Ereigniszeiten Werner Statistische...

Analyse vonEreigniszeiten

II

WernerBrannath

Inhalt

Beispiel 1

Cox-RegressionCox-Modelle

Parameter-schätzung

Bindungen

Tests for β = 0

Wald-Test fürKoeffizienten

Analysis of Deviance

Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Statistische Analysevon Ereigniszeiten II

Cox-Regression Analysis

Werner Brannath

VO Biostatistik im WS 2006/2007


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Inhalt

Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Inhalt

1 Beispiel 1: Daten zur Nephrektomie

2 Cox-Regression

3 Stratifizierung

4 Linkszensierung


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Inhalt

Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur Nephrektomie

Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit derNephrektomie (Nierenentfernung) bei Patienten mitNierentumoren. Insgesamt 37 Patienten.

Alle 37 Patienten bekamen Chemo- undImmuntherapie, 29 Pat. zusätzlich Nephrektomie.

Die Zielvariable ist die Zeit zwischen Behandlung undTod oder Studienende (teilweise rechtszensiert).

Kovariablen:age . . . Alter bei Krankheitsbeginn in den drei Klassen

Jahre < 60 , 60− 70 Jahre, Jahre > 70.nephrectomy . . . 1=ja/0=nein


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Inhalt

Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


nephrectomy age time status nephrectomy age time status

0 1 9 1 1 1 36 10 1 6 1 1 1 48 10 1 21 1 1 1 26 10 2 15 1 1 1 108 10 2 8 1 1 1 5 10 2 17 1 1 2 108 00 3 12 1 1 2 26 11 1 104 0 1 2 14 11 1 9 1 1 2 115 11 1 56 1 1 2 52 11 1 35 1 1 2 5 01 1 52 1 1 2 18 11 1 68 1 1 2 36 11 1 77 0 1 2 9 11 1 84 1 1 3 10 11 1 8 1 1 3 9 11 1 38 1 1 3 18 11 1 72 1 1 3 6 1


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Kaplan-Meier Kurven derNephrektomie-Gruppen

0 20 40 60 80 100

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time (month)

Sur

viva

l Pro

babi

lity

Nephrectomy

noyes


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Kaplan-Meier Kurven derAltersgruppen-Gruppen

0 20 40 60 80 100

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time (month)

Sur

viva

l Pro

babi

lity

Age Groups

< 6060 − 70> 70


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Log-Rank-Tests

> survdiff(Surv(time,status)~nephrectomy,data=hneph)N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

nephrectomy=0 7 7 2.46 8.408 10.5nephrectomy=1 29 25 29.54 0.699 10.5

Chisq= 10.5 on 1 degrees of freedom, p= 0.00122

> survdiff(Surv(time,status)~age,data=hneph)N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

age=1 19 17 19.59 0.3424 1.0150age=2 12 10 10.77 0.0554 0.0952age=3 5 5 1.64 6.9042 8.2183

Chisq= 8.3 on 2 degrees of freedom, p= 0.0161


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


Weitere Fragestellungen:

Zwischen welchen Altersgruppen gibt es signifikanteUnterschiede?

Wie ist der gemeinsame Einfluss von Alter undNephrektomie;bzw. hat die Nephrektomie eine Enfluss auf dasÜberleben, wenn man das Alter berücksichtigt?


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Hazards

T die Zeit bis zum Ereignis (z.B. Tod).Die Hazard zum Zeitpunkt t is definiert als

h(x1, . . . , xp) = lims→0

1s

P(t ≤ T ≤ t + s |T ≥ t , x1, . . . , xp)

Wenn das Zeitintervall [t , t + s] sehr kurz ist, dann ist

h(t , x1, . . . , xp) · s ≈ P(t ≤ T ≤ t + s |T ≥ t , x1, . . . , xp)

die bedingte Wahrscheinlichkeit, dass das Ereignis imZeitintervall [t , t + s] stattfindet gegeben, dass dasEreignis nicht schon vor t stattgefunden hat und dieWerte x1, . . . , xp der Kovariablen.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Proportionalität der Hazards(Proportional hazard assumption)

Nehmen an, dass die Hazards h(t) von den Kovariablengleichmässig (d.h. für alle Zeiten um den gleichen Faktor)redzuiert oder erhöht werden:

h(t , x1, . . . , xp) = h0(t) · f (x1, . . . , xp)

h0(t) . . . sogen. Baselinehazard

f (x1, . . . , xp) . . . eine positve Regressionsfunktion.

Beachte:- Die Regressionsfunktion f (x1, . . . , xp) ist unabhängig von t .- h0(t) ist die Hazard eines Patienten mit f (x1, . . . , xp) = 1


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Cox-Regression

Häufig setzt man die Regressionsfunktion wie folgt an:

f (x1, . . . , xp) = exp(β1 x1 + · · ·+ βp xp)

= exp(β′ x)

mit β = (β1, . . . , βp) und x = (x1, . . . , xp).

Das ergibt folgende Hazardfuntionen:

h(t , x1, . . . , xp) = h0(t) · exp(β′ x)

Die Baselinehazard h0(t) und die Regressionskoeffizientenβ = (β1, . . . , βp) werden aus den Daten geschäzt.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur NephrektomieCox-Regression für Altersklassen

> hneph.cox_a<-coxph(Surv(time,status)~factor(age),>+ data=hneph); summary(hneph.cox_a)n= 36

coef exp(coef) se(coef) z pfactor(age)2 0.101 1.11 0.420 0.240 0.8100factor(age)3 1.514 4.55 0.581 2.608 0.0091

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95factor(age)2 1.11 0.904 0.485 2.52factor(age)3 4.55 0.220 1.457 14.19

Rsquare= 0.148 (max possible= 0.993 )Likelihood ratio test= 5.79 on 2 df, p=0.0554Wald test = 7.09 on 2 df, p=0.0288Score (logrank) test = 8.4 on 2 df, p=0.0150

→ Überleben in Klasse > 70 signifikant kürzer als in Klasse< 60; kein signifikanter Unterschied zwischen Klassen < 60und 60− 70.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur NephrektomieCox-Regression für Alter und Nephrektomie

> age3 <- ifelse(hneph$age==3,1,0)> hneph.cox_a3n<-coxph(Surv(time,status)~age3+nephrectomy,>+ data=hneph)> summary(hneph.cox_a3n)

n= 36coef exp(coef) se(coef) z p

age3 1.35 3.864 0.566 2.39 0.0170nephrectomy -1.41 0.245 0.514 -2.73 0.0063

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95age3 3.864 0.259 1.2741 11.719nephrectomy 0.245 4.078 0.0895 0.672



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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Maximum-Likelihood-Schätzer von β

t(1) ≤ t(2) ≤ · · · ≤ t(m) alle geordneten Ereigniszeitpunkte.

Nehmen zuerst an, dass immer nur ein Ereignis proZeitpunkt eintritt [keine Bindungen (ties)].

x(i) Kovariablenvektor des Individuums mit Ereignis bei ti

Ri Indexmenge der Indiv. unter Risiko unmittelbar vor ti

Maximieren sogn. Partial-Likelihood:

L(β) = Πmi=1

exp(β′ x(i))∑h∈Ri

exp(β′ xh)


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Anmerkungen

Unter Risiko bei t(i) sind (meistens) alle Individuuen, diebis kurz vor dem Zeitpunkt t(i) weder zensiert sind nochein Ereignis hatten.

Das Maximum der Partial-Likelihood kann durchnumerisches Lösen des Gleichungssystems

Uj(β1, . . . , βp) =∂

∂βjlog L(β1, . . . , βp) = 0, j = 1, . . . , p

bestimmt werden. Man nennt Uj(β) den Score für βj .

Die Partial-Likelihood ist unabhängig von derBaselinehazard.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur Nephrektomie, sortiertnach time

time status nephrectomy age time status nephrectomy age5 1 1 1 26 1 1 15 0 1 2 26 1 1 26 1 0 1 35 1 1 16 1 1 3 36 1 1 18 1 0 2 36 1 1 28 1 1 1 38 1 1 19 1 0 1 48 1 1 19 1 1 1 52 1 1 19 1 1 2 52 1 1 29 1 1 3 56 1 1 1

10 1 1 3 68 1 1 112 1 0 3 72 1 1 114 1 1 2 77 0 1 115 1 0 2 84 1 1 117 1 0 2 104 0 1 118 1 1 2 108 1 1 118 1 1 3 108 0 1 221 1 0 1 115 1 1 2


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Behandlung von Bindungen (Ties)

Oft gibt es Bindungen (ties), d.h. mehr als ein Ereignis proZeitpunkt.

Methoden zur Behandlung von Bindungen, die durchGruppierung einer stetigen Ereigniszeit enstehen:

Breslow’s Approximation

Efron’s Approximation

Gemittelte Partial-Likelihood(average partial likelihood)


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Partial-Likelihood mit Bindungen

Partial-Likelihood ohne Bindungen ist Produkt von

ri∑l∈Ri

rlmit rl = exp{β Xl}

Beispiel: 5 Patienten unter Risiko, zwei haben Ereignisgleichzeitig. Zwei Möglichkeiten für die Partial-Likelihood.(

r1

r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)·(

r2

r2 + r3 + r4 + r5

)(

r2

r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)·(

r1

r1 + r3 + r4 + r5

)


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Breslow’s Approximation

Approximation von Breslow (1972) und Peto (1972)(r1

r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)·(

r2

r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)

Der unbekannte Nenner des Produktes wird durcheinen Nenner ersetzt, der immer grösser ist als derunbekannte wahre Nenner;unterschätzt die Koeffizienten β (liegen näher bei 0);ist die ungenaueste Methode;ist aber auch die numerische einfachsteund daher “default” in vielen Softwareprodukten.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


Bei der Approximation von Efron werden die zwei möglichenNenner des zweiten Terms gemittelt:(

r1

r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)·(

r2

(1/2) r1 + (1/2) r2 + r3 + r4 + r5

)

ist numerisch kaum aufwendiger als Breslow’sMethode;ist wesentlich genauer als Breslow’s Approximation;wenn r1 = r2, dann liefert Efron’s Approximation diewahre Partial-Likelihood;ist Default-Methode in S-Plus und R.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


Wenn drei Ereignisse gruppiert, dann 3! = 6 Möglichkeitenfür Partial-Likelihood.

Efron’s Approximation:

r1 · r2 · r3 ·(

1r1 + r2 + r3 + r4 + r5

)·

(1

(2/3) r1 + (2/3) r2 + (2/3) r3 + r4 + r5

)·(

1(1/3) r1 + (1/3) r2 + (1/3) r3 + r4 + r5

)


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Gemittelte Partial-Likelihood

Ist Mittelwert aller Möglichkeiten für die Partial-Likelihood.

Formel von DeLong et al. (1994)Term mit d Bindungen und n Individuen unter Risiko∫ ∞

0Πd

l=1

[1− exp

(rl · t

rl+1 + · · ·+ rn

)]e−t dt

In SAS als exact Option implemtiert;in S-Plus und R nicht implementiert.Ist trotz Formel von DeLong et al. (1994) sehrrechenaufwendig.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Diskrete Methode (nicht für gruppierte Zeiten)

Bindungen kommen nicht durch Gruppierung stetigerZeiten, sondern durch diskrete Zeiten zustande.

Term mit d Bindungen und n Individuen unter Risiko:

r1 r2 · · · rd∑(k1,...,kd )∈S(d ,n) rk1 · · · rkd

, rk =λ0(ti)

1− λ0(ti)e β Xk (ti )

S(d , n) Teilmengen von {1, . . . , n} vom Umfang d .

Schnellerer Algorithmus von Gail et al. (1981).

in S-Plus und R method=“exact” Option.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Empfehlung bezüglich diskreter Methode

Diskrete Methode nur im Falle von diskreten und nichtim Falle von gruppierten stetigen Zeiten verwenden.

In diskreter Methode ist β Log-Odds einer linearenlogistischen Hazard.

In Modellen mit stetiger Zeit ist β relativerRisko-Parameter einer log-linearen Hazard.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Empfehlung für zeitstetige Modelle

Efron’s Approximation ist besser als Breslow’sApproximation.

Efron’s Approximation ist kaum rechenaufwendigerals Breslow’s Approximation.

Efron’s Approximation meisst nahe bei gemittelterPartial-Likelihood.

Bei starken Bindungen (viele Ereignisse pro Zeit)unbedingt Efron’s Approximation verwenden.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


> coxph(Surv(time,status)~age3+nephrectomy,data=hneph,>+ method=’breslow’)

coef exp(coef) se(coef) z page3 1.34 3.804 0.562 2.38 0.017nephrectomy -1.41 0.244 0.514 -2.75 0.006

Likelihood ratio test=12.2 on 2 df, p=0.00229 n= 36

> coxph(Surv(time,status)~age3+nephrectomy,data=hneph,>+ method=’efron’)




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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


Falsche Wahl:

> coxph(Surv(time,status)~age3+nephrectomy,data=hneph,>+ method=’exact’)




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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur NephrektomieCox-Regression für Alter und Nephrektomie

> summary(hneph.cox_a3n)


age3 1.35 3.864 0.566 2.39 0.0170nephrectomy -1.41 0.245 0.514 -2.73 0.0063


Likelihood ratio test= 12.4 on 2 df, p=0.00207Wald test = 14.4 on 2 df, p=0.000759Score (logrank) test = 17.6 on 2 df, p=0.000155


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Likelihood-Ratio-Test für β1 = · · · = βp = 0

β̂ . . . Vektor der Maximum-Likelihood-Schätzer

l(β) = log L(β) . . . Logarithmus der Partial-Likelihood

Teststatistik

2 · {l(β̂)− l(0)}

ist asymptotisch χ2-verteilt mit p Freiheitsgraden


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Wald-Test für β1 = · · · = βp = 0

β̂ . . . Vektor der Maximum-Likelihood-Schätzer

I(β̂) . . . Hessematrix von l(β) bei β = β̂(wird Informationsmatrix genannt)

Teststatistik ist die Quadratische Form

β̂′ I(β̂) β̂

und ist asymptotisch χ2-verteilt mit p Freiheitsgraden.

Im Fall einer Kovariable: β̂2/se(β̂)2


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Score-Test für β1 = · · · = βp = 0

U(β) = (U1(β), . . . , Up(β)) . . . Scorevektor

I(0)−1 . . . Inverse der Informationsmatrix bei β = 0

Teststatistik ist die Quadratische Form

U(0)′ I(0)−1 U(0)

und ist asymptotisch χ2-verteilt mit p Freiheitsgraden.

Im Fall einer kategoriellen Kovariable (Gruppen) equivalentzum Log-Rank-Test.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Tests für β1 = · · · = βp = 0

Alle drei Test sind asymptotisch equivalent.

Log-Likelihood-Ratio-Test wird als der verlässlichsteTest angesehen.

Wald-Test wird als der unverlässlichste Testangesehen.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Wald-Tests für βi = 0

> print(hneph.cox_a3n)


Likelihood ratio test= 12.4 on 2 df, p=0.00207

Wald-Teststatistik für Hi0 : βi = 0

β̂i/seβ̂i∼ N(0, 1)


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung


> anova(hneph.cox_a3n,test=’Chisq’)

Analysis of Deviance TableCox model: response is Surv(time, status)

Terms added sequentially (first to last)

Df Deviance Resid. Df Resid. Dev P(>|Chi|)NULL 36 176.6age3 1 5.7 35 170.9 0.017nephrectomy 1 6.6 34 164.2 0.010

Likelihood-Ratio-Test für Hi0 : βi = 0:

2{l(β̂1, β̂2, . . . , β̂p)− l(0, β̂2, . . . , β̂p)} ∼ χ21


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Hazardraten und Konfidenzintervalle

> age3 <- ifelse(hneph$age==3,1,0)> hneph.cox_a3n<-coxph(Surv(time,status)~age3+nephrectomy,>+ data=hneph)> summary(hneph.cox_a3n)...


...

Wald-Konfidenzintervalle für Hazard-Raten exp(β̂i)

CIi,1−α =(

exp(β̂i − z1−α/2 · seβ̂i), exp(β̂i + z1−α/2 · seβ̂i

))


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Stratifizierte Cox-Modelle

Die Beobachtungseinheiten gehören zu Kverschiedenen Gruppen Gk , k = 1, . . . , K ,z.B. aus K verschiedenen Studienzentren.

Die Baselinhazard ist zwischen den Gruppenverschieden; Hazard für Individuum i aus Gruppe Gk :

λi(t) = λk (t) exp(β · Xi(t))

Man bedingt in der Partial-Likelihood nun auch aufdie Gruppe innnerhalb der das Ereignis stattfindet.


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 1: Daten zur NephrektomieCox-Regression stratifiziert nach Alter

> summary(coxph(Surv(time,status)~strata(age)+nephrectomy,>+ data=hneph))


nephrectomy -1.31 0.270 0.54 -2.42 0.015

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95nephrectomy 0.270 3.7 0.0939 0.779



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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Zeitskalen

Bei der Modellierung von Ereigniszeiten sind verschiedeneZeitskalen möglich:

KalenderzeitZeit seit Studieneinschluss (individuell)Zeit seit Diagnose (individuell)Alter (Zeit seit Geburt; individuell). . .

Die Interpretation von Baseline-Hazard und Hazardratenhängt von der Zeitskala ab!


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Beispiel 1



Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel für Linkszensierung

Studie zur Untersuchung des Effektes von L-dopa fürPatienten mit Parkinsonscher Krankheit.

Zeitskala soll Zeit seit Diagnose sein.Einschluss der Patienten kann nach Diagnose erfolgen.

→ Zeit seit Diagnose 6= Zeit seit Einschluss in Studie.Patient erst nach Einschluss unter Risiko!

Beispiel:Patient 1175 Tage nach Diagnose eingeschlossen undbis zum Tag 3052 beobachtet;

→ Risiko-Intervall ist (1175, 3052] und nicht (0, 3052].Beobachtung des Patienten ist linkszensiert.


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Bindungen

Tests for β = 0



Konfidenzintervalle

Stratifizierung

Links-zensierung

Beispiel 2:Knochenmarks-Transplantationsdaten

Studie mit Leukemiepatienten nach Knochenmarks-transplantation.Zielvariable ist Zeit bis Tod oder Rückfall(disease-free-survival)Patienten sind unter Risiko erst nachdem Blutplättchen-zahl wieder stabil, was erst einige Zeit nach derTransplantation der Fall sein kann.Kovariablen:g . . . Patientengruppe (ALL, AML low, AML high risk)agepat . . . Alter des Patientenagedon . . . Alter des Spendersfab . . . morphologische Klassifition FABmtx . . . Einsatz von MTX (ja/nein)

Ereigniszeiten Werner Statistische...

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