Università degli Studi “MAGNA GRÆCIA” CATANZARO

Cattedra di Farmacologia

“FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI”

Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum. Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico morfina, codeina, papaverina Terminologia: OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dall’oppio

OPPIO (dal greco opos= succo)

GLI OPPIACEI Per “oppiacei”, s’intendono quelle sostanze

che derivano dall’oppio, una sostanza lattiginosa in forma solida, raccolta per incisione dalle capsule immature del Papaver Somniferum. Possono essere naturali o di sintesi e svolgono la loro azione interagendo con i recettori oppioidi:

μ(mu) ⇒ β-endorfine κ(kappa) ⇒ dinorfina δ(delta) ⇒ encefaline (met e leu encefaline) σ (sigma) ⇒ Pentazocina Orphanin receptor ⇒ Nociceptina

Met-Enkephalin β-MSH

γ-MSH α-MSH β-Endorphin CLIP β-PLH (42-101)

N-terminal fragment ACTH β-LPH

CNS

Signal ACTH

ACTH Biosynthesis from POMC (Proopiomelanocortin)

Arg-

Lys-

Arg-

Arg-

Lys-

Arg-

Lys-

Arg-

Lys-

Lys-

Ar

g-Ar

g-

Lys-

Arg-

Lys-

Lys-

Lys-

Arg-

Lys-

Lys-

Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Endogenous Opioid System Have Interrelated

Roles in the Biology of Addictive Diseases

Endogenous Opioids

(mu, kappa; delta ?)

β-End

adrenal

CRF

POMC

Cortisol

hypothalamus

ACTH

anterior pituitary

(Nociceptina)

Nociceptina

ß-Endorfina . Basal ganglia . Ipofisi . Cortex . N. arcuato ipotalamo . Amigdala . N. tratto solitario midollo allungato

Encefaline ampia distribuzione Neuroni brevi – circuiti locali Cervello e midollo spinale Dinorfine ampia distribuzione

Endomorfina 1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2

Endomorfina 2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

• ippocampo - corteccia- PAG- LC- N. rafe- midollo spinale

•Cortex •Ipotalamo •LC

•PAG •Midollo spinale

Distribuzione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori

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Ligando Attività ORL1 Note

Nocicettina Agonista ad altaaffinità

L’affinità 500 volte > che per i µ ed o κ5000 volte > per i δ

[Tyr1]Nocicettina Agonista ad altaaffinità

Affinità 100 volte > che per i µ ed o κ100 volte > per i δ

Nocicettina (2-17) Attività ridotta Nessuna affinità per i recettori cerebraliNocicettina (1-11) Virtualmente inattiva

Human Opioid Receptors µ, δ, and κ

LaForge, Yuferov and Kreek, 2000

extracellular fluid

cell interior

cell membrane

AA identical in 3 receptors AA identical in 2 receptors

AA different in 3 receptors

HOOC

H2N

S

S

µ δ κ

* Tutte alterate dall’uso cronico di eroina

Ruolo del recettore mu oppioide e del sistema correlati all’endorfina nelle normali funzioni

fisiologiche* Funzioni neuroendocrine

– Sistemi che rispondono allo stress includendo l’asse-ipotalamo-ipofisi-surrene

– Funzione riproduttiva incluso l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Risposta al dolore Funzione immunologica Funzione gastrointestinale Funzione cardiovascolare Funzione polmonare ? Umore, affettività, cognitività

Variabilità genetica, poliformismo (SNPs) del singolo nucleotide: definizioni

• SNP - Il poliformismo di un singolo nucleotide, cioè un nucleotide o una base o coppia di basi che differisce dalla norma

• Regione codificatrice — quella parte di gene che codifica per una proteina

• Frequenza allelica: : <1% bassa o rara 1–5% intermedia >5% alta o frequente

Variante Esone Proteina Corrispondente Frequenza (posizione del nucleotide) collocazione dominio modificazione aminoacidica allelica A118G 1 N-terminus Asn 4 Asp (N40D) 10.5% (26 eterozigote; 3 omozigote) C17T 1 N-terminus Ala 6 Val (A6V) 6.6% (14; eterozigote 3 omozigote) G24A 1 N-terminus Mutazione 2% sinonima (6 eterozigote) G779A 3 CL3 Arg 260 His (R260H) <1% (1 eterozigote) G942A 3 EL3 Mutazione <1% sinonima (1 eterozigote)

Poliformismo di un singolo nucleotide nel gene del recettore mu oppioide

* Il nucleotide di posizione 1 è la prima base dello start codon. Bond et al., 1998

Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro

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D. fenantrenici morfinosimili

D. fenil- piperidinici D. metadonici D. benzomorfani

Farmaci oppiacei

Morfina Eroina Codeina Nalorfina Levallorfano Naloxone

Petidina Fentanil Sulfentanil Alfentanil

Metadone Destropro- possifene

Pentazocina Ciclazocina

Etorfina

Buprenorfina

D. della tebaina

Recettori per oppioidi e loro ligandi Recettore

δ κ µ

Trasduzione

Gi/o Gi/o Gi/o

Ligandi naturali Leu-encefalina Met.encefalina

Dinorfina Dinorfina (1-8)

β-endorfina endomorfina

Agonisti sintetici DPDPE U69593 DAMGO

Antagonisti selettivi Natrindolo Nor-BNI CTOP

Antagonisti non selettivi

Naloxone Naloxone Naloxone

Sottotipi di

recettori

Effetti Farmacologici Agonista specifico

Antagonista specifico

µ1 Analgesia sovraspinale, euforia, obnubilamento del sensorio, dipendenza,

antitosse, emesi

β-endorfina Morfina Codeina Fentanyl

Tramadolo

CTOP Naloxone

Naltrexone

µ2 Depressione del centro del respiro, stipsi, riduzione della reattività alla

pCO2

β-endorfina Morfina Codeina

CTOP Naloxone

Naltrexone

κ1,2,3… Analgesia spinale, sedazione, poliuria (ADH), miosi

Dinorfina Ketociclazocina

U-50488H BRL 53001A

NOR-BNI Naloxone

Buprenorfina

δ1,2.. Convulsioni, ipotensione, analgesia, depressione respiratoria, dipendenza,

tolleranza, epilessia

Leu-encefalina Met-encefalina

Naloxone Naltrindole

σ Disforia, allucinazioni, stimolaz. respiratoria, stimolaz. vasomotoria

SFK 10047

Morfina/eroina Self-Administration

L’aumento delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d’abuso è correlato positivamente ai loro effetti di rinforzo e gratificazione La riduzione delle concentrazioni ematiche (e presumibilmente cerebrali) delle droghe d’abuso sono ben correlate alle fasi di astinenza e/o al craving acuto

Correlazione tra concentrazioni ematiche e cerebrali delle droghe e loro effetti sugli

eventi dipendenza-correlati

Azione selettiva sui recettori Lipofilia,

Legame alle proteine plasmatiche

Caratteristiche farmacologiche degli oppiacei

Efficacia a basse dosi. Effetti collaterali di tipo centrale e

periferico. Dipendenza.

FARMACOLOGIA DEGLI OPPIACEI

Forza di legame dell’oppiaceo con il suo recettore = AFFINITA’ Maggiore è l’affinità di un determinato farmaco, maggiore sarà la dose di un altro oppiaceo, capace di legarsi con lo stesso recettore necessaria per spiazzarlo.

Agonista

parziale

Morfina/Eroina

Metadone

Fentanyl

Agonista Antagonista

Naloxone

Naltrexone

Buprenorfina

Tramadolo

Codeina

RECETTORI DEGLI OPPIACEI

Dose

Effe

tto

Fentanyl, Morfina, Metadone

Buprenorfina, Tramadolo, Codeina

Farmacologia degli oppiacei: “Effetto-tetto”

Recettore µ Recettore κ Recettore σ

Azione agonista principalmente sui recettori µ, ma con una certa azione su altri recettori

•Morfina, Eroina, Codeina •Fentanil, Metadone, Tramadolo

Azione antagonista sui recettori κ, con azione agonista parziale sui recettori µ •Buprenorfina

+ + + +

Analgesia sopraspinale Depressione respiratoria Euforia/sedazione Dipendenza fisica Diminuzione della motilità GI Costrizione pupillare

Analgesia spinale Sedazione/disforia Costrizione pupillare

Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dilatazione pupillare

Gli antagonisti come il Naloxone e Naltrexone agiscono sui recettori µ, κ e σ

+ - -

-

RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE

Mesencefalo

Bulbo

Midollo

Sostanza grigia periacqueduttale

Nucleo del Rafe magno

Funicolo Postero-laterale

µ

κ δ

RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL’INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE

ANALGESIA µ1 ALTERAZIONI FUNZIONALI A CARICO DEL SISTEMA

NERVOSO CENTRALE •Nausea/vomito µ1 •Sedazione µ1 •Allucinazioni σ •Disforia σ •Iperalgesia, allodinia µ1. µ2. •Mioclono δ •Alterazioni cognitive, stato confusionale, agitazione σ •Depressione respiratoria µ1. µ2 δ

RISPOSTE FUNZIONALI A SEGUITO DELL’INTERAZIONE OPPIOIDE-RECETTORE

ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL’APPARATO GASTRO-ENTERICO

•Rallentato svuotamento gastrico •Spasmo dello sfintere di Oddi •Stipsi µ2 Riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali •Vomito

ALTERAZIONI FUNZIONALI DELL’APPARATO GENITO-URINARIO

•Ritenzione urinaria ALTRE ALTERAZIONI FUNZIONALI

•Ridotta secrezione salivare •Liberazione di istamina

OPPIOIDI G. Meccanismo d’azione.

1. Anatomia dei recettori µ per gli oppioidi: nucleo accumbens (N. Acc.), area ventrale tegmentale (VTA), caudato, talamo, corteccia, midollo spinale.

2. Azione a livello talamico => Analgesia 3. Azione a livello del midollo spinale => Analgesia 4. Azione a livello del sistema mesolimbico dopaminergico

=> Ricompensa a. Inibisce il release di GABA a livello del VTA

Disinibizione DA => attività DA

OPPIOIDI Effetti desiderati: Euforia, sedazione (sonnolenza,

stato sognante = "being on the nod"), riduzione dell’ansia e di varie altre forme di stress, analgesia.

Depressione del riflesso della tosse*. Effetti soggettivi: Sonnolenza, difficoltà nella

concentrazione, apatia, riduzione dell’attività fisica, letargia, estremità pesanti e corpo caldo.

Effetti indesiderati: Disforia, dizziness, nausea, vomito, costipazione*, spasmi delle vie biliari, ritenzione urinaria.

*usi terapetici non correlati all’analgesia

L’esposizione iniziale alla droga d’abuso può produrre effetti che sono interpretati dagli individui come “desiderabili” o “piacevoli” Per es. “fenomeni di ricompensa e gratificazione” Questi effetti possono portare al craving farmacologico portando all’autosomministrazione e la ricerca della droga I siti primari dove le droge d’abuso agiscono con meccanismi di ricompensa e di gratificazione sono stati identificati in specifiche zone del cervello, ricche di terminali o corpi cellulari dopaminergici, Il sistema mesolimbico e mesocorticale (n. accumbens) e anche l’amigdala e il giro del cingolo.

Effetti di rinforzo o di ricompensa delle droghe d’abuso

OPPIOIDI

Scelta del farmaco con affinità ed efficacia analgesica

Caratteristiche farmacodinamiche Azione selettiva sui recettori µ1

Caratteristiche farmacocinetiche Facilità di somministrazione, basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche.

Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata

Emivita = circa 2 ore

Durata d’azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazioni a lento rilascio)

Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata

L’eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. L’eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta l’eroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina.

Morfina

Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6-glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide (inattivo)

FARMACOLOGIA DELLA MORFINA E’ caratterizzata da:

•Potenziale azione d’abuso ed induzione di dipendenza •Sindrome di astinenza alla sospensione? •Possibile rischio di overdose •Depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 3-6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA ED ANALOGHI

SNC analgesia ⇑ soglia dolorifica ⇓ reattività al dolore euforia (disforia) attivazione VTA ( µ) (k-disforia) sedazione depressione del locus ceruleus depress. respir. ⇓ sensibilità alla CO2 miosi stimolaz. n. Edinger-Westphal rigidità tronco emesi attivazione CTZ antitosse inibizione del centro della tosse S. CARDIOVASCOLARE ipotensione da rilascio di H vasodil. cerebrale dopo aumento di PCO2 ⇑ PIC S. NEUROENDOCRINO ⇑ ADH, PRL, GH ⇓ LH , CRF

S. GASTROINTESTINALE Stomaco ⇓ secrez. HC1 e motilità Piccolo intestino ⇓ secrez. biliare, pancreatica, intestinale Ipertonicità-atonia ⇑ Assorbimento H2O Sfintere Oddi Contrazione Colon ⇓ attività peristaltica S. GENITOURINARIO ⇓ flusso ematico renale ⇑ tono vescicale e uretrale Utero ⇓ tono, prolungamento del travaglio S. IMMUNITARIO ⇓ funzione dei linfociti T, natural killer (animale) β-endorfina aumenta attività citotossica di monociti umani in vitro. Ha anche effetto chemiotattico.

CODEINA Agonista debole, solo 10% dell’effetto analgesico

della morfina Agisce prevalentemente dopo trasformazione in

morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia.

Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%)

Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza

Durata d’azione 4-6 ore Dose iniziale: 30-60 mg/4h Dosaggio massimo: 300 mg/die

FARMACOLOGIA DELLA CODEINA E’ caratterizzata da:

•Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina •Minore sindrome di astinenza alla sospensione rispetto alla morfina •Basso rischio di overdose •Solitamente associata a paracetamolo •Lieve effetto sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ2.

La dissociazione dai recettori µ per la forma IM e per la forma OS porta a una somministrazione ogni 4-6 ore

E’ attiva anche per os (60% attività vs somm. Par. per ridotto metabolismo di 1° passaggio) 10% viene convertito in morfina. E’ poco analgesica L’effetto anti tosse coinvolge recettori diversi da quelli per gli oppioidi, e specifici per la codeina

FARMACOLOGIA DELLA CODEINA

FARMACOLOGIA DEL TRAMADOLO E’ caratterizzata da: •Minore potenziale d’abuso ed induzione di dipendenza rispetto alla morfina

•Scarsa sindrome di astinenza alla sospensione

•Basso rischio di overdose

•Aumentata disponibilità di 5-HT e NA

•Scarso effetto sulla depressione respiratoria collegata alla bassa stimolazione dei recettori µ2.

•La dissociazione dai recettori µ per la forma IR porta a una somministrazione ogni 6 ore, mentre la forma SR con più lunga durata d’azione richiede una somministrazione ogni 8-12 ore

E’ caratterizzata da:

FARMACOLOGIA DELLA BUPRENORFINA • Minor potenziale d’abuso • Induzione di minor grado di dipendenza • Maggiore facilità della sospensione (sindrome astinenza più lieve) • Notevole affinità di legame ai recettori e riduzione degli

effetti degli analgesici puri, non ha effetto massimale • Ridotto rischio di overdose

A ciò contribuisce anche l’antagonismo sui recettori κ che produce un effetto protettivo sulla depressione respiratoria collegata alla stimolazione dei recettori µ. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM o SL porta a

una somministrazione ogni 4-6 ore

Distribuzione

Altamente lipofilo (VD: 2.5 L/kg) Emivita: 2-5 ore Cervello, fegato e bile (a) Tessuto adiposo (b) La BPN passa la BEE (la nor-BPN no) Presente nel capello ma non utile per il

monitoraggio terapeutico

BPN: caratteristiche farmacodinamiche Sui recettori μ: Alta affinità recettoriale (25-50 volte maggiore della morfina);30 volte più potente della morfina nel provocare e soggetti dipendenti (1)

Agonista parziale Lenta dissociazione dal recettore (Kdiss: 40’) (2)

Sui recettori κ: Alta affinità recettoriale Effetto antagonista

(1) Jasinski & Preston, 1996 (2) Boas & Villiger (1995) Br J Anaesthesia

Capacità di occupazione dei recettori μ

BPN (2 mg /die): 36-61% recettori μ, ma con alta variabilità regionale;

BPN (16 mg/die): 79-95% recettori μ;

MTD (30-90 mg/die): 22-35% recettori μ (2)

Zubieta, Neuropsychopharmacology, 2000

Occupazione della buprenorfina al

recettore µ misurata con 11C-Carfentanil

Controllo e volontario eroinomane abbinato (placebo BUP 0, su BUP 2mg e su BUP 16mg sublinguale) Corteccia occipitale BP = 1 (nessun recettore opp. mu)

Buprenorfina agonista parziale che a basse dosi sostituisce

gli oppioidi ma ad alte dosi li antagonizza.

Può essere somministrato per via sublinguale ogni 24-48 our in alternativa al metadone.

I maggiori problemi nella detossificazione e nel mantenimento dell’astinenza sono rappresentati dalla componente motivazionale legata agli effetti sul CNS responsabili della sensazione di “craving”, inoltre, la dipendenza condizionata e fattori sociali svolgono un ruolo importante

Azione selettiva sui recettori µ1 basso peso molecolare, elevata lipofilia, labile legame alle proteine plasmatiche

Caratteristiche dell’analgesico ottimale

Efficacia a basse dosi, maggiore riserva recettoriale e minori effetti collaterali di tipo

centrale e periferico.

Individualizzazione della dose

Dipende dalle caratteristiche:

farmacocinetiche

Lunga emivita

farmacodinamiche Agonista puro o agonista parziale

Riduzione degli effetti collaterali

farmacocinetiche R ilascio lento e prolungato

Dipende dalle caratteristiche:

• farmacodinamiche Selettività recettoriale (µ1, µ2, κ)

FARMACOLOGIA DEL FENTANYL E’ caratterizzata da: • Elevato effetto analgesico (70-100 volte > vs morfina) • Modesto potenziale d’abuso e scarsa induzione di

dipendenza • Ridotta frequenza di sindrome di astinenza alla sospensione • Basso rischio di overdose • Lieve depressione respiratoria collegata alla bassa

stimolazione dei recettori µ2. La dissociazione dai recettori µ per la forma IM porta a una

somministrazione ogni 1-2 ore, mentre la forma transdermica con più lunga durata d’azione richiede una applicazione ogni 72 ore.

FARMACOLOGIA DEL FENTANYL

E’ caratterizzata da:

• Basso rischio di rilascio di istamina dalle mastzellen e minore possibilità di effetti cardiocircolatori, prurito

• Minore incidenza di stipsi (effetto µ2) • Non provocare spasmo dello sfintere di Oddi • Non riduce le secrezioni biliari, pancreatiche e intestinali • L’effetto è dose-dipendente Jaffe JH & Martin WR, 1992

Fentanyl Agonista puro e selettivo dei recettori µ

non ha effetto tetto

Dose

Effe

tto

Fentanyl

Buprenorfina, tramadolo, codeina

PUNTI D’AZIONE (PRESINAPTICO E POSTSINAPTICO) DEGLI OPPIOIDI A LIVELLO DELLE CORNA POSTERIORI DEL MIDOLLO SPINALE

Fibra c 2° neurone

Inibizione presinaptica

OPPIOIDI e Far. Oppiacei

Inibizione postsinaptica

Nocicettori

Termocettori

Meccanocettori

Lamina I Lamina II Lamina n

Corno dorsale

RAFFIGURAZIONE ANATOMICA DELLE AREE COINVOLTE NEL SISTEMA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE

Mesencefalo

Bulbo

Midollo

Sostanza grigia periacqueduttale

Nucleo del Rafe magno

Funicolo Postero-laterale

µ

κ δ

TACHICHININE Le tachinine endogene, ampiamente distribuite nel SNC

e nel SNP sono tre: sostanza P (SP), neurochinina A (NKA) e neurochinina B

(NKB) I neuroni sensoriali nocicettivi esprimono SP e NKA e li

rilasciano sia a livello periferico che delle corna dorsali. L’infiammazione incrementa l’espressione di SP

L’attivazione dei nocicettori favorisce il rilascio di SP e contribuisce all’infiammazione neurogenica; il rilascio di SP nelle corna dorsali contribuisce al fenomeno dell’eccitazione

I recettori tachininergici sono tre – NK1, NK2, NK3 – ed i relativi agonisti sono rispettivamente SP, NKA e NKB

I recettori NK1 mediano principalmente la trasmissione nocicettiva e l’infiammazione neurogenica

L’antagonista fisiologico della SP è la Dinorfina.

RAPPRESENTAZIONE DELLO SCHEMA FUNZIONALE DEL SISTEMA DISCENDENTE

Centri superiori

2° neurone Corno dorsale

+ - -

Fibra C

Oppioidi - Interneuroni

Endorfinici2 +

+ Neuroni Endorfinici1 GABA 5-HT -

-

Neuroni Endorfinici1

Oppioidi -

PAG

Nucleo Raphe Magno

Funicolo dorso laterale Midollo Spinale

Vie ascendenti (afferenze nocicettive)

LC

NA -

ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE

30-40% dei pazienti affetti da neoplasia presentano dolore al momento della diagnosi

65-85% dei pazienti con malattia avanzata hanno dolore

85-95% dei pazienti potrebbe ottenere un adeguato controllo del dolore con una corretta terapia farmacologica

Non trattare il dolore significa:

Peggiorare • Funzionalità • Sonno • Funzione cognitiva • Qualità della vita

Provocare • Depressione • ↓ socializzazione • ↑ ricorso al sistema

sanitario • ↑ spese

NALOXONE

Antag µ. 1 mg ev blocca 25 mg eroina 10-15 mg per bloccare effetti da pentazocina •L’Assorbimento è buono ma viene completamente metabolizzato dal fegato. Deve essere somm. Per via parenterale. • Antagonizza la depressione respiratoria in 1-2 min. • L’azione dura 1- 4 ore • Azione neuroprotettiva (κ ?) • FSH, LH, PRL, ACTH, cortisolo • consumo energetico -- effetto anoressizzante

NALTREXONE

•Ha t 1/2 14 ore e durata d’azione di 24 ore. •100 mg per os bloccano per 48 ore gli effetti euforizzanti di 25 mg eroina. Impieghi: •depres resp., •diagnosi di dipendenza fisica, •uso compulsivo oppioidi, alcolismo.

Morfina: gradi di Tolleranza Grado di

Tolleranza elevato Grado di

Tolleranza lieve Grado di

Tolleranza assente/basso

Analgesia, euforia, disforia, sedazione,

depressione respiratoria,

eff. antidiuretico, nausea e vomito,

soppressione della tosse

Effetti cardiovascolari

Miosi, costipazione

USO CLINICO DEGLI OPPIACEI Analgesia 10 mg morfina, nel dolore da cancro Catetere epidurale o subaracnideo 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore) Tosse Diarrea : Laudano o tintura di oppio Anestesia fentalyl 0.02-0.75 mg/Kg in associazione a droperidolo con o senza protossido d’azoto

LOPERAMIDE CLORIDRATO (Imodium®)

Indicazioni: Trattamento sintomatico della diarrea acuta; in aggiunta alla reidratazione nella diarrea acuta negli adulti e nei bambini sopra i 4 anni; diarrea cronica, solo negli adulti. Avvertenze: malattie epatiche; gravidanza. Controindicazioni: Condizioni nelle quali l’inibizione della peristalsi dovrebbe essere evitata, quando si sviluppi distensione addominale, o in condizioni quali colite ulcerosa e colite da antibiotici. Effetti indesiderati: Crampi addominali, vertigini, sonnolenza e reazioni cutanee, inclusa orticaria; sono anche riportati ileo paralitico e gonfiore addominale.

Sindrome di astinenza Crisi di astinenza si manifesta dopo 6-10 h dall’ultima somministrazione di eroina, massima a 36-48 h. Scompare dopo 5g. Metadone: da sintomi molto attenuati che raggiungono valori massimi dopo vari giorni e scompaiono dopo 2 settimane. Sintomi immediati: sono stati riportati ad una ⇓ della liberazione di DA nel n. accumbens e ⇑ della liberazione NE. CLONIDINA.

Dipendenza fisica

Insorge anche con basse dosi di morfina Sintomi da sospensione: “disturbi simil influenzali vomito diarrea algie e dolori multipli piloerezione spasmi dilatazione pupillare

Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche

Possibili meccanismi di tolleranza e dipendenza provocati da trattamento cronico con oppioidi:

Down regulation recettoriale oppioide Modificazione della concentrazione di proteine G I meccanismi di tolleranza potrebbero implicare

alterazioni dell’adenilato-ciclasi Aumento di peptidi ad attività antagonizzante

l’attività oppioide

Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche

Down Regulation recettoriale oppioide Il trattamento cronico con oppioidi modifica i

recettori oppioidi che si trovano in uno stato dinamico e quindi sensibili alle concentrazioni di ligandi endogeni ed esogeni

Tale fenomeno è stato documentato nelle cellule NG108-15, nei neuroni dell’ippocampo e nel cervello di ratti neonati e sembrano dipendere dall’attivazione dei recettori µ e δ

Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche

Modificazione della concentrazione di proteine G

La concentrazione di proteine G viene

modificata nel cervello e nel midollo spinale Una elevata riduzione della concentrazione

delle proteine G può modificare il segnale di trasduzione

Le proteine G sono presenti in diversi tipi di recettori, cosicché ogni modificazione del segnale di trasduzione che avviene potrebbe probabilmente coinvolgere differenti tipi di recettori

Tolleranza e Dipendenza fisica da oppioidi: Basi Cellulari e Biochimiche

Aumento di peptidi ad attività antagonizzante l’attività oppioide

L’azione antagonista potrebbe essere diretta

non contro i recettori degli oppioidi ma contro gli effetti mediati dagli oppioidi, come i sistemi dei secondi messaggeri.

NEURONE NORADRENERGICO

Situazione normale

Astinenza

MORFINA

MORFINA

recettori noradrenergici

LIBERAZ. DI NORADRENALINA RISPOSTA

NORMALE

AUMENTATA

Trattamento cronico NORMALE

Trattamento acuto DIMINUITA

Effetti del trattamento acuto o cronico con morfina sulla trasmissione noradrenergica

METABOLISMO OSSIDATIVO DI ALCUNI FARMACI ATTRAVERSO IL CITOCROMO P450

Isoenzima Substrato CYP2D6 Triciclici (amine secondarie), paroxetina, antipsicotici, β-bloccanti, flecainide, codeina, morfina, tramadolo, metadone, propafenone, chinidina CYP1A2 Fenacetina, caffeina, teofillina, imipramina CYP2C19 Mefenitoina, imipramina, diazepam, hexobarbital CYP3A3/4 Ciclosporina, eritromicina, terfenadina, astemizolo, chinidina, ketoconazolo, calcio-antagonisti, imipramina, lovastatina, steroidi, codeina, morfina, metadone, buprenorfina, tramadolo, triazolobenzodiazepine

TOLLERANZA E DIPENDENZA La dipendenza viene causata dagli agonisti dei

recettori µ e la sindrome da astinenza è precipitata dagli antagonisti di questi recettori

La dipendenza può essere: - fisica, associata alla sindrome da astinenza,

dura pochi giorni - psicologica, correlata al desiderio imperioso,

dura mesi o anni

Alcuni analgesici oppiacei, per es. la codeina, la pentazocina e la buprenorfina, sono molto meno efficaci nel causare dipendenza fisica o psicologica

METADONE

E’ un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D- •assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore • 90% legato a proteine plasmatiche • si accumula a livello tissutale, alla sospensione viene rilasciato lentamente . T/2 15-40 ore • < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta Impieghi: • analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m. • trattamento di eroinomani

Cattedra Di Farmacologia Università Di Catanzaro

METADONE Limiti dovuti alle caratteristiche intrinseche

Effetti collaterali Efficacia Farmaco-

dinamica Interazioni

farmacologiche

Caratteristiche intrinseche

Stipsi Sudorazione profusa Riduzione libido e potenza sessuale Formulazione con dolcificanti

Variabilità risposta individuale Viraggio vs. abuso altre sostanze

Determina dipendenza fisica Sindrome da astinenza protratta Astinenza neonatale

Rifampicina Farmaci depressivi SNC Inibitori proteasi

Interazioni Farmacologiche ed effetti collaterali del metadone

Interazioni farmacocinetiche – Fenitoina – Rifampicina Accelerano la biotrasfromazione del metadone,

comparsa di sintomi astinenziali da lievi a moderati - Etanolo Inibizione della biotrasformazione del metadone - Amprenavir (inibitore delle proteasi) - Abacavir (inibitore della transcriptasi inversa) Sono induttori del citocromo P450 e determinano

riduzioni della concentrazione plasmatica del metadone

Principali problemi relativi all’uso e alla prescrizione medica di agonisti long-Acting dei recettori mu

degli oppioidi

1) Per mancanza di informazione ed educazione

continua in farmacologia clinica

2) Scoperta e sviluppo di agonisti a lungo termine dei recettori mu degli oppioidi per il trattamento della dipendenza e del dolore cronico

3) Aumento del numero di agonisti short acting dei

recettori mu indicati attualmente come agonisti long acting per il trattamento del dolore cronico

A. Mancanza di una adeguata o aggiornata educazione medica sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica degli agonisti dei recettori mu degli oppioidi

continua

1) Mancanza di informazioni statistiche sull’incidenza e

sulla prevalenza di soggetti che durante l’uso terapeutico diventano dipendenti

2) Mancanza di conoscenze riguardanti:

la vulnerabilità genetica; le modificazioni indotte nel cervello dall’uso cronico di droghe; fattori ambientali fattori legati all’individuo

Tutti fattori che contribuiscono alla vulnerabilità di sviluppare tossicodipendenza

B. Mancanza di una adeguata educazione della classe medica sui meccanismi alla base della tolleranza e anche di metodologia per l’approccio medico nell’assistenza a persone che fanno uso terapeutico o abuso di oppiacei

continua

1) Medico (e personale paramedico) con inadeguate conoscenze (o inadeguato accesso alle informazioni!)

2) Tempo insufficiente per valutare con attenzione ciascun paziente e individuare il tipo di intervento.

3) Medici che per profitti o per altri motivi

diventano solo “prescrittori di ricette” 4) La mancanza di educazione medica adeguata

può portare nel tempo a interventi inadeguati

C. Fattori legati al personale medico e paramedico

* Questi primi due punti sono probabilmente quelli più attinenti alla realtà clinica *

Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico

•Stipsi

•Nausea e vomito

•Sedazione e sonnolenza

•Ritenzione urinaria

•Orticaria

Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti

•Dipendenza (sindrome astinenza)

•Disforia allucinazioni

•Depressione respiratoria

•Miosi (segno patognomico)

•Coma e morte da overdose

Gli oppiacei sono tutti uguali ?

Le conoscenze scientifiche sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche degli oppiacei attualmente disponibili ci permettono di migliorare la terapia del dolore e quella delle tossicodipendenze