Epidemiología de la resistencia a carbapenémicos en

nuestro medio.

Evidencia local: Problema Global

Judy Natalia Jiménez Q BSc; MSc, PhDProfesora Titular - Investigadora

Escuela de Microbiología

Universidad de Antioquia

Resistencia antimicrobiana

“…el mundo se dirige hacia una era pos-

antibiótica …”.

Antibióticos β-lactámicos

Carbapenémicos Ultima opción terapéuticas Tratamiento de infecciones por BGN

multirresistente Más estables y presentar menos efectos

adversos

ECDC/EMEA Joint Working Group 2009. Technical Report: The bacterial challenge: time to react. CDC 2013. Report on antibiotic resistance threats in the United States, 2013

Resistencia a carbapenémicos

Aumento estancia hospitalaria

Altos costos hospitalarios

Aumento morbilidad

Aumento mortalidad

Disminución en las opciones terapéuticas

27 FEBRUARY 2017 | GENEVA

Crisis de los antibióticos

Uso de antibióticos no regulado, indiscriminado e inadecuado Frecuencia alta de bacterias de importancia clínica resistentes

a carbapenémicos

1. Antioquia (17,3% a 19,3%)2. Bogotá (15,7 – 18,7%)3. Valle del Cauca (13% a 14%)4. Barranquilla (10,5% a 14,7%)

Resistencia a carbapenémicos en Colombia (12% - 14%)

17,6% 19,3% 17,3%

Medellín- Antioquia

Epidemiología Molecular de la resistencia a carbapenémicos en Medellín

Mulvey MR, et al. J Clin Microbiol. 2001; Enright MC, et al. J. Clin. Microbiol. 2000; Chambers HF, Deleo FR. Nat Rev Microbiol. 2009; Frenay HM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1996; Kondo et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007

• Tipificación por secuenciación de Locus múltiples MLST- Secuenciación

• Comparación a nivel internacional: semejanzas

• Menor poder de discriminación: genes conservados

Epidemiología global o a largo plazo

• PFGE, rep- PCR

Epidemiología local o a corto plazo

• Comparación de cepas bacterianas enperíodos cortos de tiempo, en el mismoespacio geográfico: pequeñas diferencias

• Alto poder de discriminación:• Estudio de Brotes

Detección molecular del mecanismo de resistencia y

tipificación molecular

Diferentes genéticamente Clonales

Alta presión antibiótica

Restricción uso de antibióticos

Diseminación

Aislamiento de contacto

Pfaller et al. 2001. Clin Infect Dis. 32(Suppl 2):S156–67

Epidemiología Molecular de la resistencia a carbapenémicos en Medellín

Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en

Medellín

COLOMBIA, PAÍS ENDÉMICO PARA

KPC

Villegas et al. AAC. 2006;50(8):2880-2, Lopez et al. CMI. 2011;17(1):52-6. Leal et al. CMI. 2009. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.Mojica et al. I J AA.

2012;40(3):277-9. Villegas et al. A AC. 2007;51(4):1553-5.Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23; Vanegas et al. JC M. 2014;52(11):3978-86.

2006 2008 2010 2012

Medellín. Primeros dos casos K. pneumoniae KPC-2

de Suramérica1

Medellín. Brote porpneumoniae KPC-3 en

UCI2

Brotes en otrasinstituciones y

Ciudades3,4

KPC en K. oxytoca, E. cloacae, S. marcescens, E.

coli5, P. aeruginosa6-8

GC258

GC258

GC258

Carbapenemasas Clase A: KPC* Clase B: VIM, NDM Clase D: OXA-48

Klebsiella pneumoniaeresistente a carbapenémicos

Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en

Medellín

Características n %

Sociodemográficas Edad Mediana (Mediana, RI) 54 (35-70)

Sexo masculino 121 62.7

Características clínicas Días de hospitalización (Mediana, RI) 13 (2-29)

Hospitalización en UCI 55 28.5

IAAS 189 97.9

Especialidad tratante Cirugía 47 24.6

Medicina Interna 34 17.8

Cuidados intensivos 30 15.7

Pediatría 22 11.5

Antecedentes Uso de antibióticos 180 94.7

Uso Piperacilina/Tazobactam 89 49.4

Uso carbapenémicos 89 49.4

Colonización previa 61 31.6

Cirugía (1 año) 126 66.3

Hospitalization 150 78.9

Estancia en UCI 71 37.4

Infección inicial ITU 64 33.3

Bacteriemia 39 20.3

Intra-abdominal 34 17.7

Co-morbilidades Culaquier co-morbilidad 184 100.0

Enfermedad Cardiovascular 49 26.6

Diabetes Mellitus 44 23.9

Insuficiencia renal crónica 44 23.9

Cáncer 33 17.9

Dispositivos medicos invasivos al momento de la infección 141 100

Desenlace Muerte 64 33.9

Mejoría/Curación 124 66.0

n=193

Características clínicas y sociodemográicas de

los pacientes

infectados por CRKp

Distribución porcentual de la resistencia a los

antimicrobianos de K. pneumoniae. Medellín,

junio 2012 – junio 2014

KPC: 87% (n=167)

VIM: 1 aislamiento

Detección de

carbapenemasas

Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en

Medellín

CG25838%

NO-GC258

62%

GC258 (n=73) 38%

NO-GC258 (n=120) 62%

ST14 (n=16)13%

ST307 (n=17)14%

34/53 diferentes ST (73%)

Alta Diversidad: (34/53): ST17, ST23, ST35, ST40, ST45, ST129, ST140, ST147, ST151, ST231, ST259, ST268, ST280, ST283, ST444, ST526, ST560, ST636, ST971, ST1138, ST1198, ST1533, ST1661.

Nuevos ST identificados: (ST1703, ST1704, ST1705, ST1706, ST1707 y ST1708).

Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en

Medellín

Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en Medellín

Resistente a Colistina y Tigeciclina. MDR: 94.5% ST 512KPC-3: 86.3%

CG258: 37.8% (n=73)

Pediátrico: Me de edad: 4.5 años (RI 0.38-28 años)UCI 50%, MDR: 69%

KPC-2 : 92.9%,

ST14. 13% (n=16)

Mayor estancia Alta mortalidad: 52.9% MDR: 85.7% KPC-2 (62.5%)

Clon emergente Italia

ST 307 14%, (n=17)

Distribución particular de los clones circulantes en las instituciones participantes

Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos

13

2006 2008 2010 2012

Medellín. Primeros dos

casos K. pneumoniae

KPC-2 de Suramérica1

Medellín. Brote por

K. pneumoniae

KPC-3 en UCI2

Brotes en otras

instituciones y

Ciudades3,4

KPC en K. oxytoca, E.

cloacae, S. marcescens,

E. coli5, P. aeruginosa6-8

COLOMBIA, PAÍS

ENDÉMICO PARA

KPC

GC258

2015

Cambios en Klebsiella pneumoniae en el tiempo

CONCLUSIÓN

60% Clones

genéticamente diversos

de K. pneumoniae

productores de KPC-2

40% ST512 KPC-3

Emergencia de la R a

Colistina

GC258

Villegas et al. AAC. 2006;50(8):2880-2, Lopez et al. CMI. 2011;17(1):52-6. Leal et al. CMI. 2009. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.Mojica et al. I J AA.

2012;40(3):277-9. Villegas et al. A AC. 2007;51(4):1553-5.Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23; Vanegas et al. JC M. 2014;52(11):3978-86.

Factores de riesgo para la adquisición de infección por Klebsiella

pneumoniae resistente a carbapenémicos y a colistina en

hospitales de alto nivel de complejidad de Medellín

KRC-ColR (casos): 32 (19.8%) KRC-ColS (controles): 129 (80.1%)

Población: 161 pacientes:Hospital A: 26.1% (n=42) Hospital B: 33.5% (n=54) Hospital C: 35.4% (n=57) Hospital E: 4.9% (n=8)

25,823,4

18

10,27 6,3

2,3

40,6

21,925

6,33,1

03,1

28,7

23,1

19,4

9,46,3

52,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ITU Bacteriemia Intra-abdominal Si oquirúrgico Neumonía Pielytejidosblandos

Osteomielie s

Porcentajedeinfecciones

Tipodeinfecciones

Sensibleacolis na Resistenteacolis na Total

Análisis bivariado de factores asociados con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes

infectados con KRC-ColR

Análisis bivariado de factores asociados con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes

infectados con KRC-ColR

Análisis multivariado de factores de riesgo con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes

infectados con KRC-ColR

1706

1708

636

512

512

307

14

17

23

40

129

140

147

151

231

259

268

526

560

971

1138

1377

1533

Susceptibilidad antimicrobiana y Tipificación Molecular

Resistentea colistina

Sensible a colistina

CC258 (ST11, ST512*, ST868)

Resistencia a antimicrobianos en aislados sensibles y resistentes a colistina

71,1

27,9

50,3

63,568,9

100,0

81,3

50,0

96,3100,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ciprofloxacina Amikacina Gentamicina Tigeciclina MDR

Porcentajederesistencia

An bió cos

Sensibleacolis na Resistenteacolis na

84%

El CC258 diseminado a nivel mundial ha recibido la presión por uso de colistina, lo que selecciona clones resistentes a este antibiótico.

31%

1 codón de parada1 cambio de ORF2 inserción IS5-like (1500 bp)1 inserción IS903-like (1500 bp)19 inserción ISKpn25 (8.1 Kb) (WGS)

Mecanismo de Resistencia a colistina

No se detectaron los genes mcr: 32/32Truncamiento del gen mgrB por elementos móviles: 24/32

Mecanismo cromosómico Mecanismo transferible

Plásmido: mcr-1 y mcr-2-Inactivación gen MgrB,

Alteración carga negativa lípido A

Alta similitud con plásmidos queportan carbapenemasas

pKpQIL; plasmidobla KPC : ISKpn25

mgrB

K. pneumoniae KPC + R colistinaK. pneumoniae KPC

Mayor riesgo de diseminación

Expansión clonal: cepas Kpn resistente a carbapenémicos- Resistente a Colistina

Expansión clonal: cepas Kpn resistente a carbapenémicos- Resistente a Colistina

• Los factores que contribuyeron a la infección or KRC-ColR fueron uso previo decolistina, infección por el clon ST512, mayor tiempo a riesgo y la ventilaciónmecánica.

• El uso de colistina favoreció la selección de una cepa resistente queprobablemente se diseminó a otros pacientes en una institución hospitalaria,mostrando un comportamiento endémico durante los dos años de estudio

• El monitoreo de cepas resistentes usando métodos genotípicos puede ayudar ala identificación rápida de clones de alto riesgo que permita establecer lasprecuaciones de contacto necesarias para evitar nuevos casos de transmisión.

Conclusiones

Thomson JM, Bonomo RA. Curr Opin Microbiol. 2005; 8(5):518-24. Woodford N, Turton JF, Livermore DM. FEMS Microbiol Rev. 2011 Feb 9. Jimeno A, et al. Rev Clin Esp. 2011

No mediados por carbapenemasas: Alteración de la porinaOprD, sobreexpresión de MexAB-OprM y AmpC

1

Carbapenemasas Clase A: KPC, GESClase B: VIM, IMP, NDM,SPM

Clase D: OXA-198

Pseudomonas aeruginosa resitente a carbapenémicos

Resistencia a carbapenémicos P. aeruginosa (n= 235)

No Carbapenemasas

74% (n=174)

Carbapenemasas

26 % (n=61)

VIM

13,6%KPC 11,5%

VIM+KPC

0,8%

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

Me

m +

Ip

m

Ipm

Me

m

Me

m +

Ip

m +

Otr

os

β-

lactá

mic

os

Me

m o

r Ip

m +

Cip

Me

m o

r Ip

m +

am

ino

glicó

sid

os (

Am

k o

Ge

n o

am

ba

s)

Me

m o

r Ip

m +

Cip

+a

min

og

licó

sid

os (

Am

k o

Ge

n o

am

ba

s)

% d

e a

isla

mie

nto

s

Sin carbapenemasas

Con carbapenemasas

Perfil de susceptibilidad

Resultado Pseudomonas aeruginosa resitente a carbapenémicos

Clon dominante diseminado en cada institucióntransmisión intra-hospitalaria

P. aeruginosa productora de KPC:

Alta diversidad de clones:Tranmsión inter hospotal

P aeruginosa productoras de VIM o no portadoras de carbapenemasas

El aumento de la frecuencia de KPC, evidencia la diseminación de estacarbapenemasa fuera de la familia Enterobacteriacea y la importanciade su evaluación y búsqueda en P. aeruginosa (MDR)

Éxito de la tranferencia horizontal no sólo entre especies sinoentre géneros bacterianos: Estrategias de control de infeccciones

La diversidad de clones de P aeruginosa resistentes acarbapenémicos productoras de VIM o no portadoras decarbapenemasas, evidencia alta presión antibiótica: Estrategias decontrol basadas en el uso racional de antibióticos

CONCLUSIONES

- Presencia de OXA-23 y OXA 51: de acuerdo con lo reportado para esta bacteria en Colombia- Clones de A. baumannii ST229 (distribución mundial) y ST758 (México)

Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos

Se observan condiciones particulares sobre la resistencia bacteriana enMedellín, y se evidencian cambios en la distribución de los clones a lo largodel tiempo:

CONCLUSIONES GENERALES

EMERGENCIA DE NUEVOS CLONES-ALTA DIVERSIDAD

ALTA PRESIÓN DE SELECCIÓN: USO DE ANTIBIÓTICOS

FORTALECIMIENTO DEL POLITICAS DE

USO DE ANTIBIOTICOS

DISEMINACIÓN DE CLONES EXITOSOS

TRANSMISIÓN HORIZONTAL

FORTALECIMIENTO DE MEDIDAS DE

CONTROL DE INFECCIONES

Muchas graciasjnatalia.jimenez@udea.edu.co