces épisodes. Un patients qui avait des antécédents de maladie cardiaque a présenté des douleurs thoraciques alors qu’il prenait le traitement à l’étude. D’autres effets secondaires, potentiellement graves, pourraient survenir, c’est la raison pour laquelle des examens de surveillance seront effectués régulièrement durant l’étude et vous devez signaler à votre médecin tout changement que vous percevez dans votre état de santé.

41


Vous serez également informé(e) de tout événement survenant durant l’étude et qui pourrait affecter votre sécurité. Les bénéfices attendus. Votre participation à l’étude ne permet pas de vous garantir un bénéfice médical. Toutefois les résultats observés chez les patients traités par Glivec® dans une étude précédente montrent que le mécanisme d’action de ce médicament peut aider à contrôler des maladies telles que la votre tout en étant mieux toléré que les traitements existants comme l’interféron alpha. De plus, en participant à l’étude, vous contribuez à apporter de nouvelles informations qui pourront être utiles à d’autres patients. Dois je participer à cette étude ? Vous êtes libre d’accepter ou de refuser de participer à cette étude. Votre médecin vous laissera le temps nécessaire pour prendre votre décision. Si vous décidez de participer, il vous sera demandé de dater et de signer cette note conformément à la lois n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée. Cela ne vous prive d’aucun de vos droits. Votre participation n’entraînera pour vous aucun coût supplémentaire. Si vous le souhaitez, vous pourrez arrêter de participer à l’étude à tout moment, sans avoir à vous justifier . Dans ce cas, nous vous demandons cependant de bien vouloir informer votre médecin des raisons de l’arrêt afin de savoir si cette raison est liée au traitement étudié . Votre refus ou votre arrêt de participation n’aurait aucune conséquence sur la qualité des soins que continuera à vous donner votre médecin. Votre médecin hospitalier pourra, par ailleurs, arrêter votre participation à l’étude s’il estime que c’est votre intérêt, si vous ne respectez pas les consignes de l’étude ou si le promoteur annule l’étude. Est-ce que mon médecin généraliste sera informé ? Votre médecin hospitalier pourra contacter votre médecin traitant (médecin de famille) afin de l’informer que vous participez à cette étude et lui fournira éventuellement tous les détails relatifs au traitement et aux examens complémentaires. La protection des personnes participant à l’étude. Le protocole de cette étude clinique a été soumis au Comité de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de Poitou – Charentes qui a donné un avis favorable. Si des informations nouvelles apparaissaient en cours d’étude, pouvant remettre en cause votre accord de participation, votre médecin et vous en seriez immédiatement informés. Les informations enregistrées à l’occasion de l’étude feront l’objet d’un traitement informatique. Elles pourront être transmises au promoteur, aux différentes sociétés de Novartis Pharma, en France ou à l’étranger, et aux autorités de Santé françaises ou étrangères. Votre nom ne figurera dans aucun rapport et les données vous concernant resteront confidentielles. Votre droit d’accès et de rectification, prévu par la loi « Informatique et Liberté » du 6 janvier 1978 modifiée, s’exerce à tout moment auprès du médecin qui vous a proposé l’étude. Cette étude fait l’objet d’une déclaration à la CNIL (Commission Nationale Informatique et Liberté).

42


Les résultats de l’étude à laquelle il vous est proposé de participer pourront être communiqués à la communauté scientifique lors de séminaires, de congrès ou publiés dans la presse scientifique, en garantissant la confidentialité des données vous concernant, ainsi que l’anonymat. L’assurance Responsabilité Civile contractée par le promoteur est conforme à la Loi. Elle couvre toute responsabilité en cas de préjudice qui pourrait être lié à l’étude. Pour toute question relative à cette étude, vous pouvez contacter : Docteur ………………………. Tel : ……………………………..

43


Annexe 3 : Formulaire de consentement Essai thérapeutique de phase II évaluant la tolérance et appréciant l’efficacité d’un traitement par Glivec® chez des patients atteints de leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique diagnostiquée depuis moins d’un an, âgés de 70 ans et plus. (original pour l’investigateur, copie à remettre au patient, copie pour archivage) Je reconnais que : J’ai eu la possibilité de lire et de comprendre la note d’information et de poser toutes les questions concernant cette étude. Il m’a été laissé suffisamment de temps pour réfléchir à ma participation. Je suis libre d’accepter ou de refuser. Je comprends le but, les bénéfices et les risques potentiels de cette étude clinique et j’accepte volontairement d’y participer. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. Je garde la possibilité de me retirer de l’étude à tout moment sans que cela porte préjudice à mon traitement. J’autorise l’accès direct à mon dossier médical lié à l’étude aux autorités de santé françaises et étrangères, au promoteur et à Novartis Pharma, sous couvert d’une totale confidentialité. J’accepte que les données enregistrées à l’occasion de cette étude, y compris compte tenu des nécessités de la recherche mes origines raciales, fassent l’objet d’un traitement informatisé. J’accepte que mon médecin de famille soit informé de ma participation. Je reconnais que l’on m’a remis une copie de ce document. NOM et Prénom du patient : NOM du Médecin : ………………………………………….. ………………………………………….. date : date : signature : Signature :

44


Annexe 4 : Fiche de demande d’inclusion

Formulaire de demande d’inclusion à faxer au 0142499397 Intergroupe pour les Leucémies Myéloïdes Chroniques

Protocole CSTI571AFR04

Centre-Ville : _____________________ Nom du médecin investigateur : _______________________________ Date d’inclusion : ___ /___ /___ FAX : _________________ (obligatoire)

Patient : Initiales Nom : __ __ __ Prénom : __ __ Sexe : ___

Date de naissance : I__I I__I I__I I__I I__I I__I

Critères d’inclusion Critères de non-inclusion

LMC en accélération ou transformation Leucémie Myéloïde Chronique Ph1+ (caryotype ou FISH) LMC Ph négative Diagnostic de moins de 12 mois MMS < ou égal à 25 Phase Chronique (< 5% de blastes MO) Patient déjà traité par Glivec ou Interféron Age supérieur ou égal à 70 ans Age < 70 ans ECOG grade 0 à 2 Autre cancer évolutif Mini Mental Status > 25 Incapacité à suivre un traitement oral Clearance de la créatinine > 40 ml/min Incapacité à signer le consentement SGOT et SGPT < 3 x N Patient avec une hépatite virale active Bilirubine sérique < 1,5 x N Patient avec une sérologie VIH positive Consentement éclairé écrit Patient en curatelle ou en tutelle

Pas de traitement excepté hydroxyurée Consentement non signé

. Responsable de l’étude cytogénétique : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Responsable de l’étude en biologie moléculaire : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Cadre réservé : N° d’inclusion : I__I I__I I__I I__I

45


Annexe 5 : Table de surveillance

BILAN INITIAL Sous traitement par Glivec Sortie du protocole Consentement éclaire x Enregistrement (annexe 4) x Historique et antécédents (#1) x Examen clinique (#2) x x (#8) x Echelle ECOG (annexe 9) x x (#8) x Mini mental status (annexe 10) x x Qualité de vie (annexe 11) x x (#9) x Activités quotidiennes (annexe 12) x x (#9) x Activités instrumentales (annexe 13) x x (#9) x Statut nutritionnel (annexe 14) x x (#9) x Score des comorbidités (annexe 15) x x (#9) x Effets indésirables (annexe 17) x (#8) x NFS Plaquettes (#3) x x (#8) x Biochimie (#4) x x (#8) x Myélogramme et caryotype (#5) x x (#10) RT PCR BCR-ABL (#6) x x (#10) ECG x Radiographie pulmonaire x Echographie splénique (#7) x

#1) : historique de la maladie, traitements antérieurs (la date du diagnostic est la date de la première consultation spécialisée où est posé le diagnostic de LMC) et relevé des traitements en cours #2) : examen physique, poids, taille et tension artérielle #3) : hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes #4) : biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux, orosomucoïde #5) : ponction médullaire avec myélogramme et analyse cytogénétique ; au moins 20 mitoses seront analysées #6) : recherche (et quantification facultative) du transcrit bcr-abl par RT-PCR #7) : laissée à l’appréciation de l’investigateur. La taille de la rate sera mesurée en cm de débord sous costal #8) : 1 fois par semaine pendant 1 mois, 1 fois par mois pendant 12 mois, 1 fois tous les deux mois ensuite #9) : tous les trois mois pendant 12 mois puis tous les 6 mois #10) : tous les 6 mois

46


Annexe 6 : Adaptation des doses en cas de toxicité hématologique

MODIFICATIONS DES DOSES POUR TOXICITE HEMATOLOGIQUE

Plaquettes < 50 Giga/L Polynucléaires neutrophiles < 1 Giga/L

↓

arrêt GLIVEC ↓

Hémogramme toutes les semaines

↓

Débuter GLIVEC quand Plaquettes >100 Giga/L

Polynucléaires neutrophiles > 1,5 Giga/L

En l’absence de correction < 2 semaines diminuer le GLIVEC à 300mg Si récidive une 2ème fois reprendre le GLIVEC à la dose de 300mg

47


Annexe 7 : Adaptation des doses en cas de toxicité extra hématologique

MODIFICATION DES DOSES POUR TOXICITE NON-HEMATOLOGIQUE Grade 2

Interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1) ↓

reprendre aux mêmes doses ↓

si grade >1 de nouveau ↓

interrompre le traitement jusqu’à récupération (≤ grade 1)

↓ réduire GLIVEC à 300mg

↓ si grade >1 de nouveau

↓ interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1) ↓

Contacter comité de pilotage + Investigateur principal

GRADE 3 / 4

Interrompre le traitement jusqu’à récupération (≤ grade 1)

↓ reprendre Glivec® à la dose de 300 mg/j

↓ si grade 3/4 de nouveau

↓ Contacter comité de pilotage

+ Investigateur principal

48


Annexe 8 : Associations médicamenteuses Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP450

CYP2D6 - Substrates Amitriptyline (hydroxylation) Amphetamine Betaxolol Bisoprolol Brofaromine Buturolol Bupropion Captopril Carvedilol Cevimeline Chlorpheniramine Chlorpromazine Cinnarizine Clomipramine (hydroxylation) Clozapine (minor pathway) Codeine (hydroxylation, o-demelhylation) Cyclobenzaprine (hydroxylation) Cyclophosphamide Debrisoquin Delavirdine Desipramine Dexfenfluramine Dextromethorphan (o-demethylation) Dihydrocodeine Diphenhydramine Dolasetron Donepezil Doxepin Encainide Fenlluramine Flecainide Fluosetine (minor pathway) Fluphenazine Haiofantrine Haioperidol (minor pathway) Hydrocodone Hydrocortisone Hydroxyamphetamine lmipramine (hydroxylation) Labetalol Loratadine Maprotiline m-Chlorophenylpiperazine (m-CPP) Meperidine Methadone

Methamphetamine Metoclopramide Metoprolol Mexitetine Mianserin Mirtazapine (hydroxylation) Molindone Morphine Nortriptyline (hydroxylation) Olanzapine (minor, hydroxymethylation) Ondansetron Orphenadrine Oxycodone Papaverine Paroxetine (minor pathway) Penbutolol Pentazocine Perhexiline Perphenazine Phenformin Pindolol Promethazine Propafenone Propranolol Quetiapine Remoxipride Risperidone Ritonavir (minor) Ropivacaine Selegiline Sertindole Sertratine (minor pathway) Sparteine Tamoxifen Thioridazine Tiagabine Timolol Tolterodine Tramadol Trazodone Trimipramine Tropisetron Venlafaxine (o-desmethylation) Yohimbine

49


CYP2D6 - Inhibitors Amiodarone Celecoxib Chloroquine Chlorpromazine Cimelidine Citalopram Clomipramine Codeine Deiavirdine Desipramine Dextropropoxyphene Diitiazem Doxorubicin Entacapone (high dose) Fluoxetine Fluphenazine Fluvoxamine Haloperidol Labetalol Lobeline Lomustine

Methadone Mibefradil Moclobemide Nortluoxeline Paroxetine Perphenazine Propafenone Quinacrine Quinidine Ranitidine Risperidone (weak) Ritonavir Sertindole Sertraline (weak) Thioridazine Vaiprolc acid Venlafaxine (weak) Vinblastine Vincristine Vinorelbine Yohimbine

50


CYP3A4/5 - Substrates Acetaminophen Aifentanil Alosetron Alprazolam Amiodarone Amitriptyline (minor) Amlodipine Anastrozole Androsterone Antipyrine Astemizole Atorvastatin Benzphetamine Bepridil Bexarotene Bromazepam Bromocriptine Budesonide Bupropion (minor) Buspirone Busutfan Caffeine Cannabinoids Carbamazepine Cevimeline Cerivastatin Chlorpromazine Cimetidine Cisapride Citałopram Clarithromycin Clindamycin Clomipramine Clonazepam Clozapine Cocaine Codeine (demethylation) Cortisol Cortisone Cyclobenzaprine (demethylation) Cyclophosphamide Cyclosporine Dapsone Dehydroepiandrostendione Delavirdine Desmethyldiazepam Dexamethasone Dextromethorphan (minor, N-demethylation) Diazepam (minor; hydroxylation, N-demethylation) Digitoxin Diltiazem Disopyramide Docetaxel Dolasetron Donepezil Doxorubicin Doxycycline Dronabinol

Ketoconazole Lansoprazole (minor) Letrozole Levobupivicaine Lidocaine Loratadine Losartan Lovastatin Methadone Mibefradil Miconazole Midazolam Mifepristone Mirtazapine (N-demethylation) Montelukast Navelbine Nefazodone Nelfinavir Nevirapine Nicardipine Nifedipine Niludipine Nimodipine Nisoldipine Nitrendipine Omeprazole (sulfonation) Ondansetron Oral contraceptives Orphenadrine Paclitaxel Pantoprazole Pimozide Pioglitazone Pravastatin Prednisone Progesterone Proguanil Propafenone Quercetin Quetiapine Quinidine Quinine Repaglinide Retinoic acid Rifampin Risperidone Ritonavir Salmeterol Saquinavir Sertindole Sertraline Sibutramine Sildenafil citrate Simvastatin Sirolimus Sufentanil Tacrolimus Tamoxifen

51


Enalapril

.1 Erylhromycin Estradiol Ethinyl estradiol Ethosuximide Etoposide Exemestene Dofetilide (minor) Felodipine Fentanyl Fexotenadine Finaxteride Fluoxetine Flutamide Glyburide Granisetron Halofantrine Hydrocortixone Hydroxyarginine Ifosfamide Imipramine Indinavir Isradipine Itraconazole

Temazepam Teniposide Terfenadine Testosterone Tetrahydrocannabinol Theophylline Tiagabine Tolterodine Toremifene Trazodone Tretinoin Triazolam Troglitazone Troleandomycin Vincristine Warfarin (R-warfarin) Venlafaxine (N-demethylation) Verapamil Vinblastine Yohimbine Zaleplon (minor pathway) Zatoestron Zileuton Ziprasidone Zolpidem Zonisamide

CYP3A4/5 - Inducers

Carbamazepine Dexamethasone Ethosuximide Glucocorticoids Griseofulvin Nafcillin Nelfinavir Nevirapine Oxcarbazepine Phenobarbital Phenylbutazone

Phenytoin Primidone Progesterone Rifabutin Rifampin Rofecoxib (mild) St John’s wort Sulfadimidine Sulfinpyrazone

.1.1 Troglitazone

52


CYP3A4/5 - Inhibitors

Amiodarone Anastrozole Azithromycin Cannabinoids Cimetidine Clarithromycin Clotrimazole Cyclosporine Danazol Delavirdine Dexamethasone Diethyldithiocarbamate Diltiazem Dirithromycin Disulfiram Entacapone (high dose) Erythromycin Ethinyl estradiol Fluconazole (weak) Fluoxetine Fluvoxamine Gestodene Grapefruit juice lndinavir lsoniazid ltraconazole Ketoconazole

Metronidazole Mibefradil Miconazole (moderate) Nefazodone Nelfinavir Nevirapine Norfloxacin Norfluoxetine Omeprazole (weak) Oxiconazole Paroxetine (weak) Propoxyphene Quinidine Quinine Quinupristin and dalfopristin Ranitidine Ritonavir Saquinavir Sertindole Sertraline Troglitazone Troleandomycin Valproic acid (weak) Verapamil Zafirlukast Zileuton

(Adapted from Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. In : Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH; LexiComp Inc. 2000: 1364-1371)

53


Annexe 9 : Echelle ECOG

Grade Performance Satus Echelle de l’ECOG (1978) 0 Activité extérieure normale sans Able to carry out al normal activity

restriction without restriction

1 Réduction des efforts physiques Restricted in physicaly strenuous

intenses activity but ambulatory and able to carry out light work

2 Pas d’activité extérieure mais Ambulatory and capable of all

Ambulatoire (50% des heures de selfcare but unable to carry out veille) any work ; up about more than

50%of waking hours. 3 Besoins personnels stricts Capable of limited selfcare

Alitement >50% des heures de veille Confined to bed or chair more than 50% of waking hours

4 Incapacité totale Completely disabled ; cannot carry any selfcare

Alitement fréquent ou constant Totally confined to bed or chair

54


Annexe 10 : Mini Mental Status MMS

Je vais vous poser quelques questions pour apprécier comment fonctionne votre mémoire. Les unes sont très simples, les autres un peu moins. Vous devez répondre du mieux que vous pouvez. ORIENTATION Quelle est la date complète d’aujourd’hui ? 1 - En quelle année sommes-nous ? 2 - En quelle saison ? � 3 - En quel mois ? � 4 - Quel jour du mois ? � 5 - Quel jour de la semaine ? � Je vais vous poser maintenant quelques questions sur l’endroit où nous nous trouvons : 6 - Quel est le nom de l’hôpital où nous sommes ?* � 7 - Dans quelle ville se trouve-t-il ? � 8 - Quel est le nom du département dans lequel est situé cette ville ?** � 9 - Dans quelle province ou région est située ce département ? � 10 - A quel étage sommes-nous ici ? � APPRENTISSAGE Je vais vous dire 3 mots ; je voudrais que vous me les répétiez et que vous essayiez de les retenir car je vous les redemanderai tout à l’heure. 11 - Cigare citron fauteuil � 12 – Fleur clé tulipe � 13 – Porte ballon canard � Répéter les 3 mots ATTENTION ET CALCUL Voulez-vous compter à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois ?* 14 à 18 : 93 86 79 72 65 � épeler le mot MONDE à l’envers** RAPPEL Pouvez-vous me dire quels étaient les 3 mots que je vous ai demandé de répéter et de retenir tout à l’heure ? 19 - Cigare citron fauteuil � ou Fleur clé tulipe � ou Porte ballon canard � LANGAGE 22 – Crayon : Quel est le nom de cet objet ?* � 23 – Montre :Quel est le nom de cet objet ?** � 24 - Ecoutez bien et répétez après moi : " PAS DE MAIS, DE SI, NI DE ET " � 25 - " écoutez bien et faites ce que je vais vous dire : - prenez cette feuille de papier avec la main droite, � 26 - pliez-la en deux � 27 - et jetez-la par terre . "**** � 28 - " FERMEZ LES YEUX ": " faites ce qui est écrit " � 29 -" Voulez-vous m’écrire une phrase, ce que vous voulez, mais une phrase entière. "***** �

55


PRAXIES CONSTRUCTIVES 30 - " voulez-vous recopier ce dessin " � SCORE TOTAL (0 À 30 ) ��

56


Annexe 11 : Qualité de vie. Questionnaire qualité de vie QLQ-C30 (version 3.0.) Nous nous intéressons à vous et à votre santé. Répondez vous-même à toutes les questions en entourant le chiffre qui correspond le mieux à votre situation. Il n'y a pas de "bonne" ou de "mauvaise" réponse. Ces informations sont strictement confidentielles. Merci de préciser: Vos initiales: Sexe : M F Date de naissance (jour/mois/année): / / La date d`aujourd`hui (jour/mois/année): / / Pas du Un tout peu Assez Beaucoup 1. Avez-vous des difficultés à faire certains efforts physiques pénibles comme porter un sac à provision chargé ou une valise? 1 2 3 4 2. Avez-vous des difficultés à faire une longue promenade? 1 2 3 4 3. Avez-vous des difficultés à faire un petit tour dehors? 1 2 3 4 4. Etes-vous obligé(e) de rester au lit ou dans un fauteuil la majeure partie de la journée? 1 2 3 4 5. Avez-vous besoin d'aide pour manger, vous habiller, faire votre toilette ou aller aux W.C.? 1 2 3 4 Au cours de la semaine passée: Pas du Un tout peu Assez Beaucoup 6. Avez-vous été gêné(e) pour faire votre travail ou vos activités de tous les jours? 1 2 3 4 7. Avez-vous été gêné(e) dans vos activités de loisirs? 1 2 3 4 8. Avez-vous eu le souffle court? 1 2 3 4 9. Avez-vous eu mal? 1 2 3 4 10. Avez-vous eu besoin de repos? 1 2 3 4

57


11. Avez-vous eu des difficultés pour dormir? 1 2 3 4 12. Vous êtes-vous senti(e) faible? 1 2 3 4 13. Avez-vous manqué d'appétit? 1 2 3 4 14. Avez-vous eu des nausées (mal au coeur)? 1 2 3 4 15. Avez-vous vomi? 1 2 3 4 Au cours de la semaine passée: Pas du Un tout peu Assez Beaucoup 16. Avez-vous été constipé(e)? 1 2 3 4 17. Avez-vous eu de la diarrhée? 1 2 3 4 18. Etiez-vous fatigué(e)? 1 2 3 4 19. Des douleurs ont-elles perturbé vos activités quotidiennes? 1 2 3 4 20. Avez-vous eu des difficultés à vous concentrer sur certaines choses par exemple pour lire le journal ou regarder la télévision? 1 2 3 4 21. Vous êtes-vous senti(e) tendue? 1 2 3 4 22. Vous êtes-vous fait du souci? 1 2 3 4 23. Vous êtes-vous senti(e) irritable? 1 2 3 4 24. Vous êtes-vous senti(e) déprimée? 1 2 3 4 25. Avez-vous eu des difficultés pour vous souvenir de certaines choses? 1 2 3 4 26. Votre état physique ou votre traitement médical vous ont-ils gêné(e) dans votre vie familiale? 1 2 3 4 27. Votre état physique ou votre traitement médical vous ont-ils gêné(e) dans vos activités sociales (par exemple sortir avec des amis, aller au cinéma...)? 1 2 3 4 28. Votre état physique ou votre traitement médical vous ont-ils causé des problèmes financiers? 1 2 3 4

58


Pour les questions suivantes, veuillez répondre en entourant le chiffre entre 1 et 7 qui s'applique le mieux à votre situation 29. Comment évalueriez-vous votre état de santé au cours de la semaine passée? 1 2 3 4 5 6 7 Très mauvais Excellent 30. Comment évalueriez-vous l'ensemble de votre qualité de vie au cours de la semaine passée? 1 2 3 4 5 6 7 Très mauvais Excellent © Copyright 1995 EORTC Study Group on Quality of Life. Tous droits réservés. Version 3.0

59


Annexe 12 : Echelle d’activité

Activités de la vie quotidienne ITEMS

SCORE: HYGIÈNE CORPORELLE AUTONOMIE AIDE PARTIELLE DEPENDANT

1 0,5 0

HABILLAGE AUTONOMIE POUR LE CHOIX DES VETEMENTS ET L'HABILLAGE AUTONOMIE POUR LE CHOIX DES VETEMENTS ET L'HABILLAGE, MAIS A BESOIN D'AIDE POUR SE CHAUSSER DEPENDANT

1 0,5 0

ALLER AUX TOILETTES AUTONOMIE POUR ALLER AUX TOILETTES, SE DESHABILLER ET SE RHABILLER ENSUITE DOIT ETRE ACCOMPAGNE, OU A BESOIN D'AIDE POUR SE DESHABILLER OU SE RHABILLER NE PEUT ALLER AUX TOILETTES SEUL

1 0,5 0

LOCOMOTION AUTONOMIE A BESOIN D'AIDE GRABATAIRE

1 0,5 0

CONTINENCE CONTINENT INCONTINENCE OCCASIONNELLE INCONTINENT

1 0,5 0

REPAS MANGE SEUL AIDE POUR COUPER LA VIANDE ET PELER LES FRUITS DEPENDANT

1 0,5 0

TOTAL : /__//6

60


Annexe 13 : Activités instrumentales ECHELLE DES ACTIVITES INSTRUMENTALES DE LA VIE QUOTIDIENNE OU IADL (LAWTON MP ET BRADY ME) OBJECTIF: Cette échelle est utilisée pour évaluer I'aptitude des sujets aux activités de base et instrumentales de la vie courante, elle est plus pertinente pour les patients ambulatoires. Elle comporte deux parties, une partie A. évaluant les activités instrumentales courantes, en huit items, et la partie B évaluant les activités quotidienne de base en six items. Chacun des 14 items est coté (0) = dépendance ou (1)= indépendance selon la réponse. Pour un sujet indépendant : Le score maximum pour A : activités courantes est 8 Le score maximum pour B : entretien quotidien est de 6 Le score total est le score de A + B=...... /14

A. ACTIVITES COURANTES 1. Aptitude à utiliser le téléphone (1) 1. Se sert normalement du téléphone (1) 2. Compose quelques numéros très connus (1) 3. Répond au téléphone mais ne l'utilise pas spontanément (0) 4. N'utilise pas le téléphone spontanément (0) 5. Est incapable d'utiliser le téléphone 2. Les courses (0) 0. Non applicable, n'a jamais fait les courses (1) 1. Fait les courses normalement (0) 2. Fait les courses normalement (nombre limité d'achats, trois au moins) (0) 3. Doit être accompagné pour faire les courses (0) 4. Est incapable de faire les courses 3. Préparation des aliments (0) 0. Non applicable, n'a jamais préparé de repas (1) 1. Prévoit, prépare et sert normalement les repas (0) 2. Prépare normalement les repas si les ingrédients lui sont fournis (0) 3. Réchauffe et sert des repas préparés ou prépare des repas, mais de façon plus ou moins inadéquate (0) 4.Il est nécessaire de lui préparer des repas et de lui servir 4. Entretien ménager (0) 0. Non applicable, n'a jamais eu d'activités ménagères (1) 1. Entretien sa maison seule ou avec une aide occasionnelle (travaux lourds) (1) 2. Effectue quelques tâches quotidiennes légères, telles que laver la vaisselle, faire les lits (1) 3. Effectue quelques tâches quotidiennes, mais ne peut maintenir un état de propreté normal. (1) 4. A besoin d'aide pour les travaux pour tous les travaux d'entretien ménagers (0) 5. Est incapable de participer à quelque tâche ménagère que ce soit. 5. Blanchisserie (0) 0. Non applicable, n'a jamais effectué de blanchisserie (1) 1. Effectue totalement sa blanchisserie personnelle (1) 2. Lave les petits articles, rince les chaussettes, les bas, etc. (0) 3. Toute la blanchisserie doit être faite par d'autres. 6. Moyens de transport (1) 1. Utilise les transports publics de façon indépendante, ou conduit sa propre voiture (0) 2. Fait les courses normalement (nombre limité d'achats, trois au moins) (0) 3. Doit être accompagné pour faire les courses (0) 4. Est incapable de faire les courses 7. Responsabilités à l'égard de son traitement

61


(1) 1. Est responsable de la prise de ses médicaments (doses et rythme corrects) (0) 2. Est responsable de la prise de ses médicaments si des doses séparées lui sont préparées à l'avance. (0) 3. Est incapable de prendre seul ses médicaments même s'ils sont préparés à l'avance en doses séparées. 8. Aptitude à manipuler de l'argent (0) 0. Non applicable, n'a jamais manipulé l'argent (1) 1. Gère ses finances de façon autonome (rédaction de chèques, budget, loyer, factures, opérations à la banque)

recueille et ordonne ses revenus. (1) 2. Se débrouille pour les achats quotidiens, mais a besoin d'aide pour les opérations à la banque, les achats importants... (0) 3. Incapable de manipuler l'argent

B. ENTRETIEN QUOTIDIEN 1. Propreté

(1) 1.Se débrouille seul aux toilettes, pas d'incontinence (0) 2.On doit rappeler au patient qu'il doit aller aux toilettes, ou il a besoin d'aide, ou il a quelques accidents (au plus une fois par semaine). (0) 3. Se souille en dormant plus d'une fois par semaine (0) 4. Se souille éveillé plus d'une fois par semaine 2. Alimentation (1) 1. Mange sans aide. (0) 2. Mange avec une aide mineure aux heures des repas et/ou avec une préparation spéciale de la nourriture ou avec une aide pour se nettoyer après les repas (0) 3. S'alimente seul ou avec une aide modérée et est "négligé" (0) 4. Nécessite une aide importante pour tous les repas (0) 5. Ne s'alimente pas seul du tout et résiste aux efforts des autres pour l'alimenter. 3. Habillage (1) 1.S'habille, se déshabille et sélectionne ses vêtements et sa propre garde-robe.. (0) 2. S'habille, se déshabille seul si les vêtements sont présélectionnés. (0) 3. A besoin d'une aide pour s'habiller même lorsque les vêtements sont présélectionnés. (0) 4. Nécessite une aide importante pour tous les repas (1) 5. Ne s'alimente pas seul du tout et résiste aux efforts des autres pour l'alimenter. 4. Soins personnels (propretés, cheveux, ongles, mains, visage, vêtements) (1) 1. Toujours proprement vêtu, bien tenu sans aide. (0) 2. Prend soin de soi, de façon appropriée, avec une aide mineure occasionnellement (pour se raser par exemple) (0) 3. Nécessite une aide modérée et régulière ou une supervision (0) 4.Nécessite une aide totale mais peu rester « bien mis ». (1).5.Refuse toute aide de l'entourage pour rester "convenable". 5. Déplacements (1) 1. Se déplace dans les étages ou en ville. (0) 2. Se déplace dans le quartier, dans les environs proches. (1).3. Se déplace avec l'aide de quelqu'un ou utilise un appui (clôture, rampe), une canne, un fauteuil roulant. (0) 4. S'assoit sur un siège ou dans un fauteuil roulant, mais ne peut se mouvoir seul sans aide (0) 5. Alité la plupart du temps. 6. Bains (1) 1. Se lave seul (baignoire, douche, sans aide) (0) 2. Se lave seul avec une aide pour rentrer dans la baignoire ou pour en sortir. (0) 3. Se lave le visage et les mains facilement, mais ne peut se laver le corps (0) 4. Ne se lave pas seul, mais coopère lorsqu'on le lave. (0) 5. N'essaie pas de se laver et/ou résiste à l'aide de l'entourage. Cotation et interprétation: Plus le score est élevé et plus le sujet est indépendant : un "sujet âgé normal" a 14, l'âge n'altère pas l'état fonctionnel, seules les pathologies liées à l'âge sont responsables de ces altérations.

62


Annexe 14 : Statut nutritionnel

Mini Nutritional Assessment – Evaluation globale

G - Le patient vit-il de façon indépendante au domicile ? 0 = Oui 1 = Non

H - Le patient prend-il plus de 3 médicaments ? 0 = Oui 1 = Non

I - Le patient a-t-il des escarres ou plaies cutanées ? 0 = Oui 1 = Non

J - Combien de véritables repas le patient prend-il par jour ? 0 = 1 repas 1 = 2 repas

2 = 3 repas K - Le patient consomme-t-il Une fois par jour au moins des produits laitiers ? Oui Non Une ou deux fois par semaine des œufs ou des légumineuses ?Oui Non Chaque jour de la viande, du poisson ou de la volaille ? Oui Non

Cotation : Si 0 ou 1 oui = 0 Si 2 oui = 0.5 Si 3 oui = 1 , L - Le patient consomme-t-il deux fois par jour au moins des fruits ou des légumes ?

0 = Oui 1 = Non M - Combien de verres de boissons consomme-t-il par jour ? (eau, jus, café, thé, lait, bière …) 0 = moins de 3 verres 0.5 = de 3 à 5 verres

1 = plus de 5 verres , N - Manière de se nourrir 0 = nécessite une assistance 1 = se nourrit seul avec difficultés

2 = se nourrit seul sans difficulté O - Le patient se considère-t-il bien nourri ? 0 = malnutrition sévère 1 = ne sait pas ou malnutrition modérée

2 = pas de problème de nutrition P - Le patient se sent-il en meilleure ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge ? 0 = moins bonne 0.5 = ne sait pas 1 = aussi bonne

2 = meilleure , Q - Circonférence brachiale (CB en cm) 0 = CB < 21 0.5 = CB = 21 ou 22

1 = CB > 22 , R - Circonférence du mollet (CM en cm)

0 = CM < 31 1 = CM > 31

63


Mini Nutritional Assessment – Evaluation globale

Evaluation globale (max 16 points) ,

Score de dépistage (max 14 points)

Score total (max 30 points) , Appréciation de l’état nutritionnel Score total de 17 à 23.5 points : risque de malnutrition Score total de moins de 17 points : malnutrition

64


Annexe 15 : Evaluation des comorbidités. ECHELLE D’EVALUATION DE LA COMORBIDITE CIRS-G

NOTE ATTRIBUEE COEUR VAISSEAUX / HTA HEMATOPOIETIQUE APPAREIL RESPIRATOIRE YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE et LARYNX TUBE DIGESTIF HAUT TUBE DIGESTIF BAS FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES REIN APPAREIL GENITO - URINAIRE TEGUMENTS, MUSCLES, SQUELETTE , ARTICULATIONS NEUROLOGIE GLANDES ENDOCRINES, META BOLISME et SEIN MALADIE PSYCHIATRIQUE (DEPRESSION / DEMENCE) NOTE TOTALE (N) TOTAL DE CATEGORIES > 0 (T) INDICE DE GRAVITE ( = N / T) NOMBRE DE CATEGORIES AYANT UNE NOTE = 3 NOMBRE DE CATEGORIES AYANT UNE NOTE = 4 Echelle de cotation

0 Pas de problème 1 Problème ne nécessitant pas de traitement (surveillance simple) 2 Incapacité moyenne / Morbidité équilibrée requérant une thérapeutique 3 Incapacité constante et sévère/ Morbidité requérant des adaptations

thérapeutiques répétées ou avec décompensations aigües répétées 4 Défaillance sévère des organes mettant en jeu le pronostic vital

Référence : Miller MD, Paradis CF, Houck PR et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research : application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res 1992 ; 41 : 237-48.

65


Annexe 16 : Formule de Gault - Cockroft . Calcul de la fonction rénale selon la formule de Gault – Cockcroft

Clairance créatinine (ml/mn) = F x (140 – âge) x Poids (kg) / Créatininémie (µmol/l) Avec F = 1 chez la femme F = 1,25 chez l’homme

66


Annexe 17 : Déclaration des effets indésirables .

Sont définis comme effets graves indésirables toutes les modifications de l’état de santé du patient graves et potentiellement liées au traitement ou au protocole. Ceci comporte en particulier tout événement susceptible de mettre en danger la vie du patient, ou qui entraîne une invalidité ou une incapacité, ou qui provoque une hospitalisation ou la prolonge. Tous les évènements graves définis ci-dessus et tout décès non lié à l’évolution de la maladie doivent être déclarés par Fax dans un délai de 24 heures à l’investigateur principal et au Centre d’Investigations Cliniques de l’Hôpital Saint-Louis. Les investigateurs principaux se chargeront d’en informer les autorités compétentes selon la législation en vigueur.


Tel : 05 49 44 42 01 – Fax : 05 49 44 38 63

Un duplicata sera également adressé au CIC de l’hôpital Saint-Louis assurant la gestion de l’essai :

Centre d’Investigations Clinique

Hôpital Saint-Louis 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10

Tel : 0142499467 – Fax : 0142499397 Le secrétariat du protocole veillera, conformément aux procédures et à la législation en vigueur, à la déclaration de ces évènements aux autorités administratives compétentes (CCPPRB et Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits Sanitaires).

67


Annexe 18 : Echelles de toxicité.

Grade 0 1 2 3 4

Fièvre (*) Aucune. 37,1 - 38,0°C. 38,1 – 40,0°C. > 40,0°C < 24 h. > 40,0°C > 24h ou fièvre avec hypotension.

Allergie (*) Aucune. Eruption transitoire, fièvre <38,0°C.

Urticaire, fièvre =38°C, bronchospasme faible.

Maladie sérique, bronchospasme, requiert médication parentérale.

Anaphylaxie.

Infection (*)

Aucune. Faible, pas de traitement actif.

Modérée, infection localisée requiert traitement actif.

Sévère, infect. systém. req. traitement parentéral, spécifier sites.

Choc septique, spécifier sites.

Mucite Aucune. Ulcères non douloureux, érythème, ou faible endolorissement.

Ulcères douloureux, œdèmes, ou ulcères mais pouvant quand même manger.

Erythèmes douloureux, œdèmes, ou ulcères, et ne peut pas manger.

Muqueuse nécrosée et/ou requiert un support parentérale ou entéral, déshydratation.

Foie :

Phosph. alcal. Normes laboratoire

< 2,5 x N 2,6 - 5,0 x N 5,1 - 20,0 x N > 20,0 x N

ALAT (SGPT) Normes laboratoire

< 2,5 x N 2,6 - 5,0 x N 5,1 - 20,0 x N > 20,0 x N

ASAT (SGOT) Normes laboratoire

< 2,5 x N 2,6 - 5,0 x N 5,1 - 20,0 x N > 20,0 x N

Bilirubine Normes laboratoire

< 2,5 x N 2,6 - 5,0 x N 5,1 - 20,0 x N > 20,0 x N

Cœur Aucune. Faible. Modérée. Sévère. Menace le pronostic vital

Neurologique

Aucune. Faible. Modérée. Sévère. Menace le pronostic vital

Rein :

- Créatinine Normes laboratoire

< 1,5 x N 1,5 - 3,0 x N 3,1 - 6,0 x N > 6,0 x N

Poumons :

- Pneumonie (non infectieuse)

Aucune. modifications radio., symptômes ne req. pas de stéroïdes.

Requiert stéroïdes. Requiert de l'oxygène.

Requiert assistance respiratoire.

- Dyspnée (incl. Sibilances)

Aucune ou pas de changement.

Asymptomatique, avec anomalies à l'EFR.

Dyspnée d'effort. Dyspnée au moindre effort, apnée sans cyanose.

Dyspnée de repos, apnée avec cyanose.

Nausées : Aucune. Capable de manger raisonnablement.

Diminution significative de l'alimentation mais peut manger par intermittence, pas

Alimentation insuffisante.

−

68


d'intervention.

Vomissem-ents :

Aucun. 1 épisode / 24 h. 2 à 5 épisodes / 24 h. 6 à 10 épisodes / 24 h.

> 10 épisodes / 24 h. ou requiert un support parentéral, déshydratation menaçant le pronostic vital.

Constipation Aucune ou pas de changement.

Faible. Modérée. Sévère, occlusion. Iléus > 96 heures.

Alopécie Pas de perte de cheveux.

Perte faible de cheveux

Perte de cheveux prononcée ou totale.

Alopécie complète. −

(*) La fièvre due à une réaction allergique au produit à l'étude doit être codée ALLERGIE

69


Annexe 19 : Avis du CCPPRB

70


Annexe 20 : Attestation d’assurance.

71


Annexe 21 : Engagement du Promoteur.

72


73

Annexe 22 : Déclaration d’Helsinski.

FI(f)LMC – France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes …proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ ·...

Documents

Transcript of FI(f)LMC – France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes …proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ ·...