FARMACIBETA3ADRENERGICIPERILTRATTAMENTODELLAVESCICA

IPERATTIVA

SimoneFerrero

ClinicaOstetricaeGinecologicaIRCCSAOUSanMarAno–ISTDiNOGMI,UniversitàdegliStudidiGenova

RECETTORIβ-ADRENERGICI(β-ARs)•  EsistonotreApidiβ-ARs:β1,β2eβ3•  Iβ-ARssonoaccoppiaAaproteineG•  Iβ3-ARssonopresenA:

u nelmuscolodetrusorevescicaleenell’urotelio(Micheletal.,2006;Otsukaetal.,2008)u nelcuore(Kaumann,1996;Gauthieretal.,1996)u nellecelluleendotelialideivasi(Dessyetal.,2004;Rozecetal.,2005)u nelcervello(Rodriguezetal.,1995)

•  Nelmuscolodetrusorevescicale,ilApopiùabbondantedimRNAchecodificaiβ-ARsèrappresentatodall’mRNAdeiβ3-ARs(97%deltotaledell’mRNAperβ-ARs)(Yamaguchi,2002)

•  LasAmolazionedeiβ3-ARscausailrilassamentodelmuscolodetrusorevescicale(Yamaguchi,2002)

INNERVAZIONESIMPATICAEPARASIMPATICADELL’APPARATOURINARIO

•  L’aevitàdeinervisimpa+cisAmolailrilasciodellanoradrenalinachecausailrilassamentodelmuscolodetrusorevescicaleelacontrazionedell’uretrapromuovendocosìilriempimentovescicale

•  Durantelaminzionepredominal’a-vitàparasimpa+ca;ilrilasciodiossidonitricoinibiscelacontrazionedell’uretraeilrilasciodiaceAlcolinacausalecontrazionidelmuscolodetrusorevescicale

•  Ifarmaciβ3adrenergici,comelanoradrenalina,causanoilrilassamentodelmuscolodetrusorevescicaleemiglioranoilriempimentovescicale

Gouloozeetal.,2015

β3-ARs

Noradrenalina

Noradrenalina

α1-ARs

LasAmolazionesimpaAcaahraversoiα1-ARscausalacontrazionedellosfintereinterno

Lanoradrenalinalegaiβ3-ARsepromuoveilrilassamentodelmuscolodetrusorevescicale

RIEMPIMENTOVESCICALE SVUOTAMENTOVESCICALE

Recehorimuscarinici

AceAlcolina

LasAmolazioneparasimpaAcaèmediatadall’aceAlcolinachelegairecehorimuscariniciecausacontrazionidelmuscolodetrusore

•  Ilmirabegronèunpotenteeseleevoagonistadeiβ3-ARs

•  Neimodellianimali,ilmirabegronfacilitailriempimentovescicalesAmolandoiβ3-ARsdellavescica(Takasuetal.,2007;Someyaetal.,2010)u aumentodelvolumemediominzionaleu diminuzionedellafrequenzadellacontrazionidetrusorialisenzainfluenzarelapressionedisvuotamentoeilresiduominzionale

u diminuzionedellafrequenzaminzionale

MIRABEGRON

AZIONEDELMIRABEGRONSULRIEMPIMENTOVESCICALE

Mirabegron

β3-ARs

NoradrenalinaAceAlcolina

Recehorimuscarinici

RIEMPIMENTOVESCICALE SVUOTAMENTOVESCICALE

L’aevazionedeirecehoriβ3-ARsdapartedelmirabegronsAmolailrilassamentodelmuscolodetrusoreepromuoveilriempimentovescicaleaumentandolacapacitàvescicaleeallungandol’intervallofraleminzioni

IlmirabegronnonhaeffehosullasAmolazioneparasimpaAcadelmuscolodetrusorevescicaleesullosvuotamentovescicaleperciòpuòridurreilrischiodiritenzioneurinariaacutarispehoaifarmacianAmuscarinici

•  Ilmirabegron(BetmigaTM)50mgèsomministratounavoltaalgiornoconosenzacibo.

•  Ladosedi25mgèriservataapopolazionispeciali(alterazionedellafunzionalitàrenaleoepaAca)

MIRABEGRON:INDICAZIONIESOMMINISTRAZIONE

Indicazione:trahamentodell’urgenzaminzionale,dell’aumentodellafrequenzaminzionalee/odell’inconAnenzaurinariadaurgenzanegliadulAconsindromedellavescicaiperaeva

OVERVIEW:BETMIGA™CLINICALTRIALPROGRAMME

Europa,USA,CanadaeAustralia

Studidifase2•  Studiopilota(008;BLOSSOM)•  Doseranging(044;DRAGON)•  Urodinamica(060)

Studidifase3•  12seemane,efficaciaesicurezza(046)•  12seemane,efficaciaesicurezza(047)•  12seemane,efficaciaesicurezza(074)•  52seemane,efficaciaesicurezza(049)

Giappone

Efficaciaesicurezza•  Dose-ranging(045)•  12seemane,efficaciaesicurezza

(048)•  52seemane(051)

10

Numerodiepisodidiincon?nenzain24ore(FAS-I)

* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

FAS-I, FAS Incontinence

MIGLIORAMENTONEGLIEPISODIDIINCONTINENZAENELLAMINZIONE

Khullaretal.,2013

Numerodiminzioniin24ore(FAS)

Numerodiepisodidiincon?nenzain24ore(FAS-I)

* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

FAS-I, FAS Incontinence

MIGLIORAMENTONEGLIEPISODIDIINCONTINENZAENELLAMINZIONE

Khullaretal.,2013

Khullaretal.,2013* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

FAS-I, FAS Incontinence

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg

Cambiam

entom

ediorispeh

oalbasalene

lnu

merodiepisodidiincon

Anen

zain24ore Baseline Week4 Week8 Week12

*

**

*

NSNS

(n=291) (n=293) (n=300)

MIGLIORAMENTONElNUMERODEGLIEPISODIDIINCONTINENZAADOGNIVISITA

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg

Meanchangefrom

baselineinm

ean

numbe

rofm

icturiA

onsp

er24hrs

Baseline Week4 Week8 Week12

*

*

*

NS

*NS

(n=480) (n=473) (n=475)

CAMBIAMENTODELLAFREQUENZAMINZIONALEADOGNIVISITA

Khullaretal.,2013* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

FAS-I, FAS Incontinence

p=NS

Betmiga™ Summary of Product Characteristics.

Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/

Baseline 2.67 2.83 2.63

Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodina ER 4 mg

Baseline 2.43 2.52 2.37

(n=286)

† P=0.003

MIGLIORAMENTONELNUMERODEGLIEPISODIDIURGENZAMINZIONALE(STUDIO046)

* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

FAS-I, FAS Incontinence

(n=479) (n=470)

*p=0.005

(n=472)

p=0.50

Mirabegron

50 mg

Tolterodine SR

4 mg

Baseline 5.78 5.72 5.79

Placebo

Meanchangefrom

baselinein

urgencyep

isode

s(PP

IUSgrades3-4)

per2

4hrs

MIGLIORAMENTOSIGNIFICATIVONELL’URGENZAMINZIONALE(STUDIO046–PPIUSgrado3e/o4)(FAS)

Khullaretal.,2013* statisticamente superiore rispetto al placebo (p = 0,05)

FAS, Full Analysis Set

PPIUS, Patient Perception of Intensity of Urgency Scale

MIRABEGRONEFFETTIINDESIDERATI:STUDIO046

17

EffePindesidera?,n(%) Placebo

(n=494)

TolterodinaER4mg

(n=495)

Mirabegron50mg

(n=493)

Ipertensione 38(7,7) 40(8,1) 29(5,9)

Cefalea 14(2,8) 18(3,6) 18(3,7)

Secchezzadellafauci 13(2,6) 50(10,1) 14(2,8)

Riniteefaringite 8(1,6) 14(2,8) 14(2,8)

Influenza 8(1,6) 7(1,4) 11(2,2)

Infezionidellevieurinarie 7(1,4) 10(2,0) 7(1,4)

CosApazione 7(1,4) 10(2,0) 8(1,6)

Khullaretal.,2013

MIRABEGRONEIPERTENSIONEARTERIOSA

•  Nellametaanalisideglistudiconunfollow-updi12seemane,l’ipertensionesièverificatau nell’8,7%deipazienAtrahaAconmirabegron50mgu nell’8,5%deipazienAtrahaAconplacebo

•  L’aumentomedionellapressionesistolicaediastolicaneipazienAtrahaAconmirabegron50mgèstato≤1mmHg

•  L’aumentodellapressionearteriosaerareversibiledopol’interruzionedellaterapia

•  IcambiamenAdellapressionesistolicaediastolicasonostaAsimilineidiversigruppidietà

Rosaetal.,2016

MASSIMOCAMBIAMENTODELLAPRESSIONESISTOLICA(SBP)EDIASTOLICA(DPB)RISPETTOALBASALE:METAANALISIDEGLISTUDIDI

12SETTIMANE(046,047E074)

Rosaetal.,2016

MASSIMOCAMBIAMENTODELLAPRESSIONESISTOLICA(SBP)EDIASTOLICA(DPB)RISPETTOALBASALE:STUDIODI1ANNO

Rosaetal.,2016

•  Ilmirabegronèilprimofarmacoβ3adrenergicoapprovatoperiltrahamentodellavescicaiperaeva

•  Ilmirabegronriduce:–  riduceilnumerodiepisodidiurgenza–  riduceilnumerodiepisodidiinconAnenzadaurgenza–  miglioralanicturia–  aumentailvolumeurinatoperminzione

•  IlmirabegronèsicurodalpuntocardiovascolareedècontroindicatosolonellepazienAconipertensioneseveranoncontrollata

•  Ilmirabegronpotrebbeessereintrodohocometerapiadiprimalinea

•  AlcunistannovalutandolacombinazionedelmirabegronconfarmacianAmuscarini

CONCLUSIONI