FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO · PDF file2 FARMACOLOGIA DEL APARATO...

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  • FARMACOLOGA II

    FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO

    HISTAMINA Y BLOQUEANTES H1

    MARIANO H. NUEZ, R. P. ROTHLIN

    2004 2005

  • 1

    INDICE

    FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO..........................................................2

    Agonistas 2................................................................................................................................2

    Bloqueantes M............................................................................................................................4

    Metilxantinas...............................................................................................................................5

    Drogas que producen broncoconstriccin...................................................................................9

    Glucocorticoides.........................................................................................................................9

    Antagonistas de Leucotrienos...................................................................................................10

    Antitusgenos, mucolticos y expectorantes..............................................................................12

    Oxgeno.....................................................................................................................................14

    Histamina y bloqueantes H1...............................................................................................................14

  • 2

    FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO MARIANO H. NEZ, RODOLFO P. ROTHLIN

    Las dos patologas ms frecuentes del sistema respiratorio estn representadas por la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) y el Asma, teniendo ambas como proceso final comn la obstruccin al flujo areo, manifestado por la presencia de broncoconstriccin con alteraciones en la relacin ventilacin / perfusin, aumento de las presiones pulmonares y mayor trabajo respiratorio. Como base fisiopatolgica ambas patologas tienen caractersticamente un aumento de la resistencia de la va area, que en el caso del EPOC est mediada por prdida de la arquitectura tisular alveolar debido a la destruccin de la misma producido por diversas noxas (tabaquismo, deficiencia de 1 antitripsina, etc.) y en el Asma, por tratarse de una enfermedad inflamatoria crnica, por la presencia de clulas y mediadores de la inflamacin en la va area. La importancia de destacar estas dos entidades se basa no slo en su frecuencia, sino que desde el punto de vista farmacolgico son las dos patologas en las que ms desarrollo se ha alcanzado en el descubrimiento de nuevos frmacos o formas de administracin. En esta seccin se desarrollarn los frmacos que tienen su sustento fundamental en el tratamiento del Asma o el EPOC, pero que en el caso de algunas de ellas (como es el caso de los broncodilatadores), tienen indicacin en cualquier patologa que tenga como sustrato fisiopatolgico la obstruccin al flujo areo. Adems, se describir la farmacologa de los antitusivos, mucolticos y expectorantes dada la alta frecuencia de su uso, en particular en patologas de va area superior. En relacin al resto de las patologas del sistema respiratorio remitimos al lector a las secciones correspondientes donde se describe la farmacologa de los diferentes frmacos utilizados (inmunosupresores, glucocorticoides, prostaglandinas, descongestivos con agonismo alfa adrenrgico). DROGAS BRONCODILATADORAS Son utilizadas para el tratamiento del asma bronquial y otras patologas en las que la broncoconstriccin cumpla un rol relevante. En la figura 1 se esquematizan los efectos de diversos frmacos sobre el bronquio. Los glucocorticoides no son broncodilatadores y sern considerados por separado ms adelante. Los bloqueantes H1 ya han sido considerados. En las secciones que siguen se analizarn los agonistas B2, los bloqueantes muscarnicos y las metilxantinas. AGONISTAS B2 ADRENERGICOS Los agonistas selectivos B2 ya han sido estudiados en Farmacologa I. Nos referiremos aqu solamente a algunos aspectos relevantes para su uso como broncodilatadores. Actualmente, se dispone de agonistas de accin corta como el salbutamol*, fenoterol, terbutalina y de accin prolongada como el salmeterol y el formoterol. La principal diferencia entre estos dos grupos radica en que los compuestos de accin prolongada son tiles en el manejo del asma persistente especialmente cuando existen sntomas nocturnos lo que permite un ms fcil manejo y a su vez disminuir la frecuencia de uso de los B2 de accin corta. No obstante este beneficio, dado su pico tardo de accin no deben utilizarse para la crisis aguda de asma. * En varios pases se lo denomina albuterol

  • 3

    Figura 1. Efectos de drogas, neurotransmisores y autacoides sobre el msculo liso bronquial.(+) indica estimulacin.(-) indica inhibicin de una enzima o bloqueo de un receptor. Gs: Protena G que liga toxina colrica. Gi: Protena G que liga toxina pertussis. Vas de administracin La va de eleccin para administrar estos agonistas como broncodilatadores es la inhalatoria. Varios pueden administrarse por va parenteral y oral, pero solamente se consigue aumentar los riesgos sin aumentar la eficacia, por lo que actualmente el uso de estas dos vas de administracin ha entrado en desuso. Mecanismo de accin en el asma bronquial Como se describi en el captulo de adrenrgicos (Farmacologa I), el msculo liso bronquial recibe estmulos a travs de receptores 2 que producen broncodilatacin, siendo el mecanismo de accin mediado por el agonismo de estos frmacos sobre dichos receptores. Adems del efecto broncodilatador, se han descripto otros como la inhibicin de degranulacin de mastocitos, la inhibicin de la liberacin de leucotrienos, disminucin de la quimiotaxis de leucocitos a nivel bronquial, pero su real importancia teraputica est dada por el efecto broncodilatador.

    GLUCOCORTICOIDES BLOQUEANTES H1

    TEOFILINA IPRATROPIO

    AGONISTAS ACETILCOLINA HISTAMINA

    22 A1A1 MM H1H1

    Gs Gi Gi

    ++++

    ADENOSINA

    --

    ++

    ----

    Up regulation

    ++

    ++ -- ++

    ATPADENILILCICLASA

    AMPC IP3 / DAGFOSFOLIPASA C

    RELAJACION CONTRACCION

    VARIOS PASOS INTERMEDIOS

    FOSFOINOSITIDOS

  • 4

    La duracin de la accin est en relacin a la velocidad de desacople del frmaco con el receptor, siendo de 4-6 hs en el caso de las drogas de accin corta y de 12 hs para el formoterol y el salmeterol. En relacin a estos ltimos actualmente no se recomienda usarlos como monoterapia sino que siempre deben utilizarse en combinacin con los corticoides inhalados. Efectos cardiovasculares Los agonistas B2 pueden producir vasodilatacin y taquicardia. Por otra parte, en el ser humano existen receptores B2 en ndulo sinusal y los frmacos disponibles tienen un leve efecto agonista sobre el receptor 1, por lo que pueden presentarse efectos a nivel miocrdico, incluyendo la produccin de arritmias. Un acceso grave y prolongado de asma bronquial, puede terminar con la vida del paciente. Se han publicado una serie de evidencias acerca de la asociacin de muerte sbita con accesos graves de asma y uso de dosis altas de agonistas B2, en particular con el uso por va sistmica (intravenosa u oral). Lo que no se ha podido establecer hasta ahora, es si la muerte sbita es debida a los agonistas adrenrgicos, a la severidad del acceso asmtico o a ambas causas y con el uso casi exclusivo de la va inhalatoria y a las dosis indicadas actualmente, esta posible asociacin ha sido eliminada. Otros efectos adversos Los temblores musculares y la hipokalemia son, junto con las palpitaciones, los efectos adversos ms frecuentes de los agonistas B2. Tanto los temblores musculares como la hipokalemia se observan con mayor frecuencia cuando estas drogas se administran por va sistmica; los primeros son una causa importante de abandono de los tratamiento por va oral. En los diabticos puede adquirir importancia el efecto hiperglucemiante de este grupo de frmacos. Con el uso a dosis adecuadas son drogas bien toleradas y seguras, no se observandose efectos adversos relevantes salvo la taquicardia sinusal y el temblor. En relacin al uso de agonistas B2 de accin prolongada, se ha observado que el uso de los mismos, en especial como monoterapia, podra aumentar el riesgo de muerte por accesos severos de asma por lo que la Food and Drugs Administration (FDA) ha publicado un alerta a los mdicos para que utilicen estos compuestos slo en pacientes que no responden a otras medicaciones, como dosis bajas a moderadas de corticoides inhalados. BLOQUEANTES MUSCARNICOS En el msculo liso bronquial hay receptores M cuyo estmulo induce la broncoconstriccin y a nivel del epitelio bronquial el estmulo de repectores M produce secrecin de moco. En muy pocos asmticos el tono colinrgico parece tener un rol fisiopatolgico de importancia y, en estos casos, el bloqueo M puede ser de utilidad clnica pero siempre asociados a agonistas B2. Sin embargo en el EPOC presenta un rol destacado siendo de eleccin para estos pacientes el bloqueo M.

    LOS AGONISTAS 2 DE ACCIN PROLONGADA NO DEBERAN UTILIZARSE COMO MONOTERAPIA, NI COMO DROGAS DE PRIMERA

    LNEA Y DEBERAN UTILIZARSE SOLO EN PACIENTES QUE NO RESPONDEN A OTRAS MEDICACIONES PARA CONTROL DEL ASMA COMO DOSIS BAJAS A MODERADAS DE CORTICOIDES INHALADOS

  • 5

    Hasta hace algn tiempo se dispona solamente del ipratropio como bloqueante M de uso inhalatorio, que tiene la caracterstica de presentar un comienzo de accin rpido (5-15 minutos) con una duracin de accin corta de 4-6 horas (dada su corta vida media), requiriendo una administracin frecuente. Recientemente, se desarrollo el tiotropio, bloqueante M de vida media prolongada (5-6 das) que permite una sola administracin diaria. Debido