ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS TOP-DOWN / STEP...

Antivíricos

Antivíricos

Exemplos da inibição da penetração nas células hospedeiras:amantidina (inibe a descapsulação do vírus da influenza), globulinas

γ, palivizumab (anti-RSV)

AntivíricosExemplos de inibidores da transcríptase reversa por análogos dos

nucleosídeos e nucleotídeos: abacavir, adefovir, didanosina, estavudina, lamivudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina

AntivíricosExemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos:

delavirdina, efavirenz, nevirapina

Antivíricos

Exemplos de inibidores da polimérase do ADN: nucleosídicos (aciclovir; ganciclovir; vidarabina) e não-nucleosídicos (foscarnet)

AntivíricosExemplos de inibidores da protease do HIV: amprenavir, indinavir,

nelfinavir, ritonavir, saquinavir

Antiviricos

Exemplo de antivíricos imunomoduladores: interferon

Aciclovir

Análogo acíclico da guanosina Actividade limitada para a família dos Herpetoviridae

herpes simplex vírus (HSV) tipo 1 e 2 varicella-zoster (VZV)Epstein-Barr (In vitro)citomegalovirus (CMV) (In vitro)

Aciclovir

Aciclovir Aciclovir-MP

Aciclovir-DP

Aciclovir-TP

Timidina cínase víricacínase celular

cínase celular

Polimerase vírica Síntese do ADN vírico

Aciclovir

Aciclovir

Resistência:Vírus deficientes em TKAlteração da afinidade para o substractoPolimerase do ADN

Virus resistentes:herpes simplex causadores de pneumonia, encefalite, infecções mucocutâneas em imunodeprimidos.

6% HSV em doentes HIV são resistentes

VZV resistentes em doentes infectados com HIV

Aciclovir

Resistências cruzadas com:ValaciclovirFanciclovirGanciclovir

Sem resistências :FoscarnetCidofovirTrifluridina

Aciclovir

Recomendações terapêuticas – toma oral :

primeiro episódio de herpes genital herpes genital recorrenterecorrência genital crónica (>6 episódios/ano)

proctite herpéticavaricelazona

Aciclovir

Recomendações terapêuticas – intravenoso:

HSV graveencefalite herpéticainfecção HSV neonatalvaricela e zona em imunodeprimidos

Aciclovir

Efeitos laterais:

Disfunção renal – 5-10%

Agitação, letargia, sonolência, alucinaçõestrémulo, psicoses, convulsões e coma

Aumento de enzimas hepáticas

Queimaduras, prurido e eritema

Valaciclovir

L-valil éster do aciclovir

Convertido em aciclovir (conversão enzimática)

Elevados níveis séricos de aciclovir

Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir

Microangiopatia trombótica

Penciclovir

Análogo acíclico da guanosina

Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir

Semivida intracelular > aciclovir

Trifosfato de penciclovir < afinidade polimérase vírica que o trifosfato de aciclovir

Bem tolerado na aplicação tópica

Penciclovir

Resistência:

Vírus deficientes em timidina cínase (TK)Perda de afinidade da polimérase do ADN

Resistência cruzada com o aciclovir

Fanciclovir

Pró-fármaco do penciclovir

Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir

Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir

Análogo acíclico da guanosina

Também requer trifosforilação para activaçãomas não depende da TK para a fosforilação inicial

Inibe a polimérase do ADN

Actividade contra CMV,HSV,VZV,EBV

Ganciclovir

Resistências:

mutações UL97 (perda de afinidade da fosfotransférase)

sem resistencia cruzada com o foscarnet ou o cidofovir

mutações UL54 (perda de afinidade da polimérase do ADN)

resistencia cruzada com cidofovir

Ganciclovir

Indicações terapêuticas:

Retinite CMV (indução e manutenção)ColiteEsofagitePneumonite em imunodeprimidos

Ganciclovir

Efeitos laterais:

Depressão da medula óssea NeutropeniaTrombocitopenia Anemia

Toxicidade SNCToxicidade hepática

Ganciclovir

Farmacocinética

Aciclovir/Valaciclovir Penciclovir/Fanciclovir Ganciclovir

Biodisponibilidade 15 /50% <5 /70% 3-7 %

Lig. às proteínas < 20% <20% 1-2%

Semivida 2,5 h 2 h 3 h

Eliminação renal 70% 90% 95%

Foscarnet

Ácido fosfonofórmico Tóxico para diversos alvos inibe não-

competitivamente, por exemplo, a polimérase do ADN dos herpesvírus e a transcríptase reversa do HIV

Actividade contra:HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6HSV e CMV resistentes ao aciclovirHIV

Resistência:Mutação das enzimas alvo

Foscarnet

Retinite por CMV refractária ao ganciclovir

Infecções HSV e VZV refractárias ao aciclovir

Toxicidade renal

Hipocalcemia, hipercalcemia,hipomagnesemia,hipocaliemia,hipo- e hiperfosfatemia

Anemia, neutropenia

Toxicidade hepática

Foscarnet

Cidofovir

Cidofovir Cidofovir-MP

Cidofovir-DP

cínase celularcínase celular

Polimerase vírica Síntese do ADN vírico

É um nucleosídeo acíclico derivado do fosfonato

Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6 In vitro:adenovirus, poxvírus, virus do papiloma humano, virus resistentes ao aciclovir

Resistência:Mutações da polimerase

Cidofovir

Cidofovir

Retinite por CMV refractária ao ganciclovir e aofoscarnet

Indução

Manutenção

Toxicidade renal (hidratação e probenecide)

Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia

Toxicidade hepática

Hipotonia ocular

Cidofovir

Farmacocinética

Foscarnet Cidofovir

Biodisponibilidade 17% baixa

Semivida 4-6 h 2.6 h

Eleminação renal 80% 90%

Derivado da timidina

Incorporada no DNA vírico e celular

Activo sobre o HSV

Mielotoxicidade

Aplicação tópica (queratite HSV)

Idoxuridina

Vidarabina

Arabinosídeo de alanina

Encefalite HSV

HSV neonatal

HSV e VZV em doentes imunosuprimidos

Tratamento tópico (queratoconjuntivite)

Análogo pirimidínico nucleosídico fluorado

Inibe competitivamente a polimérase do ADN

HSV-1 e HSV-2 (inclui os resistentes ao aciclovir)

Fosforilação celular

Mielotoxicidade

Aplicação tópica (queratoconjuntivite)

Trifluridina

Análogo nucleosídico da citidina

Actividade contra: HBV , HIV

HBV DNA – diminui 97% após 2 semanas

HBV DNA – diminui 98% após 1 ano

Seroconversão do Ag HBe em 20%

Recorrência vírica de 80% após paragem do fármaco

Lamivudina

Aparecimento de estirpes resistentes do HBVMutação YMDDSensíveis ao Adefovir

8-9 meses após terapêutica

20% ano de estirpes resistentes/ano

Lamivudina

845 a.a.

Terminal Terminal ProteinProtein SpacerSpacer PolPol/RT/RT RNaseHRNaseH

A B C

1 183 349 692

YYMMDDDDD

GVGLSPFLLAI(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

E

Lamivudine-resistant

mutations:

L528ML528M ** M552V/I*M552V/I*rtrt L180ML180M rtrt M204I/VM204I/V

* old nomenclature

WILD TYPEWILD TYPE MUTANTMUTANT

Modeling indicates mutation of M552L to V in HBV polymerase causes steric hindrance between the β-methyl branch on the side chain of valineand the sulphur atom in the L-oxathiolane ring of 3TCTP. *Das K, et al. J Virol. 2001;75:4771-4779.

WILD TYPEWILD TYPE MUTANTMUTANT

Modeling indicates HBV polymerase mutations M552V and L528M have no steric effects on the binding of adefovir diphosphate (ADVDP).

*Das K, et al. J Virol. 2001;75:4771-4779.

DNA-VHB (PCR)M

edia

n Se

rum

HB

V D

NA

Cha

nge

-4

-3

-2

-1

0

1

Baseline 4 8 12 16

(Log

10 c

opie

s/m

L)

LAMADVADV+LAM

Weeks

Biodisponibilidade 80%

Ligação às proteínas plasmáticas 36%

Semivida de 5-7h

Concentrações no LCR de 30% das do plasma

Lamivudina

Ribavirina

Nucleosídeo sintético de purina

Desenvolvido há dezenas de anos

Acção antivírica diversificada mas pouco potente contra vírus ADN e ARN

Até há pouco tempo usado praticamente apenas em pediatria pela sua acção sobre o vírus sincicial respiratótio(RSV)

Interesse recente adicional pela sua actividade sobre o vírus da hepatite C (HCV)

Mecanismo de actuação:

diminuição de trifosfato de guanosinadiminuição da síntese do ADNdiminuição da síntese proteica víricainibição da síntese do ARNm

Ribavirina

Farmacocinética:

Oral (biodisponibilidade 33-69%): HCV inalatória: RSV

Ribavirina

Efeitos laterais:

Anemia hemolítica

Leucopenia

Hiperuricemia

Hiperbilirrubinemia

Depressão, ansiedade e insónia

Teratogénica, mutagénica, gonodatóxica

Ribavirina

Citoquina produzido pelas células eucarióticas

Sem actividade antivírica directa

Modula a resposta imunológica – TH1

Tipo I – IFN-α ; IFN- β; Tipo II- IFN-γ

Interferon

Actividade antivírica:

Penetração, descapsulação, síntese do ARNm, transdução de proteínas víricas, libertação vírica

IFN- β – esclerose múltiplaIFN-α – VHB, VBC, papiloma virus, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular

IFN-2a e 2b – ADN recombinante

INTERFERON

Administrados por via i.m, i.v, subcutânea, intralesional.Interferon peguilado – PEG (polietileno glicol)

Efeitos laterais: Síndrome gripalLeucopenia, trombocitopenia, Anemia

Sonolência, depressãoToxicidade hepática e tiroideia

Interferon

Interferon / ribavirina

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% d

e re

spos

ta s

uste

ntad

a

IFN6m

IFN12m

IFNRIV6m

IFNRIV12m

PEG12M

PEGRIV12M

6

16

34

42 39

55

1986 1998 2001 2002

Interferon / ribavirina

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%

de

resp

osta

sus

tent

ada

Gen,1 Gen,1 Gen 2/3

16

41

78

46

61

77

Gen,1Gen,1 Gen 2/3Gen,1

Peg IFN + RIV

24 Sem. 48 Sem.

Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira

HIVHIV11

RNARNA

LinfLinfóócitocito TTgp120gp120 gp41gp41

CD4CD4

CXCR4 ou CCR5CXCR4 ou CCR5 gp41gp41

CD4CD4

INIBIDOR MECANISMO DE ACÇÃO FASE CLÍNICA

CD4 sr Inibição competitiva do receptor da gp120 Fase 1-2 (mostrou pouca actividade)

TNX-355 Atc monoclonal antiCD4 ... Fase 1-2 (dose-dependente após única adm EV)

PRO 542 CD4 tetramérico incorporado na γ-globulina Fase 1-2 (evidência preliminar de actividade)

Rec

epto

r C

D4

BMS-806 Ligação à gp120 para impedir a do CD4 Pré-clínica

SCH-C Antagonista RANTES (ligação competitiva ao CCR5) Fase 1-2 (actividade curta duração após adm PO)

PRO 140 Atc monoclonal anti-CCR5 Pré-clínica

Rec

epto

res d

as

quim

ioqu

inas

AMD3100 Inibidor do CXCR4 Fase 2 (actividade mínina após adm EV)

Sulfato dextrano Ligação à gp120 e inibe a interacção do CXCR4 Fase 1-2 (resultados mistos; elevada toxicidade)

PRO 2000 Ligação ao CD4 impedindo a da gp120 Fase 2 em curso (uso tópico)

Out

ros

Cianovirina-N Ligação à gp120 interferindo com a interacção do CD4 e CXCR4 Pré-clínica (uso tópico)

Enfuvirtide (T-20) Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 Fase 3 (actividade > 1A por adm SC; vantagem aos 6M

como TT de resgate; aprovado pelo FDA)

T-1249 Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 Fase 1-2 (actividade de curta duração por adm SC; interesse no TT de resgate em doentes portadores de vírus resistentes ao T-20

Fusã

o da

mem

bran

a

“Penta-hélix” Ligação à extremidade C da gp41 formando uma estrutura hexa-hélix estável, inibindo a fusão Pré-clínica

INFECÇÃO HIV Inibidores da entrada celular

INFECÇÃO HIV Inibidores da entrada celular

Já em uso clínico prático


HIVHIV11

RNARNA


CD4CD4


CD4CD4

CdsrCdsr

Antivíricos

HIVHIV11

RNARNA


CD4CD4


CD4CD4

BMSBMS--806806


HIVHIV11

RNARNA


CD4CD4


CD4CD4

TNXTNX--355355

Enfuvirtide

Peptídeo de 36 aminoácidos análogo da gp41

Impede o estado fusogénicoda gp41

gp41gp41

Enfuvirtide

Administrado por via subcutânea

Aumento de incidência da pneumonia bacteriana

Resistência por mutação HR1 da superfície gp41

Não inibe a CYP3A4

Reacção no local da injecção

Antivíricos

Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos e nucleotídicosabacavir adefovir didanosina entricitabina lamivudina estavudina tenofovir zalcitabina zidovudina

Inibidores da transcriptase reversa - Análogos nucleosídicos

Estruturalmente semelhantes aos ácidos nucleicos

Diferem no radical hidroxilo na posição 3’

Impedem a ligação 5’-3’

Fosforilados pelas cínases celulares na posição 5’

Anti-HIV1 e anti-HIV 2

Antivíricos

Nucleosídeos análogos da citidinazalcitabina,lamivudina,entricitabina

Nucleosídeos análogos da timidinazidovudina, estavudina

Nucleosídeos análogos da adenosina e inosinadidanosina

Nucleosídeo análogos da guanosinaabacavir

Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosina adefovirtenofovir

Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos

Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos

1) maior actividade nas células em replicação

zidovudina, estavudina (análogos da timidina)

2) maior actividade nas células em repouso

didanosina, zalcitabina, lamivudina

Zidovudina

Análogo da timidina

Maior actividade sobre células em replicação

Biodisponibilidade de 65%

Ligação às proteínas plasmáticas 24-28%

Semivida intracelular > semivida plasmática

Concentrações no LCR 50% das concentrações plasmáticas

Zidovudina

Interacções medicamentosas:

probenecide – diminui a excreção

ribavirina – diminui a fosforilação intracelular

metadona – aumenta a concentração plasmática

Zidovudina

Efeitos laterais:

anemia

neutropenia

macrocitose

miopatia, miosite

hiperpigmentação da pele e unhas

Estavudina

É um análogo síntético da timidina

Similar à zidovudina




Estavudina

Efeitos laterais:

neuropatia periférica reversivel

macrocitose

pancreatite

toxicidade hepática

Didanosina

É um análogo síntético da purina

Maior actividade em células em “repouso”

Instável em meio ácido

Biodisponibilidade 30-40%



Didanosina

Efeitos laterais:

neutropenia (30%)

pancreatite (5-10%)

rabdomiólise

despigmentação da retina

hipertrigliceridemia, hiperuricemia

Zalcitabina

É um análogo síntético da pirimidina

Maior actividade em células em “repouso”


Concentrações no LCR 9-37% das concentrações plasmáticas

Zalcitabina

Efeitos laterais:

neutropenia reversivel

pancreatite (menos frequente)

úlceras orais ou penianas múltiplas (3%)

Zalcitabina

Interacções medicamentosas:

didanosina + zalcitabina

risco acrescido de neuropatia e pancreatite

Abacavir

É um análogo da guanosina

Convertido em carbovir trifosfato

Biodisponibilidade > 80%

Concentrações no LCR 27-33 % das concentrações plasmáticas

Abacavir

Efeitos laterais:

toxicidade renal proximal

toxicidade hepática

Correlação entre a frequência de alguns efeitos laterais dos inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa do HIV e a

potência inibidora da polimerase do ADN do hospedeiro

Efeitos laterais:pancreatite, lipodistrofia, resistência à insulina, neuropatia, miopatia

Inibição da polimerase γ do ADN

zalcitabina>didanosina>estavudina>zidovudina>lamivudina=abacavir=tenofovir

Efeitos Laterais

Zido. Lami. Didano. Estav. Zalci. Abac.

Anemia +++ + + + + +

Leucopenia +++ + + + + +

Neuropatia periférica - + + + + ++ +

Pancreatite - + + ++ + + +

RESISTÊNCIA AOS NRTIRESISTÊNCIA AOS NRTI

↓ INCORPORAÇÃO DO TERMINADOR↓ INCORPORAÇÃO DO TERMINADOR REMOÇÃO DO TERMINADORREMOÇÃO DO TERMINADOR

M184VK65RComplexo Q151M

M184VK65RComplexo Q151M

Família análogos da TCodão 69Família análogos da TCodão 69

Resistência

Redução da incorporação do análogo terminador: exemplos

Mutação Consequência

M184V Resistência à lamivudina

Complexo Q151M Resistência a todos NRTI excepto lamivudina

K56R Resistência a todos NRTI excepto zidovudina

Resistência

Remoção do terminador (exemplo)

Consequência

Resistência de largo espectro que inclui o tenofovir

Antivíricos

Inibidores da transcriptase reversa – não-nucleosídicos

delavirdina efavirenz nevirapina

Antivíricos

RESISTÊNCIA AOS NNRTIRESISTÊNCIA AOS NNRTI

Farmacocinética

Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Biodisponibilidade (%) 90 > 80 ?

Lig. às proteínas 60 98 99

Penetração LCR (%) 45 <1 0.26-1.19

Farmacocinética

Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Efeitos laterais Rash cutâneo Rash cutâneo S N C

Interacção alimentos sem sem evitar gorduras

CYP 3A4 Indução Inibição Indução e inibição

RESISTÊNCIA AOS NNRTIRESISTÊNCIA AOS NNRTI

Resistência

Mutação Nevirapina Delavirdina Efavirenz

K103N Resistência

Y181C Resistência

K103N Resistência Resistência Resistência

Antivíricos

Inibidores da protease

amprenavir atazanavir indinavir fosamprenavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir

Antivíricos

Transcriptasereversa

Poliproteínasprecursoras

Proteínasfuncionais

ARN

ADN

cápside

matriz

? ? ?

nucleocápside

Farmacocinética

Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir

Biodisponibilidade (%) 12 75 60 20-80 60-80

Lig. às proteínas 98 98-99 ? >98 90

Metabolização Hep Hep Hep Hep Hep

Eleminação renal (%) <5 <15 <20 <5 <5

Farmacocinética

Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir

Semivida (h) 8 3 2 5 8

Fosamprenavir

Pró-fármaco do amprenavir

As refeições não interferem na AUC

Inibidor / indutor da CYP3A4

Sem resistência cruzada ?

Lopinavir

As refeições aumentam a AUC

Inibidor da CYP3A4

Atazanavir

As refeições aumentam a AUC

Inibidor da CYP3A4

Risco de bloqueio AV

Não causa dislipidemia?

Interacções medicamentosas

Ritonavir Indinavir Nelfinavir Saquinavir Amprenavir

Ritonavir 3,6 x 2.5x 20x 3.5x

Indinavir 1.8x 5-8x 1.6x

Nelfinavir 1.5x 4-6x 2.5x

Saquinavir 1.2x 30%

Amprenovir 38% 1.2x 18%


Delavirdina Nevirapina Efavirenz

Ritonavir 1,7 x 41% 1.2x

Indinavir 1,4 x 30% 30%

Nelfinavir 2 x 1.1x 1.2x

Saquinavir 6 x 25% 60%

Amprenovir 35%


Não interfere Refeições aumentam a AUC Refeições diminuem a AUC

Fosamprenavir Lopinavir AmprenavirAtazanavir IndinavirRitonavirNelfinavirSaquinavir


Rifampicina Rifabutina

Delavirdina Não associar 96% não 80%

Nevirapina Talvez 20-58% Sim 16%

Efavirenz Talvez 25% Talvez 35% Rifab.


Rifampicina Rifabutina

Indinavir Não associar 89% Sim x2

Nelfinavir Não 82% Sim x2

Amprenavir Não 82% Sim x2

Ritonavir Talvez 35% Talvez x4

Resistência

Largo espectro

Cruzada

Mutação da protease

Mutação da gag (locais de clivagem)

Quem tratar?

1) Doentes com SIDA

2) Doentes assintomáticos com < 200 CD4+ /mm3

3) Doentes assintomáticos com 201-350 CD4+ /mm3

4) Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 eRNA do HIV > 100.000/cópias /ml

Quem não tratar ?

Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm3 eRNA do HIV < 100.000/cópias /ml

Como tratar ?

inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2)

efavirenz + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entricitabina)

Como tratar ?

inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2)

efavirenz + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina)

nevirapina + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina)

nevirapina + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entracitabina)

Como tratar ?

inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2)

lopinavir/ritonavir + zidovudina + lamivudina (ou entricitabina)

Como tratar ?

inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2)

lopinavir/ritonavir + abacavir (ou estavudina ou tenofovir ou didanosina) + lamivudina (ou entricitabina)

Vantagens Desvantagens

NNRTI menor lipodistrofia resistênciaguarda dos inibidores da protease intervenção nas CYP

efavirenz potente antivírico teratogénicouma toma diária

nevirapina tomas com as refeições exantemashepatotoxicidade

Vantagens Desvantagens

Inibidores da protease aumento da sobrevivênvia lipodistrofiaguarda dos NNRTI acção sobre as CYP

lopinavir/ritonavir potente antivírico efeitos adversos gastrointestinais

atazanavir menos lipodistrofia aumento PRuma toma diária hiperbilirrubinemia

Como não tratar ?

1) monoterapia (excepto na gravidez – zidovudina)

2) amprenavir+fosamprenavir

3) atazanavir+indinavir (hepatotoxicidade)

4) didanosina+estavudina (neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica)

5) didanosina+zalcitabina ou estavudina + zalcitabina (neuropatia periférica)

Como não tratar ?

6) efavirenz durante a gravidez (teratogenicidade)

7) entricitabina+lamivudina (resistência cruzada)

8) lamivudina+zalcitabina (inibição da fosforilação celular mútua)

9) saquinavir como único inibidor da protease (biodisponibilidade)

10)estavudina+zidovudina (antagonismo in vitro e vivo)

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