Farmacología del sistema...

SISTEMAS ORGANICOS II: Farmacología cardiovascular Profesor: David Villar

1

Farmacología del sistema cardiovascular

• Antihipertensores – recordatorio de la hipertensión………..…..………..……...1 1. Diuréticos………………………………………………………....……………….…5 2. Simpaticoplejicos (β-bloqueantes)………………………….....…………….....6 3. Vasodilatadores (hidralazina)…………………………………..………………....8 3a Hidralazina…………………………………………………..…………………..9

3b.Nitroglicerina/nitroprusiato sodico...………………………………….….10 3d. Inhibidores de la ACE............................................................................10

4. Bloqueantes canales del calcio…………………………………………..…….14 • Insuficiencia cardiaca cronica……….…………………………………………......14

Glucósidos cardiacos y otros inótropos……………………………………........17 • Antiarrítmicos…………………………………………………………..………..…….23 • Tabla de principios de la terapia en la insuficiencia cardiaca……………..….29

Del punto de vista clínico podemos decir que cuando falla la función contráctil del corazón se produce una insuficiencia cardiaca mientras que cuando falla la función eléctrica, es decir la “generación” y/o “conducción” de los impulsos, se producen arritmias. En realidad ambas funciones están estrechamente relacionadas y una afecta a la otra. En la práctica, la terapia debería siempre ir dirigida a corregir el origen de la cardiopatia. El problema es que para cuando se producen signos clínicos en cardiopatias crónicas, normalmente implica que los mecanismos de compensación se han sobrepasado y producido otras alteraciones, además de la que en un principio originaron el problema. Esto es por ejemplo lo que ocurre con la hipertensión arterial, que en el 90% de los pacientes humanos es de origen desconocido y multifactorial (genético, stress, dietético), no obstante, aunque no se no se sepa su origen, sí se sabe que conlleva un aumento de la resistencia vascular al paso de la sangre, y aunque, al principio el corazón y gasto cardiaco sigan normales con el paso del tiempo se enferman y se producen daños irreversibles que no solo afectan al corazón sino también al riñón, cerebro y arterias (especialmente coronarias). Por eso aunque aparentemente el individuo no muestre sintomatología es muy importante tratar la hipertensión en las personas. Con el corazón, los mismos mecanismos de compensación que ayudan a corto plazo, aumentan los problemas a largo plazo. Recordatorio de la hipertensión arterial La presión arterial es el producto del Gasto Cardiaco (CO – Cardiac Output) y de la Resistencia Vascular Periférica (PVR – Peripheral Vascular Resistance) al paso de la sangre.

Blood pressure (BP) = Cardiac output (CO) x peripheral vascular resistance (PVR) Cardiac output (mL/min) = ritmo cardiaco (latidos/min) x volumen ejectado (mL/latido)

Para producir una reducción de la presión sanguínea se puede disminuir uno de los tres factores que la determinan:

1) ritmo cardiaco 2) volumen eyectado 3) resistencia vascular

Los principios físicos son idénticos al paso del agua por una manguera de

jardinería. Cuanto más se estreche la luz de la manguera al comprimirla, mayor es la


2

fuerza con la que sale el agua (siempre que la bomba o generador que impulsa el agua se mantenga constante) y se consigue que el agua llegue más lejos pero en menor cantidad.

Analogía: Imagínense un jardinero regando unas plantas que están a 3 metros de distancia. Si desciende la presión del agua por un menor gasto cardiaco, podríamos seguir regando las plantas comprimiendo la manguera (es decir, aumentando la resistencia periférica). Al apretar la manguera la presión se mantiene a pesar llegar menor agua, y así conseguimos hacer llegar el agua a la planta, aunque llega menos cantidad total a las plantas (tejidos) por unidad de tiempo. Cuando hay hipotensión lo que ocurre es que no llega sangre a los tejidos (mala perfusión) y esto es en definitiva lo que ocurre en el “shock”, también llamado colapso circulatorio. En la hipertensión lo que ocurre es que llega la sangre con mucha fuerza a las plantas (tejidos) y los daña (hay riesgo de hemorragias cerebrales, ceguera por hemorragias en retina, falla renal, e hipertrofia cardiaca).

En la gente que tiene hipertensión y no se controla, con el paso del tiempo las paredes de los vasos se hacen menos elásticas (remodelación vascular) porque aumenta su grosor y no se pueden distender al paso de la sangre, al aumentar la PVR también lo hace la fuerza que debe ejercer el corazón. En personas, la etiología de la hipertensión suele ser desconocida, pero sabe que numerosos factores son predisponentes: herencia, malos hábitos dietéticos, tabaco, stress, etc. Lo que ocurre en la hipertensión arterial es que hay una reprogramación del “valor normal de presión arterial” que marca en el centro vasomotor. Lo normal es que el reflejo baroreceptor se active cuando aumenta la presión sanguínea en la carótida y eso hace que se inhiban los estímulos simpáticos al corazón y vasos. En la hipertensión, la sensibilidad del reflejo baroreceptor está disminuida y no responde cuando se eleva la PA, es decir que el centro vasomotor tiene el valor de PA “que considera normal” mas alto (p. ej. 120-140 mmHg, cuando lo normal sería entre 80-120 mmHg). Eso hace que el centro vasomotor no responda a cualquier aumento de PA, inhibiendo como debería la transmisión simpática hacia los vasos sanguíneos y corazón, con lo que se mantiene como si fuese normal una PA más alta. Con el tiempo esto hace que el corazón tenga que trabajar más y se hipertrofie; en otros órganos como el riñón, globo ocular y cerebro, al llegar la sangre con mucha fuerza se producen daños en glomérulos y retina, y aparte la persona tiene riesgos de sufrir hemorragias cerebrales. Al igual que en personas, en perros y gatos la hipertensión puede causar problemas a largo plazo de hipertrofia ventricular izquierda, fallo renal por glomeruloesclerosis, desprendimiento de la retina, accidentes y hemorragias cerebrales. Para entender como actúan los fármacos en los reflejos autonómicos es imprescindible entender las dos figuras siguientes en que se muestra la regulación autonómica y hormonal de la función cardiovascular. En la Figura 6-7 se muestran dos circuitos, uno del sistema nervioso autónomo (Autonomic feedback loop – a cargo del sistema nervioso simpático) y otro hormonal (Hormonal feedback loop – a cargo del sistema renina-angiotensina-aldosterona). Viendo el gráfico, ¿Cuál seria la respuesta refleja a la administración intravenosa de un fármaco vasoconstrictor como la norepinefrina? La respuesta dependería de la dosis, ya que la norepinefrina actúa produciendo vasoconstricción primero, y a mayor dosis estimulando directamente el ritmo y fuerza de contracción del corazón. A dosis bajas, solo se produce la primera, es decir, la vasoconstricción periférica (↑PVR) estimula el reflejo baroreceptor con lo que se inhibe el flujo del SNsimpatico desde el centro vasomotor (consecuencia → desciende el ritmo cardiaco y fuerza de contracción cardiaca). Es decir, que a bajas dosis va a predominar el efecto reflejo por encima de la acción “directa” de la norepinefrina estimulando el corazón, con lo que disminuye el ritmo cardiaco.


3

Cualquier cambio que se produzca en la presión arterial va a evocar una respuesta de esos dos circuitos para restaurar la presión al punto que se considere normal en el centro vasomotor (siguiente Figura 11-2). Observen que las fibras baro-receptoras que llegan desde la arteria carótida se estimulan cuando se estira el vaso sanguíneo (↑PA), eso inhibe la acción de las interneuronas del núcleo del tracto solitario que a su vez frenan la salida del impulsos del centro vasomotor hacia el corazón y los vasos sanguíneos, con lo se consigue una bajada de la PA. Lo contrario ocurre cuando los baroreceptores se inactivan. A veces ocurre que cuando nos levantamos súbitamente nos desmayamos porque no llega sangre rápida al cerebro, esto se debe a que el reflejo no se ha activado lo suficientemente rápido para elevar la PA y que llegue la sangre por encima del corazón.

La terapia de la hipertensión normalmente incluye restricción de sal y uno (o varios)

agentes que reduzcan directamente la presión arterial: a) diurético, b) beta-bloqueantes, c)


4

vasodilatadores, d) bloqueantes de los canales de calcio. En los humanos los fármacos antihipertensores más empleados son:

1) Diuréticos: furosemida 2) Beta-bloqueantes (simpaticoplejicos): propanolol y el atenolol 3) Vasodilatadores: inhibidores de la ACE, hidralazina

4) Bloqueantes de canales de calcio. Hipertensión en animales: La causa mas corriente de hipertensión en perros y gatos es una insuficiencia renal crónica (IRC). Aproximadamente entre el 60-73% de gatos con IRC padecen de hipertensión. La segunda causa es el hipertiroidismo, el 87% de gatos hipertiroideos tienen hipertensión. A diferencia de los humanos, los perros y gatos con hipertensión secundaria a una IRC no responden bien ni a diuréticos, ni inhibidores de la ACE, en estos casos se necesitan vasodilatadores de las arteriolas, como son el amlodipino (muy eficaz para gatos), hidralazina, prazosin. En la siguiente tabla se muestra que el “mayor % de éxito” (en ingles % success) para tratar la hipertensión en perros y gatos se obtienen con la hidralazina y el amlodipino en perros y gatos, respectivamente. Table 26-2 (Drugs Used to Treat Systemic Hypertension)

DRUG LINE % SUCCESS (estimate)

EXPECTED DECLINE

ACE inhibitor 1st 50% (dogs) < 10 mmHg

Diltiazem 1st 50% (dogs) < 10 mmHg

Prazosin 1st 50% (dogs) 10-20 mmHg

Beta Blocker 2nd? ? ?

Furosemide 2nd? ? ?

Hydralazine 3rd? > 90% (dogs) 10-50 mmHg

Amlodipine 1st (Cats); 3rd? (Dogs) >90% (Cats) 40 mmHg (average decrease in SBP)

SBP = systolic blood pressure. Notice hydralazine and amlodipine as having >90% success Tabla obtenida de la pagina web: http://www.vmth.ucdavis.edu/cardio/cases/case16/text.htm ¿Cual es la sintomatología que presentan animales con hipertensión? Se debe sospechar cuando se ha diagnosticado una insuficiencia renal crónica y el animal presenta


5

problemas como ceguera aparente (por hemorragias en retina), ataxia y desorientación (de origen nervioso por posibles hemorragias cerebrales). 1) Diuréticos – Se dan con dos objetivos: 1) disminuir el edema pulmonar y efusiones en cavidades corporales, y 2) contrarrestar la retencion de sodio que se produce por activacion del sistema RAAS. Al disminuyen el volumen circulante desciende el gasto cardiaco sin afectarse mucho la resistencia vascular periférica. Al bajar tanto la precarga como la postcarga, el corazón tiene que trabajar menos y necesita menor consumo de oxigeno. La furosemida es la más empleada para reducir el edema asociado a la insuficiencia cardiaca congestiva. La dosis que se administra es muy variable y debe ajustarse a las necesidades del paciente, oscila entre 1 mg/kg q48 hr hasta 4 mg/kg tid. La vía es IV para crisis agudas (6 mg/kg tid-qid hasta que las respiraciones se normalizan) y PO ó SQ para terapias de mantenimiento. Los diuréticos tiacídicos (clorotiacida, hidroclorotiazida) se usan ocasionalmente y normalmente asociados a la furosemida cuando ésta es incapaz de eliminar los edemas. Para personas, son la primera elección de tratamiento en casos de hipertensión poco elevada ya que reducen la presión en 10-15 mm Hg. Al ser menos potentes que la furosemida no tienen el posible efecto secundario de hipokalemia y deshidratación. Si damos furosemida y existiese hipokalemia, o cuando la furosemida no es capaz de controlar los edemas, entonces se puede combinar con la espironolactona (que es un diurético que favorece la reabsorción de potasio). El principal efecto secundario por el que se debería disminuir la dosis de furosemida es que deshidrata al animal y lo predispone a azotemia pre-renal y consiguiente insuficiencia renal. Lo ideal es medir la BUN y creatinina plasmática, y en caso de que se superen unos niveles de BUN > 50 mg/dL y de creatinina >2.5 mg/dL (en perros), se debería reducir la dosis y combinar con otros medicamentos. Aunque se cita que pueden ocasionar hipokalemia, esto normalmente es irrelevante del punto de vista clínico y no ocurre a menos que el animal tenga anorexia. Ante un diagnóstico de cardiomiopatia dilatada en un perro o gato, la furosemida no se debe retirar totalmente, aún cuando exista gran mejoría del animal (esto no lo recomiendan los mejores libros de texto especializados, pero si aparece como recomendación en mucha otra bibliografía, incluyendo los prospectos de inhibidores de la ACE - para el productor es mejor que se retire antes otro medicamento que no sea el suyo). Precisamente, es la furosemida la que mantiene al animal en buen estado, y la dosis de mantenimiento mínima que se recomienda es de 1-2 mg/kg sid-bid de por vida si el animal ha sido diagnósticado con una IC dilatada. En caso de deshidratación o azotemia grave, entonces se puede retirar temporalmente la furosemida y disminuye la dosis del inhibidor de la ACE.

Como muestra la figura 44.16., el volumen de agua circulante es regulado por la hormona ADH (AntiDiuretic Hormone) que se libera según la osmolaridad del plasma, y por el sistema RAAS, que se activa cuando el aparato yuxtaglomerular detecta una caída de flujo de sangre al riñón (deshidrataciones, hipovolemias). Si existe una diarrea en que se pierde agua mas electrolitos, la osmolaridad del plasma no cambiaría (ADH no se altera) pero sin embargo el sistema RAAS si detecta una hipovolemia y se activaría para conservar el agua. ¿En la insuficiencia cardiaca, cual de los dos mecanismos, ADH o RAAS, creen que estará aumentado para causar una retención de líquidos y edemas?


6

2) Simpaticopléjicos (anti-adrenérgicos/beta-bloqueantes) – Son fármacos que se emplean tanto para bajar la presión arterial como para tratar insuficiencias cardiacas (congestivas e hipertróficas) ya que disminuyen la activación continua del corazón y riñón (este último secretando renina) proveniente del sistema nervioso autónomo (ver Figura 19.7). Si vemos la Figura, los beta-bloqueantes actúan directamente disminuyendo el ritmo cardiaco (y con ello el gasto cardiaco) y la liberación de renina a nivel del riñón (y con ello hay vaso-dilatación y se retiene menos agua en los túmulos por secretarse menos aldosterona).


7

Los más empleados son el propanolol, metoprolol, el atenolol y el más reciente el carvedilol.

El propanolol antagoniza los receptores β1 y β2. Actúa directamente sobre los receptores adrenérgicos del corazón (que son de tipo β1) con lo que disminuyen el ritmo cardiaco (cronotropos negativo) y contractilidad (inótropos negativos), lo que conlleva a un menor gasto cardiaco, menor demanda de oxigeno del miocardio, y menor automaticidad y conducción AV; todo esto en definitiva le hace trabajar menos al corazón porque se tiene que contraer menos y latir mas lento. El organismo intenta compensar el bloqueo de los receptores aumentando su número en las membranas postsinápticas cardiacas. Es por esta razón que si suprimimos el tratamiento de golpe, al existir mayor número de receptores β1 en el corazón, se ha aumentado mucho la sensibilidad a las catecolaminas y se podría producir una crisis hipertensora con taquicardias, isquemia miocárdica, hiperexcitación y muerte. Por ello, el tratamiento debe suprimirse lentamente en 5-10 días. El propanolol es muy efectivo previniendo la taquicardia refleja que ocurre al administrar vasodilatadores. Además bloquea los receptores β1 del aparato yuxtaglomerular, con lo que bloquea la estimulación de renina mediada por las catecolaminas.

Recuerden que la liberación de renina se puede activar por:1) el SNS, 2) una caída de la P.S. y 3) una menor concentración de Na+ en los túbulos distales que va a ser detectada por el aparato yuxtaglomerular – ver figura 11-5 a continuación).

El propanolol se absorbe bien, pero en el perro se metaboliza casi en un 75-98% en su primer paso por el hígado por lo que llega muy poco a la circulación sistémica (efecto de primer paso - first-pass effect). Es por esta razón, el que las dosis orales tengan que ser 10 veces mayores que por la vía intravenosa (0.2 mg/kg versus 0.02 mg/kg). Se emplea para tratar hipertensión por hipertiroidismo y feocromocitoma, así como para intoxicaciones que cursen con taquicardias ventriculares. El propanolol también actúa sobre receptores β2 y por ello al bloquearlos se puede producir un broncoespasmo con lo que estaría contraindicado en animales con asma. No se puede administrar a animales con insuficiencia hepática o aquellos que tengan bradicardia, su efecto beneficioso en insuficiencias cardiacas no está aun claro. ADME del propanolol en perros:

o T1/2 = 1.5 horas o Vd = 3.3 – 6.5 L/Kg o ACl = 34 – 70 mL/min/Kg o Efecto de 1er paso grande

Indicaciones: o Taquiarritmias supraventriculares o Fibrilaciones atriales (combinada con digoxina) o Cardiomiopatias hipertróficas o Cardiomiopatias dilatadas “una vez estabilizado el paciente”, hay que tener

cuidado ya que van a descender el gasto cardiaco. o Hipertensiones (combinado con vasodilatadores)

El atenolol y metoprolol, a diferencia del propanolol, es un antagonista selectivo para los receptores β1. Por ello se puede dar a animales con problemas de asma o historia de broncoespasmos. Está particularmente indicado para gatos con cardiomiopatias hipertróficas, que normalmente van asociadas a problemas de hipertiroidismo. El


8

Atenolol require un intervalo entre dosis no tan corto como el propanolol (perros: 0.25-1 mg/kg, PO, SID- BID ; gatos: 2-3 mg/kg, PO, BID). El carvedilol es la última novedad en terapia, además de ser bloqueante β1 y β2 también bloquea los receptores α1, con lo que produce vasodilatación y esto parece aun ayudar más a reducir el trabajo del corazón. El bloqueo de los receptores alfa también favorece la llegada de sangre a los glomérulos y la filtración glomerular, cosa que no ocurre con los otros anti-adrenérgicos citados y puede ayudar a impedir la azotemia que producen los diuréticos e inhibidores de la ACE. 3) Vasodilatadores – Su uso principal en veterinaria es mejorar el gasto cardiaco y reducir los edemas. Los vasodilatadores tienen una aplicación importante ya que ayudan al corazón a tener que hacer menos fuerza para bombear la sangre porque disminuyen la resistencia vascular sistémica y con ello la presión arterial y postcarga. La idea es conseguir bajar un poco la presión arterial sin comprometer mucho la perfusión tisular. En la siguiente Figura 11-5, se muestran los dos mecanismos compensatorios que el organismo pone en marcha cuando la presión desciende en las arterias al dar un vasodilatador: 1) el sistema RAAS (renina-angiotensina-aldosterone-system) y 2) reflejos de los baroreceptores (que aumentan la actividad del SNSimpático cuando baja la presión arterial). Estos mecanismos intentarán oponerse al efecto del fármaco vasodilatador. Por eso es que normalmente se combinan los vasodilatadores con algún fármaco que oponga uno de ambos mecanismos de compensación, bien sea un diurético o un agente β-bloqueante (el esquema siguiente explica porque se deben combinar vasodilatadores con diureticos o beta-bloqueantes).


9

Los vasodilatadores directos los podemos dividir según afecten más a las arteriolas, venulas o ambos. Arteriolas ⇒ hidralazina Venulas ⇒ nitroglicerina, nitroprusiato sodico (a baja dosis) Mixtos ⇒ nitroglicerina (altas dosis), nitroprusiato sodico, inhibidores de la ACE

3a) Hidralazina: Se emplea cuando los inhibidores de la ACE no son suficientes (2nda opción) para reducir los edemas. Es más potente que los inhibidores ACE ya que disminuye la resistencia vascular en un 40-50% (los inhibidores ACE los hacen en un 25%). Dilata arteriolas pero no venulas con lo que desciende la post-carga y por tanto la fuerza que tiene que hacer el corazón izquierdo. Es mucho más potente y de acción más rápida que los otros vasodilatadores y sería más efectivo para tratar un edema pulmonar secundario a la insuficiencia cardiaca (combinada con la furosemida), casos de hipertensión severa o cuando existe un fallo cardiaco fulminante en que el animal se muere por edema pulmonar. En estos casos de emergencias, se pueden dar dosis altas de hidralazina (2 mg/kg IV) junto con la furosemida para desencharcar los pulmones. También tiene más riesgo de producir hipotensión que otros vasodilatadores. Al bajar la presión arterial el organismo trata de compensar aumentando la actividad del SNsimpático (taquicardia refleja) y la respuesta neurohumoral RAAS (retención de sodio y agua). Por ello es que se suele adicionar la hidralazina con un diurético (furosemida), un β-bloqueante como el propanolol (en caso de hipertensión), o un inotrópico. Por tanto una terapia combinada seria hidralazina+propanolol+furosemida. Recuerden que no se deben combinar 2 vasodilatadores juntos nunca (por ejemplo: hidralazina + inhibidores ACE) a menos que se pueda medir la presión sanguínea. Aunque el principal riesgo de la hidralazina es la hipotensión, esto no ocurre a menos que se combine con otro vasodilatador. Para mantenimiento en casa, normalmente se comienzan con dosis bajas de 1 mg/kg PO bid y sube hasta 3 mg/kg según la respuesta que se observe en el paciente (color de membranas, radiografias, tiempo de llenado capilar, soplos cardiacos, edemas). Se debe advertir al dueño del riesgo de hipotensión (animal débil, alertargado) para así descender la dosis. Dicho riesgo en mínimo a menos que se administre con otro vasodilatador.


10

3b) Nitroprusiato sodico: se usa para crisis agudas con expectoración de sangre y en combinación con inotropros. Tiene una duración muy corta por lo que su usan IV en crisis agudas y su efecto desaparece en 1-10 minutos al discontinuar la terapia.

3c) Nitroglicerina: se usa para edema refractarios a los diuréticos en que el animal sigue con los pulmones encharcados, es decir el edema de pulmón persiste a pesar de la furosemida. Se emplea como parches en la piel (absorción cutánea) o en forma de ungüentos directamente sobre la zona de las axilas, orejas. Su uso es a corto plazo ya que se suele desarrollar tolerancia al fármaco en pocos días.

En la Figura 12-2, se muestra el mecanismo de acción de estos dos vasodilatadores (nitroprusiato sodico y nitroglicerina). Ambos se descomponen en el cuerpo a oxido nítrico (NO – Nitric oxide) el cual favorece a nivel local la producción de guanosine 3’,5’-monofosfato cíclico (cGMP).

El cGMP a su vez lo que hace es activar una proteína que desforforila la miosina que al no poderse unir a la actina para contraerse conlleva una relajación de la fibra. En la Figura de al lado se observa también que el NO se produce localmente en las células endoteliales y de ahí de difunde localmente a las fibras musculares donde provoca relación de la fibra. 3d) Inhibidores de la ACE: Los inhibidores de la ACE (Angiotensin Converting Enzyme) junto con los diuréticos son los fármacos de primera elección para tratar insuficiencias cardiacas dilatadas y regurgitación mitral por degeneración de la válvula. Tienen una acción mixta sobre venulas y arteriolas disminuyendo la resistencia de las arteriolas en un 20-25% (la hidralazina lo hace en un 40-50%). Dilatan por dos mecanismos, uno es el de inhibir la producción de angiotensina II sistemica y localmente, y el otro es impedir la degradación de la bradicinina cuyo efecto es vasodilatador (ver Figura 11-6). En la siguiente figura 6-1 se muestra esquemáticamente los mecanismos que hacen que aumente la producción de angiotensina II (cuando se produce más renina en el riñón) y las consecuencias directas de una subida de angiotensina II circulante. Obsérvese que una de las consecuencias directas es la hipertrofia (con exceso de tejido fibroso que da rigidez) de las paredes de los vasos sanguíneos y del miocardio. Por eso, se ha visto que es importante suprimir el eje RAAS en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.


11

A diferencia de con los otros vasodilatadores puros como la hidralazina, con los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (ACE) no se activa el arco reflejo simpático porque al no haber Ang II baja el valor de presión sanguínea que el núcleo vasomotor marca como normal (la angiotensina es una de las hormonas que marca el valor de presión sanguínea dentro del centro vasomotor). Existen distintas maneras de inhibir la acción de la angiotensina II. Una de ellas es por medio de inhibir la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (ACE – Angiotensin Converting Enzyme – número 1 en el esquema siguiente) o bien bloqueando los receptores de la Ang II (número 2 en esquema siguiente). Los antagonistas de los receptores de la Ang II no se discuten ya que aún no se han comercializado para uso en veterinaria.


12

La angiotensina II (Ang II) es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes que se conocen (40 veces más que la norepinefrina). Si se administra intravenosa la respuesta es rápida pero corta porque se degrada rápidamente (T1/2 = 15-60 segundos). También tiene muchos otros efectos (ver cuadro siguiente), de los más importantes a recordar es, que cuando el sistema RAAS esta aumentado constantemente se producen cambios morfológicos permanentes conocidos como “remodelación cardiovascular” (p ej., hipertrofia y mayor rigidez de las paredes del corazón y vasos por proliferación de los fibroblastos y aumento del colágeno).

Algunos de los inhibidores de la ACE más empleados son el Captopril, enalapril, lisinopril y benazepril. Ya que la ACE se encuentra distribuida por todos los endotelios de vasos por todo el organismo, su inhibición causa vasodilatación sistémica. Además al no producirse Ang II se bloquea la producción de aldosterona y retiene menos sodio. Por tanto, a diferencia de otros vasodilatadores, los inhibidores de la ACE suprimen la respuesta compensadora neurohumoral (tanto la “activación simpática refleja” como el “sistema RAAS”) por lo que tienen gran aplicación para tratar insuficiencias cardíacas (se deben asociar a diuréticos) tanto si la insuficiencia es de tipo congestiva como hipertrófica. Como ya se ha dicho anteriormente, la ausencia de la actividad refleja se debe a que al no producirse Ang II, los estímulos que llegan procedentes de los baroreceptores al centro vasomotor no activan el SNS. (Por poner un ejemplo: al no haber tanta Ang II el “termostato” del centro vasomotor dice que la presión normal ahora debe de mantenerse a 80-120 que es lo ideal, en vez de a 130-150 mmHg). El principal efecto secundario de los inhibidores de la ACE es que pueden causar azotemia, sobretodo en pacientes hipovolémicos (p ej., cuando se dan junto a diuréticos), y al no producirse aldosterona también causan hiperkalemia. Si la función renal es buena esto no debe ser un problema. Por lo general, los inhibidores ACE son muy bien tolerados ya que tienen un amplio margen de seguridad hasta el punto que se ha administrado enalapril a dosis 15 veces por encima de las terapéuticas a perros por mas de 1 año sin ningún tipo de efectos adversos. Las dosis letales agudas son de 200 mg/kg (es decir, 200 veces por encima de la dosis diaria terapéutica). Captopril: en el perro debe administrarse 2-3 veces al día (T1/2 corta = 2.8 horas). Aclaramiento = 10 mL/min/Kg, Vd = 2.5 L/Kg. Su administración con la comida reduce la absorción. Enalapril: Es un pro-fármaco y se debe transformar en el hígado a su metabolito activo, el enalaprilato. Se puede administrar con la comida sin alterar su absorción. Tiene una T1/2 de 11 horas por lo que su acción también perdura más que el captopril y se administra 1-2 veces al día. Se elimina

ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II 1. Potente vasopresor 2. Estimula la liberación de aldosterona y de epinefrina de la glándula adrenal 3. Estimula la liberación de ADH 4. Facilita los efectos centrales y periféricos del sistema nervioso simpático – estimulación simpática 5. Protege la filtración glomerular cuando disminuye la irrigación renal. Esto lo hace por constricción de la arteriola eferente. 6. Cardiotóxica, produce necrosis de miocitos y fibrosis secundaria 7. Aumento de la síntesis de colágeno miocárdico y disminución de la degradación del mismo. La administración de espironolactona evita la fibrosis. 8. Hipertrofia miocárdica.

Remodelación = reorganización de un tejido. El hueso se remodela continuamente (destruye la vieja y deposita matriz nueva). Sin embargo el corazón no es un tejido que se regenere y repare fácilmente. Se puede hipertrofiar hasta cierto punto (las células no se multiplican).


13

por la orina. La dosis recomendada es de 0.5 mg/kg PO sid. Si al cabo de dos semanas no se ha obtenido buena respuesta (actividad del animal, mejor tolerancia ante esfuerzos, menos toses) se puede aumentar la dosis a 0.5 mg/kg PO bid. En el prospecto del ENACARD® (nombre comercial del enalapril) se indica que si se producen azotemia o signos de hipotension, entonces primero se reduce el diuretico y si no hay mejoria se retira totalmente el diuretico antes de hacerlo el enalapril. Esto no lo recomiendan los especialistas. La furosemida se debe reducir pero mantener a bajas dosis (1-2 mg/kg sid-bid) y en caso de continuar una azotemia grave (BUN ≥100 mg/dL), entonces se retira el enalapril “antes” que la furosemida. Por lo general, una azotemia severa (BUN ≥ 100 mg/dL) solo se produce en muy pocos casos, alrededor de 1 en 50 perros. Benazepril (ver prospecto del Fortekor®): se ha introducido recientemente y son de más larga duración (dosificación de 1 sola vez al día). También es un pro-fármaco. Se elimina 50% por bilis y 50% por orina.

Complicaciones de los vasodilatadores:

La hipotensión es la principal y se va a producir preferentemente en individuos que padezcan de:

Hipovolemia


14

Mal llenado cardiaco (fallo en la diástole): por pericarditis, estenosis de las válvulas mitrales, hipertrofia cardiacas.

Enfermedad renal pre-existente. Lo ideal para hacer el seguimiento es medir que no se este produciendo azotemia en el animal.

4) bloqueantes del calcio. Los bloqueantes de los canales del calcio (diltiazem) se utilizan en el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica (CMH) felina. Actúan en los tres tipos de células con canales lentos de Ca++: células miocárdicas, células con el sistema de conducción especializada en el corazón, y musculatura lisa de los vasos sanguíneos. El calcio es necesario para la contracción muscular. Al descender el calcio, lo hace el tono de las fibras musculares lisas (resistencia de las paredes) produciéndose vasodilatacion en los vasos; el efecto en las fibras cardiacas hace que se reduzca la contractibilidad miocárdica (inótropo negativo) y deprime la actividad eléctrica (menor automaticidad). Existen tres fármacos principales: Verapamil = actua principalmente sobre el miocardio Nifedipina/amlodipine = actúa principalmente sobre fibras musc. lisas. Diltiazem = acción intermedia (corazón + vasos). Diltiazem: Actúa como inotropo negativo, retrasa la conducción AV y disminuye la resistencia vascular de las arterias cardíacas y periféricas y de las arteriolas. El tratamiento con diltiazem parece producir una regresión de la hipertrofia en algunos gatos, por lo que es razonable administrar diltiazem a gatos con moderada a severa hipertrofia durante varios meses y evaluar si la hipertrofia regresa. El objetivo del tratamiento de la CMH es aliviar los signos clínicos, controlando la frecuencia cardiaca, favoreciendo al máximo el llenado diastólico pasivo y mejorando la relajación diastólica. El diltiazem se utiliza en la CMH ya que disminuye la formación de edema y el grosor del miocardio en algunos casos. Mejora la relajación miocárdica, reduce la contractibilidad miocárdica y la frecuencia cardíaca en gatos con CMH. Al mejorar la relajación miocárdica lo hace también la presión diastólica del ventrículo izquierdo y recoge mejor la sangre venosa del pulmón con lo que disminuye la formación de edema pulmonar. La reducción en la contractibilidad disminuirá el desplazamiento anterior de la mitral durante la sístole. La disminución en la frecuencia cardíaca es especialmente útil en gatos con taquicardia sinusal o fibrilación atrial. Insuficiencia cardíaca crónica De todas las patologías del corazón en perros viejos, la cardiomiopatia dilatada y degeneración de la válvula mitral son las más corrientes. Como en muchas otras patologías, la etiología es desconocida y por ello el tratamiento va a consistir en ayudar la función del corazón y retrasar que siga empeorando. En los dos casos el corazón básicamente falla en su función como bomba impulsora de la sangre y esto se refleja como un menor volumen eyectado y por tanto menor gasto cardiaco (CO - Cardiac Output). Al principio, el organismo alivia el problema pone en funcionamiento los dos mecanismos humorales de compensación ya citados anteriormente y que se muestran en la siguiente figura 13-2. El problema es que la activación continuada de dichos mecanismos a largo plazo empeora la situación (p ej., aumentando mucho la retención de líquido en el riñón y frecuencia cardiaca) y finalmente ocasionan la sintomatología de la insuficiencia cardíaca.


15

Por tanto, la terapia “para cuando el animal presenta sintomatología” va a ir

encaminada en gran medida a contrarrestar los propios mecanismos de compensación que tiene el organismo. En la siguiente tabla se citan las consecuencias negativas y positivas de los mecanismos de compensación.

El animal muestra signos de insuficiencia cuando se pueden observar signos de: Falla del lado venoso de la circulación Falla del lado arterial de la circulación

• Reflejo yugular (sangre se acumula en las venas yugulares y al later el corazon se trasmite el pulso)

Debilidad (no llega sangre a tejidos)

• Ahogos/disnea Intolerancia al ejercicio (se cansa/fatiga con poco esfuerzo)

• Toses (normalmente por acumulo de liquido en vias aereas y alveolos)

Taquicardia

• ↑ frecuencia respiratoria en reposo (>30 min) si es grado IV (avanzada)

Sincopes (desmayos – esto ocurre por arritmias en que la sangre no sale del corazon y no por tanto no llega al cerebro)

• Edemas (ascitis, efusiones pleurales, encharcamiento pulmonar)

En algunos pero pocos perros: azotemia pre-renal (no llega sangre al riñon y dismunye la filtración glomerular con lo que se acumula la

Consecuencias de los dos mecanismos compensadores Mecanismo

Beneficiosas (mantienen la presión arterial)

Perjudiciales (remodelación cardiovascular)

Estimulación simpática

Mejora del gasto cardiaco y resistencia vascular periférica

↑consumo O2, mayor postcarga, favorece arritmias

Activación RAAS Mejor gasto cardiaco, Mayor resistencia vascular periférica, mantiene la filtración glomerular

Aumenta el volumen circulante con lo que favorecen edemas, hay hipertrofia miocárdica y de vasos (↑tensión y requerimiento O2), mayor postcarga.


16

BUN, creatinina y fosforo) Para cuando se suelen observar estos signos en el animal, entonces se ha visto que

es más favorable comenzar con terapias que no vayan dirigidas a alterar directamente la función del corazón (p ej., digoxina) sino que alivien la carga o esfuerzo que éste debe hacer, es decir que hagan trabajar menos el corazón. Por ejemplo, podemos usar diuréticos, dietas bajas en sodio, compuestos vasodilatadores (especialmente inhibidores de la ACE), etc. Las sustancias que directamente afectan a la función del corazón son los glucósidos cardiacos como la digoxina (que aumentan el inotropismo o fuerza contráctil del corazón) y los agentes antiarrítmicos. Sustancias que afectan indirectamente la función del corazón son los diuréticos, simpaticopléjicos, vasodilatadores e inhibidores de la angiotensina. En humanos se dividen las insuficiencias cardiacas en 4 estadios según lo avanzada de la enfermedad: Clase I – signos solo cuando hay ejercicios en exceso Clase II – fatiga y palpitaciones con actividades ordinarias Clase III – Fatiga con actividades mínimas, normal en reposo Clase IV – signos en reposo En la siguiente tabla 13-4 se muestran los pasos a seguir para tratar una insuficiencia cardiaca crónica. Como se puede observar, lo primero es reducir la carga que debe hacer el corazón, en humanos el control de la hipertensión es especialmente importante. Evitar la sal y si existen edemas se comienza con diuréticos (1era elección farmacológica). Si eso es insuficiente, entonces se incluye un inhibidor de la ACE (+2° opción) o digoxina (o ambos).

Como muestra la figura 16.14, el uso combinado de 3 fármacos (diurético+digoxina+inhibidor ACE) en pacientes (humanos) que tienen insuficiencia cardiaca crónica, produce una mejor expectativa de vida que aquellos que reciben 2 fármacos (diurético+inhibidor ACE), y estos aún mejor que los que reciben solo un diurético. Para pacientes en que se diagnostica una hipertensión arterial, la estrategia es similar a la insuficiencia cardiaca (Figura 19.4) con la siguiente modificación. Se inicia igual con un diurético moderado como las tiazidas (1ª elección). Si falla en controlar la hipertensión, entonces se añade un β-bloqueante (2ª opción), o alternativamente un inhibidor de la ACE (2ª opción), y si aún no es suficiente, entonces se añade un vasodilatador (3ª opción). Como vemos en la Figura 19.4, para casos en que existe otra enfermedad asociada a la


17

hipertensión, como por ejemplo la diabetes, entonces se recomiendan los diuréticos primero y después un inhibidor de la ACE, antes que los beta-bloqueantes.

1) Glucósidos cardiacos (digoxina, digitoxina y ouabaina).

La digoxina es el prototipo de la clase. Tienen un núcleo esteroide (aglicona) unida por enlace ester (-O-) a algunas moléculas de azucares (fracción glucosídica).

En la Figura 16.8 se muestra como actúa la digoxina. Básicamente inhibe la ATPasa

de Na+/K+, tal que el sodio no se intercambia con el potasio y se produce un aumento de la concentración de sodio intracelular; éste no es intercambiado con el Ca++ que se acumula y en la próxima contracción habrá mas Ca++ disponible haciendo a la contracción mas fuerte (en el esquema siguiente y figura 16.8 se muestra la ATPasa de Na+/K+ y del intercambiador de un Ca++ por tres Na+ a su izquierda). Aparte se produce un aumento el período refractario en el nódulo atrioventricular. Estos cambios se cree que son los responsables del efecto beneficioso porque se aumenta la fuerza de contracción y la excitabilidad del músculo cardíaco, mejorando su rendimiento de tal manera que, el corazón realiza el mismo esfuerzo reduciendo el volumen de la víscera dilatada cuando hay una insuficiencia. A


18

bajas dosis ayuda a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, pero a altas dosis puede causar muchos tipos de arritmias cardíacas empeorando la insuficiencia cardíaca o provocando un shock cardiógeno. Al mejorar la función del corazón no se activa tanto el SNsimpatico y producen dos cosas buenas: a) se reduce la resistencia vascular periférica y b) disminuye la frecuencia cardiaca para que el corazón no tenga que trabajar tanto.


19

Aplicaciones terapéuticas: La digoxina se emplea ya en situaciones graves para ayudar la función sistólica, normalmente después de haber iniciado la terapia con diuréticos, inhibidores de ACE ó beta-bloqueantes. Si lo que existe es una insuficiencia cardiaca moderada, no se comienza con digoxina. La digoxina tiene una T1/2 muy larga de >24 horas en perros y gatos. Esto hace que se tarde mucho (>5-7 días) en conseguir niveles de concentración estables en sangre (ver tabla 6-2 sobre su farmacocinética). Se elimina por filtración glomerular y secreción renal en su mayoría, excepto en el gato en que la eliminación biliar es equiparable a la renal. Como hay sustancias que compiten por la digoxina para unirse a proteínas del músculo y para excretarse vía activa, debe tenerse precaución y no dar junto con algunos fármacos como la espironolactona, diltiazem, quinidina, verapamilo (ver Figura 16.11). Tiene un “corto margen de seguridad” por lo que la dosificación debe ser individualizada para cada paciente. En la siguiente grafica se muestra que dosis ligeramente por encima de las terapéuticas son tóxicas. Aunque se tarde mucho en alcanzar las concentraciones terapéuticas estables en plasma, se debe comenzar dando una dosis de mantenimiento y no más alta al inicio porque se podría intoxicar el animal (es decir, que la dosis de choque o inicial = dosis de mantenimiento). Lo ideal sería poder calcular las concentraciones en sangre después de una semana de tratamiento y ver que se están ajustando al rango terapéutico de 1.0-2.0 ng/ml (ver grafico siguiente). Si los niveles están por debajo de 0.5 ng/ml, se puede aumentar la dosis. Si no es posible medir las concentraciones y sospecha de intoxicación por sobredosis (el animal muestra


20

signos gastrointestinales: vómitos, anorexia, diarreas, nauseas), entonces se retira el fármaco por 1-2 días y se reinicia el tratamiento con la mitad de la dosis anterior.

Tiene un alto volumen de distribución por unirse a proteínas del músculo esquelético y cardiaca (es decir, las concentraciones en musculatura >> sangre), pero por no ser liposoluble se acumula poco en grasa. Por eso en un animal obeso la dosis que habría que administrar es proporcionalmente menor que en un perro muy musculoso ya que la cantidad circulante es mucho mayor en el perro obeso. Igualmente un perro caquéctico tiene menos masa muscular y por ello se alcanzarán concentraciones más altas en su sangre. Esta contraindicada con cardiopatías hipertróficas, taquiarritmias ventriculares, enfermedad del pericardio. El principal factor que predispone a los efectos adversos (arritmias) de la digoxina es una hipokalemia. Esto puede ocurrir en mayor medida cuando se administra junto con diuréticos tiacídicos o de asa.


21

Digitalico

Cardiotónico

Fórmula: cada 100 ml contiene:

Digoxina 0,050 g Vehículo c.s.p. 100,0 ml

Descripción: Digitálico, cardiorregulador.

Especies: caninos, felinos

Indicaciones: Insuficiencia cardíaca por disfunción crónica del miocardio o por sobrecarga ventricular.

Dosificación: Digitalización: 0,028 a 0,055 mg/Kg aproximadamente a 1 a 2 gotas kg de peso vivo. Mantenimiento: 0,0055 a 0,011 mg/Kg aproximadamente a 2-4 gotas por cada 10 kg de peso vivo.

Presentación: Estuche conteniendo 1 gotero x 20 ml.

Contraindicaciones: Contraindicado en enteritis, nefritis agudas, miocarditis, bradicardia y bloqueos cardíacos. 2) Otros agentes inotrópicos: Dopamina y dobutamina – son catecolaminas y por tanto agentes simpatocomiméticos. Cuando se estimulan los receptores adrenérgicos tipo β1 en el corazón se aumenta la concentración de AMPc, éste a su vez activa una proteína kinasa que fosforila el canal de entrada de calcio manteniéndolo abierto mas tiempo con lo que


22

aumenta la concentración de Ca++ intracelular y por tanto la contractilidad cardiaca. Este mecanismo se refleja en la siguiente Figura 16.12.

Tanto la dopamina con la dobutamina tienen vidas medias muy cortas (T1/2 <2 minutos), ya que see metabolizan rápidamente por el hígado y por eso deben darse por infusión IV contínua. La respuesta inotrópica disminuye en un 50% después de 2 días de estimulación continua porque el organismo baja la afinidad y número de receptores beta (se desarrolla tolerancia). Por eso no se usan por más de 2-3 días.

La dopamina a dosis bajas (<2-5 µg/kg/min) sólo actúa a nivel de los receptores dopaminérgicos de los vasos del riñón, coronarias y cerebral, en todos ellos provoca vasodilatación. A dosis mayores (10-15 µg/kg/min) también estimula los receptores β y α adrenérgicos dando lugar a vasocontricción periférica. En veterinaria se emplea normalmente en emergencia para tratar insuficiencias renales agudas cuando no se puede estimular la producción de orina con diuréticos. A diferencia de la dobutamina, tambien produce taquicardia y mayor vasoconstricción con lo que aumenta el trabajo que debe hacer el corazón (por eso es mejor la dobutamina para tratar shock cardiogenos).

La dobutamina a dosis bajas (3-7 µg/kg/min) aumenta la contractilidad del corazón sin apenas alterar el ritmo cardiaco y la presión sanguínea, esto se debe a que no afectan los receptores dopaminérgicos ni los β2, sino que es más selectiva para los β1. Se emplea para estadios de shock cardiógeno en que se requiere apoyo (de corta duración…3 días como máximo) de la función inotrópica del corazón sin alterar el frecuencia cardiaca y por tanto la demanda de oxigeno. Por ello, es mejor la dobutamina que la dopamina para casos de insuficiencia cardiaca aguda.

Ambas catecolaminas administradas en exceso pueden ocasionar un aumento del ritmo cardiaco, la demanda de oxigeno y arritmias.


23

Recordatorio de fisiología del corazón para entender los anti-arrítmicos. - Corazón

- Los gradientes iónicos (polarización) se establecen y mantienen en el músculo cardíaco y nódulos específicos para regular el ritmo cardíaco. Estos gradientes existen porque el Na+ y el Ca++ se bombean fuera de las células miocárdicas (al espacio extracelular) y el K+ es bombeado al interior (compartimiento intracelular) durante la repolarización. El flujo lento de Ca++ es muy importante en los nódulos sinoatrial y atrioventricular. Los gradientes se consiguen por la acción de la ATPasa Na+/K+ (bomba de sodio-potasio), y por la ATPasa–Ca++ que bombea el Ca++ fuera de las células.

- Cuando se abren los canales de Na+, éste fluye al interior causando la despolarización temporal. El flujo de electrones hacia la zona más positiva de la célula (debido a la carga asociada a los átomos de sodio) propaga la reacción despolarizante a través de la membrana y otros canales de Na+ se abren, continuando el proceso por todo el corazón. Poco después de la entrada de Na+, el K+ comienza a salir de la célula por los canales de K+,

Otros fármacos que se podrían emplear en situaciones de emergencia en que existe parada cardiaca son otras catecolaminas como la epinefrina, norepinefrina o el isoproterenol. El isoproterenol es selectivo para los receptores β1 y β2 por lo que se acción es directamente cardioestimulatoria y además hace descender la presión sanguínea por estimular los β2 sin alterar los receptores α. Como se puede observar en la Figura 6.13, la dopamina también aumentar la fuerza de contracción cardiaca y a diferencia de las otras catecolaminas, produce vasodilatación renal lo que protege al riñón ante situaciones de shock.


24

comenzando así el proceso de repolarización. El flujo hacia el interior de Na+ sin embargo también provoca un aumento de la entrada de Ca++ desde el exterior (por los canales de calcio) así como de las localizaciones intracelulares (reticulo sarcoplásmico). El aumento de Ca++ libre en el interior de la célula miocárdica aumenta el acoplamiento entre las fibras de actina y miosina lo que da lugar al acortamiento de las fibras miocárdicas.

- El marcapasos del corazón es el nódulo sinoatrial (ver diagrama del corazón en página siguiente), un área que se despolariza espontáneamente y desde donde el impulso eléctrico progresa por todo el corazón. En éste se encuentran las células con mayor capacidad de generar potenciales de acción rápidos (70-80 potenciales por minuto en un hombre). Si por cualquier causa se lesiona o inhibe, entonces el nódulo atrioventricular suele asumir el papel de marcapasos, aunque la capacidad de generar potenciales de acción es mucho menor (20-40 potenciales por minuto).

- La propagación del impulso a través del corazón se facilita por fibras conductibles especializadas (i.e., fibras de Purkinje en los ventrículos) y está impedida en ciertas áreas de poca conducción (de hecho el impulso eléctrico se enlentece en el nódulo atrioventricular, localizado entre las aurículas y los ventrículos) tal que el corazón “exprime la sangre ritmicamente” del lumen, primero en las aurículas y después de los ventrículos.

- El electrocardiograma (ECG) refleja la actividad electroquímica del corazón que va asociada a una secuencia de despolarizaciones (que provocan sístoles = tiempo de contracción) y repolarizaciones (que provocan diástoles = tiempo de relajación; en el que da tiempo al corazón de llenarse y al músculo de repolarizarse y prepararse para una nueva despolarización).

- El movimiento de las válvulas es pasivo (especialmente en la aorta y arteria pulmonar; similar a como un paracaídas se abre) e impiden el reflujo de sangre y que así fluya en un solo sentido.

- La circulación pulmonar (corazón derecho) es de baja presión, mientras que la circulación sistémica (corazón izquierdo) es de alta presión. No obstante, los volúmenes bombeados en ambos lados son iguales.


25

Arritmias cardiacas –

En general, el tratamiento de arritmias en animales asintomáticos debe evitarse por el riesgo de precipitar arritmias letales, solo se recomienda tratarlas cuando vayan asociadas a síntomas claros. Por ejemplo:

Cuando se diagnostica una cardiomiopatia dilatada, se suele sospechar que va asociada a arritmias cuando el animal tiene episodios de sincope (desmayos) o debilidad súbita (caídas bruscas al andar). Esto ocurre porque en esos


26

momentos de arritmias en que el corazón deja de bombear sangre y no llega momentáneamente al cerebro. Es especialmente corriente en Boxers y Doberman pinschers, y pueden conllevar a la muerte súbita del animal. En estos casos, si se recomienda dar una terapia con antiarritmicos (Clase II – atenolol; ó Clase I – procainamida)

Las arritmias también podrían sospecharse por hallazgos durante la exploración física como serían detección de un pulso en la vena yugular, déficits de pulso, ó cambios auscultables en los sonidos del corazón. Solo si el animal tiene síntomas se justifica el uso de antiarritmicos. Se requiere de un especialista que sepa interpretar el electrocardiograma para establecer el tipo de arritmia y terapia mas adecuada.

Los métodos disponibles para terminar con una arritmia incluyen: 1) maniobras físicas (e.g., presión ocular con algunas taquicardias auriculares, bloqueos AV temporales, etc.); 2) corrección de alteraciones acido-base, electrolíticas o líquidas; 3) terapia de oxigeno; 4) terapia con antiarrítmicos; y 5) terapias de apoyo sintomático. Recuerden, en muchos casos, la corrección del problema de fondo puede “curar” una arritmia sin el uso de antiarrítmicos. Cuando se emplee un antiarrítmico debe ser específico para el tipo de arritmias y la especie en cuestión. Los fármacos antiarrítmicos se clasifican en 4 grupos según su mecanismo de acción: • Clase I interfieren con los canales de Na+ voltaje-dependientes e incluyen la quinidina, procainamida,

lidocaina. • Clase II son bloqueantes de los ß-adrenoreceptores e incluyen el propanolol y metoprolol. • Clase III (e.g., bretylium, sotalol, amiodarona) bloquean la salida del K+, con lo que se prolonga la

duración del potencial de acción. • Clase IV son bloqueantes de los canales de Ca+; el prototipo de la clase es el diltiazem y el verapamilo

y el amlodipino. No solo son anti-arritmicos sino que además tienen un efecto vasodilatador. Al bloquear los canales de calcio el efecto es de inotropo negativo (reducen la contractilidad), favorecer la relajación y además enlentecer el ritmo. Por eso se usan para tratar taquicardias varias, reducir la contracción (en cardiopatía hipertróficas); y por su efecto vasodilatador para tratar hipertensión. No usar con β-bloqueantes por tener ambos un efecto inotropo negativo y de descenso del ritmo cardiaco (parada cardiaca total).

Los de clase I se han subdividido en 3 subclasificaciones. La clase IA (e.g., quinidina, procainamida) tienen un efecto moderado en la velocidad de conducción y prolongan la repolarización. La clase IB (e.g., lidocaina, phenytoina) tienen efecto leve sobre la conducción y acortan la repolarización. La clase IC (e.g., encainida, lorcainida) deprimen mucho la velocidad de conducción pero tienen poco efecto sobre la repolarización.

Caballos – Los agentes anticolinérgicos como son la atropina o el glicopirrolato se usan para tratar bradiarritmias. Ritmos cardiacos por debajo de 20-25 latidos por minuto deberían tratarse. Recuerde que la motilidad intestinal la deprimen (hasta 9 horas después de una sola injección de atropina). Dosis (IV) de atropina (0.02 mg/kg) y glicopirrolato (0.005 mg/kg) se recomiendan para tratar bradicardias por aumento del tono parasimpático (e.g., toxicosis por insecticidas organofosforados). El mejor procedimiento a seguir es administrar la atropina (solo cuando fuese necesaria) con fluidos IV mientras se ausculta frecuentemente el abdomen y cesar el tratamiento antes de producir estasis (parada de las asas intestinales). Los efectos secundarios de la atropinización incluyen descenso de las secreciones respiratorias, salivares, intestinales, y sobretodo en el caballo un aumento del espacio ocupado por aire en las asas que puede llevar a cólicos y roturas de asas.

En el caballo, las taquiarritmias se tratan con quinidina, procainamida y propanolol. La quinidina es la más usada para las siguientes arritmias: taquicardia ventricular,


27

despolarización ventricular prematura, flutter auricular, y despolarización auricular prematura. La quinidina prolonga el intervalo QRS y QT a concentraciones terapéuticas. Las dosis recomendadas de quinidina en el caballo es de 0.5 mg/kg IV cada 10 minutos hasta llegar a 4.0-6.0 mg/kg (dosis total) o 20 mg/kg si es por vía oral cada 2 horas hasta una dosis total de 60-80 g/caballo. Dosis por encima prolongan el intervalo PR y resultan tóxicas. Los efectos secundarios de la terapia incluyen hinchazón faríngeo, hipotensión, depresión, diarrea, nerviosismo y anorexia. El bicarbonato sódico a la dosis de 0.5-1.0 mEq/kg IV se puede emplear para revertir algunos de los signos por sobreexceso de quinidina. Las contraindicaciones para el uso de quinidina incluyen estados de shock, insuficiencia cardiaca congestiva, intoxicaciones por digoxina, cardiomiopatias, y bloqueos de rama. El tratamiento de la taquicardia sinusal es con propanolol. Una lista parcial de los posibles agentes que pueden causar arritmias letales en el caballos incluyen: insecticidas organofosforados/carbamatos, Taxus spp., adelfas (Nerium oleander), Digitalis purpurea, Rhododendron. Recuerden que en el caballo las arritmias inducidas por el sistema nervioso autónomo pueden deberse a una sobreestimulación del nervio vago y esto es bastante normal que ocurra en caballos sanos. Este tipo de arritmias “fisiológicas” se pueden diagnosticar sometiendo el caballo a un ejercicio leve que al aumentar el ritmo cardiaco hacen desaparecer la arritmia. No obstante, si el caballo está intoxicado podría ser peligroso someterlo a cualquier tipo de ejercicio.

Caninos/Felinos – Antes de intentar tratar una arritmia cardiaca, es importante establecer cual es la causa o agente implicado y saber si el animal está recibiendo alguna medicación. Recuerden que cualquier compuesto digitálico puede causar cualquier tipo de arritmias. El tratamiento de la causa subyacente de una arritmia (p ej, una acidosis metabólica o desequilibrios electrolíticos) puede eliminar la arritmia ó facilitar su tratamiento.

Del punto de vista práctico, los agentes antiarrítmicos se pueden dividir en fármacos para tratar taquicardias o bradicardias. Algunas de las arritmias más comunes que podrían esperarse cuando exista una intoxicación incluyen:

1. Bradicardia sinusal – consisten en ritmos sinusales regulares con menos de 60 - 70 latidos por minuto en un perro y menos de 160 en un gato. Si existen signos clínicos, por ejemplo, sincope o debilidad asociados a la arritmia, entonces debería considerarse el tratamiento. La atropina parenteral (0.01 - 0.02 mg/kg IV, IM) or glicopirrolato (0.005 - 0.01 mg/kg IV, IM) serían los tratamientos iniciales de elección. Posibles compuestos que podrían desencadenar este tipo de bradicardias incluyen los insecticidas organofosforados/carbamatos, compuestos β-bloqueadores, bloqueantes de los canales del calcio, digitálicos y fenotiacinas.

2. Bloqueo AV – los bloqueo de segundo grado (intermitente) y de tercer grado (no hay conducción AV) también pueden ser causados por agentes digitálicos. Los bloqueos de 3er grado normalmente requieren un tratamiento con marcapasos artificial. Los bloqueos de 2ndo grado se pueden tratar con atropina, dopamina (3 - 5 µg/kg/minuto), o isoproterenol (1 mg in 250 ml dextrosa al 5% lentamente al ritmo de 0.01 mg/kg/minuto a efecto).

3. Parálisis auricular – es un arritmias potencialmente mortal asociada a hiperkalemias. Estados hiperkalémicos ocurren por exceso de administración de potasio (durante terapias con fluidos o transfusions de sangre), por descenso de la excreción renal (durante terapias con ciertos diuréticos, litio, captopril, AINEs), y por liberación del potasio intracelular (en intoxicaciones por con compuestos digitalices, anfetaminas, y rabdomiolisis secundarias). Si se sospecha de una hiperkalemia (ECG con ondas T en pico), la siguientes terapias están indicadas para favorecer el paso del potasio hacia el compartimento intracelular: terapia con solución salina (NaCl), bicarbonato sódico (1 - 2 mEq/kg), o insulina (0.5 - 1.0 unidad/kg) con dextrosa (2 gm dextrosa/unidad de insulina).

4. Taquicardia supraventricular: según se originen son auriculares, sinulales o de la unión AV. Asi por ejemplo las auriculares se originan en focos ectópicos (fuera del nodo SA), pueden


28

producirse por intoxicaciones con digitálicos. Causan debilidad, hipotensión, y sincope. Maniobras de estimulación del nervio vago (por ejemplo por presión del globo ocular) pueden terminar este tipo de taquicardias.

5. Flutter auricular (ritmos > 300 latidos por minuto) es una taquicardias auricular muy rápida que si no está sincronizada se llama fibrilación auricular.

6. Complejos ventriculares prematuros (VPCs) acontecen por focos ectópicos en el ventrículo y suelen ir asociados a deficits de pulso. Esta indicada el tratamiento cuando: a) su número supera los 20 - 30 por minuto, b) se producen seguidos, c) los complejos QRS son multiformes, d) existen signos clínicos asociados como el sincope, disnea, debilidad. Este tipo de arritmias se producen a veces por traumas, durante cirugías, por isquemias, tóxicos, desequilibrios electrolíticos, etc. Los VPCs raramente requieren de terapia en el gato, en esta especie estaría indicado el uso de propranolol (0.04 - 0.06 mg/kg slowly IV) o bien un bloqueante aun más selectivo para los receptores β1 como es el metoprolol. En el perro, los VPCs se tratan normalmente con hidrocloruro de lidocaina (sin epinefrina, a la dosis de 2 - 4 mg/kg IV lentamente (varios 2-3 minutos) y continua con infusiones al ritmo de 25 - 75 µg/kg/minuto) o bien procainamida (al ritmo constante de infusión de 25 - 40 µg/kg/minute). Se ha recomendado la fenitoína para VPCs inducidos por digitálicos (30 -35 mg/kg oral TID). Un bloqueante beta también puede darse junto con la fenitoína y atropina para intoxicaciones por digitálicos.

7. Taquicardia ventricular – Pueden causar sincopes, convulsiones, hipotensión, etc. La terapia con antiarritmicos está aconsejada en la mayoría de animales con este tipo de traquicardia a menos que se identifique la causa (por ej., trastornos electrolíticos) y ésta se pueda corregir. La lidocaína sin epinefrina (2 - 4 mg/kg IV lentamente) es el principal antiarritmico de elección en perros (ver taller al final). En caso de no responder, se podrían intentar otros como son la procainamida o los β-bloqueantes (propanolol, metoprolol).

RESUMEN: Básicamente el objetivo del tratamiento en las taquiarritmias consiste en disminuir el número de impulsos ectópicos y que están causando los distintos tipos de taquiarritmias existentes (supraventriculares, fibrilaciones, flutter, complejos prematuros). Los 4 compuestos más usados: 1 y 2) antagonistas del calcio y beta-bloqueantes (ambos disminuyen la contractilidad = inotropos negativos) y no se pueden combinar, 3) lidocaina/procainamida (hace las membranas menos excitables, “las estabiliza al aumentar el umbral de membrana”, disminuye el número de potenciales de acción sin afectar la contractibilidad, 4) digoxina (aumenta la contractilidad – inotropo positivo). Las bradicardias se tratan en la mayoría de animales con atropina y glicopirrolato.


29

Principios de la terapia de la insuficiencia cardiaca según su mecanismo de fisiopatológico. Fisiopatología del problema

Causa Objetivos* - Terapia

Contractilidad (falla la sístole)

Cardiomiopatia “dilatada” idiopática Miocarditis Toxicosis Isquemia/infarto (se producen cuando hay daño/destrucción de miocitos)

• Mejorar la contractilidad –inotropos + • Controlar edemas – diuréticos, dieta,

vasodilatadores • Mejorar gasto cardiaco – inotropos +,

vasodilatadores • Reducir esfuerzo – vasodilatadores,

diuréticos, descanso • Inhibir la remodelación cardiovascular –

β-bloqueantes (una vez estabilizado el paciente), inhibidores ACE

Sobrecarga por exceso de “volumen” que debe bombear

Válvulas defectuosas, septo interventricular, ducto arterioso patente, anemia crónica. En definitiva la sangre se queda dentro del corazón y acaba por ensanchar las cámaras de los ventrículos.

• Controlar edemas – dieta, diuréticos, vasodilatadores

• Reducir regurgitaciones – vasodilatadores arteriales

• Mejorar gasto cardiaco – vasodilatadores, Inotropos +

• Reducir esfuerzo – descanso, vasodilatadores, diuréticos

• Inhibir la remodelación cardiovascular – inhibidores ACE

Sobrecarga por exceso de “presión” en los vasos

Gusano del corazón (filariosis) Hipertensión sistémica Estenosis pulmonar o aórtica

• Reducir esfuerzo – descanso, diuréticos, β-bloqueantes ó antihipertensores (según la causa)

• Controlar edemas – dieta, diuréticos, vasodilatadores (según la causa)

• Apoyar función cardiaca si está muy comprometida – inotropos +

• Inhibir la remodelación cardiovascular – inhibidores ACE

Llenado ventricular restringido (falla la diástole)

Cadiomiopatia “hipertrófica” Cardiomiopatia restrictiva Enfermedad pericárdica constrictiva

• Mejorar la relajación miocárdica y llenado endenteciendo el ritmo - β-bloqueantes o bloqueantes de los canales de Ca++

• Controlar edemas – dieta, diuréticos, vasodilatadores

• Reducir el esfuerzo – descanso • Aliviar el impedimento a la expansión

ventricular – pericardiocentesis; pericardiectomia parcial (si fuese necesaria)

• Inhibir la remodelación cardiovascular – β-bloqueantes, inhibidores ACE

* Los objetivos mencionados van destinados a aliviar los síntomas pero no ha tratar la causa, que en caso de conocerse debería ser siempre el tratamiento de elección. Observen que en todos los casos al final se producen consecuencias comunes independientes de la causa que originó el problema: 1) en todos ellos se emplean vasodilatadores, diuréticos y dietas hiposódicas para controlar edemas. 2) se debe intentar abolir los efectos de remodelación debidas a sobreactivación del sistema nervioso simpático (β-bloqueantes) y del sistema RAAS (con inhibidores de la ACE).

Farmacología del sistema...

Documents

Transcript of Farmacología del sistema...