Envelhecimento do Sistema Nervoso

Profa. Dra. Eliane ComoliDepto Fisiologia da FMRP-USP

Senescência - Envelhecimento fisiológico: normal

Senilidade - Envelhecimento patológico: deletério

Envelhecimento

É um processo lento, progressivo e inevitável, caracterizadopela diminuição da atividade fisiológica e adaptação ao meioexterno, em que acumula-se processos patológicos com opassar dos anos.

O envelhecimento leva a um aumento das doenças crônicase degenerativas

Efeito temporal no Envelhecimento

Longevidade Humana e principaisfatores responsáveis pelo aumento da expectativade vida

AUDIÇÃOExposição constante

ao barulho danifica ascélulas

ciliares.

PRESSÃO ARTERIALAcúmulo de placas de

gordura nas paredes dasartérias facilita

o aparecimentoda hipertensão.

PELEA pele fica mais fina e

seca; suceptível àmaiores

infecções

RITMOCIRCADIANOMudança na atividade elétrica no relógiobiológico; mudançasna atividades motorae metabólicas

VISÃOProblemas nãocorrigíveis com lentes:glaucoma e degeneraçãoda mácula

MÚSCULOSPerda da força muscular.

OSSOSDiminuição dareposição óssea: fragilidade efraturas ósseas

CÉREBRODegeneração deneurônios e redução dassinápses

Envelhecimento

Efeito do Envelhecimento no

Sistema Circadiano

Circadian disruption may arise from genetic (clock gene mutations) or environmental

(shift work) factors and contributes to the development of behavioral and cardiometabolic

disorders.

• Redução na amplitude de ritmos circadianos de atividade elétrica

• Perda da precisão temporal

• Possíveis reduções na sensibilidade do SCH para a estimulação

da retina

• Alterações na expressão do VIP e AVP

(Benloucif et al., 1997; Davidson et al., 2008; Li and Satinoff, 1995; Valentinuzzi et al., 1997; Weinert and Waterhouse, 1999; Kawakami et al., 1997; Roozendaal et al., 1987)

Mudanças relacionadas àidade no sistema circadiano

Atividade no SCH e atividade motoraem rato jovem (A e C), idoso (B e D)

Mudança na atividade elétrica no relógio

biológico; mudanças na atividades motora

e metabólicas.

Envelhecimento reprodutivorelacionado ao sistema circadiano

Luz Temperatura

etc

Alterações na expressão do VIP (peptídeo intestinal vasoativo)

AVP (arginina-vasopressina)

Envelhecimento ReprodutivoAtenuação da amplitudeAtraso no tempo (retardo de 3h)

Overall levels of VIP mRNA per cell in young, middle-aged, and old females (mean SEM).

Kristine Krajnak et al. J. Neurosci. 1998;18:4767-

4774©1998 by Society for

Neuroscience

Envelhecimento e alterações

Circadianas EnergéticasMudança na utilização energéticaAumento do tecido adiposo

Atenuação da ascensão dos níveis de leptina noturnos

Mutante de genes CLOCK: ativa vias anorexígenas da homeostase

energética e reduz a ingestão de alimentos

(Downs and Urbanski, 2006; Cincotta et al., 1993)

Níveis de hormônios com aidade

Envelhecimento do Sistema Nervoso

O aumento da expectativa de vida tem revelado o surgimento

de déficits e alterações neurológicas degenerativas.

Idosos apresentam sintomas de déficits motores, sensoriais e psicológicos

Hipóteses para o envelhecimento do Sistema

Nervoso1. Envelhecimento é resultado de um

programa genético suceptível a modificaçõesTeoria Genética

Apoptose – morte celular programadaAlterações Programadas

2. Envelhecimento é resultado do acúmulo passivode alterações nos ácidos nucleicos das células

Teoria do Acúmulo de Danos

Apoptose – morte celular programada

Teoria Genética

Cada célula é programada para um determinadonúmero de divisões, e quando esse numero é

atingido a proliferação cessa e ocorre a morte celularvia processo de apoptose.

Acúmulo passivo de alteraçõesa) Devido ao acúmulo de moléculas danificadas por radicais livres: acúmulo de radicais livres gera acúmulo de lipofucsina nas células.

O SN é muito sensível ao dano oxidativo;

lipofuscina é um resíduo celular(pigmento de fosfolipídeos e proteínas;

pode conter metais)

Teoria do Acúmulo de Danos

A lipofucsina é formada a partirda peroxidação dos lipídios das

membranas de organelas, especialmente das mitocôndrias

(tornando menos solúveis).Mais evidente em indivíduos

velhos. É considerada um pigmento de desgaste.

b) Devido a transcrição do DNA em RNA não ocorrer com confiabilidade gerando proteínas não funcionais.

ex: precursor da proteína amilóide

Teoria do Acúmulo de Danos

Os erros sendo acumulativos e transmissíveis atingiriam

uma elevada ocorrência, provocando o efeito chamado

de erro catástrofe, onde a célula sofreria

uma ineficiência letal, ocasionando sua morte e por

conseqüência, a redução da capacidade funcional, fato quecaracterizaria o envelhecimento. (CUNHA; JECKEL-NETO, 2002).

Teoria do Acúmulo de Danos

O Cérebro do Idoso

O cérebro idoso: alteraçõesanatômicas a) tamanho e peso

menores,

b) giros mais finos separados por sulcos mais abertos e profundoso que resulta em regiões corticais menores em comparação a cérebros de indivíduos jovens.

c) o volume cerebral pode diminuir até 200 cm3.

d) dilatação dos ventrículose) diminuição da substância branca

Ou seja, com o avanço da idade o peso e volume do cérebro humano diminuem.

Consequentemente mudanças anatômicas em diversas estruturas do sistema nervoso.

Atrofia cerebral durante oenvelhecimento

a) Morte celular no córtex dos giros pré-centrais,

nos giros temporais, e no córtex do cerebelo, hipocampo,

amígdala, substância negra, núcleos hipotalâmicos,

núcleos de base, tálamo, troncocerebral (núcleo facial), medula espinhal.

b)Alterações por redução de tamanho das células

ocorrem mais no tronco cerebral (núcleo coclear).

Alterações nos axônios econexões entre neurônios

Alterações em dendritose sinápses:

diminuição progressiva da

árvore dendrítica

(causada pela atrofia e

degeneração de axônios

mielínicos = déficits

cognitivos);

Por conseqüência destas alterações mielínicas ocorre umaredução na conectividade cortical o que, ao invés da perda

de neurônios, estaria associada a déficits cognitivos.

A primeira é a formação dos emaranhados neurofibrilares, decorrentes da hiperfosforilação da

proteína “tau”e de outras proteínas associadas ao citoesqueleto.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

"A Tau é uma

fosfoproteína neuronal.

Esta proteína está

associada à

estabilização dos

microtúbulos.

No cérebro, apresenta-seem seis isoformas,

derivadas do splicing alternativo deRNAm."

A segunda alteração ocorre porque a síntese protéica

deficitária e o aumento no depósito de substâncias anômalas

(β-amilóide), acabam por provocar a degeneração celular,

acumulando fragmentos, formando detritos que se aglomeram

em placas senis ou neuríticas ao redor dos neurônios.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

Emaranhados Neurofibrilares e Placas Amilóides

As placas de beta amilóide podem bloquear a sinalização entre as células nas sinápses. Eles também podem ativar

as células do sistema imunológico que causaminflamações e devoram células deficientes.

Placas senisimpregnação por prata

Uma das principais causas da deterioração cognitiva com

o passar da idade é o declínio significativo dos neurotransmissores.

A síntese de proteínas é afetada com o passar da idade

(receptores de membranas).

As alterações em neurotransmissores são resultados

da atrofia e morte neuronal.

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Declínio de Neurotransmissores

As alterações que ocorrem no sistema nervoso provocam conseqüências nas funções cerebrais durante o envelhecimento.

Alterações nas capacidades cognitivas, sensitivas e motoras.

Alterações e funcionamento do

Sistema Nervoso no Idoso

Unidade Motora constitui-se de 1

neurônio motor e o conjunto de

fibras musculares por ele

inervadas.

Alterações Motoras

O avanço da idade afeta as unidades motoras:Diminuição das unidades motoras.

é uma das principais causas da diminuição de massa e força muscular.

A diminuição da massa e da força muscular: de até 20% nasexta década de vida se dá por perda e/ou redução

do tamanho das fibras musculares(afetando principalmente as fibras de tipo IIb - de contração rápida)

Quando o processo de desenervação supera o processo de re-inervação ocorre a atrofia muscular e substituição por gordura e tecidos fibrosos .

Reflexos Monossinápticos: reflexo de estiramento ou patelar

Síndrome do Desequilíbrio compromete a habilidade

do sistema nervoso em realizar o processamento de sinais vestibulares, visuais e proprioceptivos responsáveis pela manutenção da estabilidade corporal, bem como diminui a capacidade de modificações dos reflexos adaptativos.

Agentes Causais

a) Sistema Vestibular – redução de cristas vestibulares e fibras

que inervam as células ciliadas; células de purkinje no cerebelo.

a) Sistema Visual – decréscimo da acuidade visual (catarata, glaucoma).

a) Sistema Auditivo – perda auditiva, zumbidos e vertigens;

b) Alterações Posturais – declínio da força, atrofias e

fibroses; sistema sensorial, efetor e central afetados.

Alterações Motoras

Demência é um termo geral para várias doenças

neurodegenerativas que afetam principalmente as pessoas da

terceira idade. Pode ser descrita como um quadro clínico de

declínio geral na cognição como também um prejuízo

progressivo funcional, social e profissional.

ex: Doença de Parkinson

Huntington

Mal de Alzheimer

Demência do Idoso

Demência do Idoso

Doença de ParkinsonCondição crônica, forma mais frequente do parkinsonismo

É uma doença do sistema nervoso que acomete principalmente o sistema motor.

Sintomas motores comuns:

Tremor de repouso

Rigidez muscular

Lentidão de movimentos

Alterações da marcha e equilíbrio

Acinesia

Alterações posturais

predominância da ação de músculos flexores.

Podem ocorrer manifestações não motoras:

Comprometimento da memória

Depressão,

Alteração do sono

Distúrbio do sistema nervoso autônomo

A Doença de Alzheimer é uma

doença do cérebro,

degenerativa, isto é, que produz

atrofia, progressiva e

irreversível, com início mais

freqüente após os 65 anos.

A Doença de Alzheimer produz a

perda das habilidades de pensar,

raciocinar, memorizar, que afeta

as áreas da linguagem e produz

alterações no comportamento.

Doença de Alzheimer

O sintoma primário mais comum é a perda de memória;

que causa a estes pacientes um grande desconforto em

sua fase inicial e intermediária.

Sintomas da Doença de Alzheimer

Com o avançar da doença

vão aparecendo novos

sintomas como confusão

mental, irritabilidade e

agressividade, alterações

de humor, falhas na

linguagem, perda de

memória a longo prazo e

desligamento da

realidade.

Evolução da Doença

A evolução da piora é em torno de 5 a 15% da cognição (consciência de

si próprio e dos outros) por ano de doença, com um período em média de

oito anos de seu início e seu último estágio.

Com a progressão da doença passa a não reconhecer mais os familiares

ou até mesmo a não realizar tarefas simples de higiene e vestir roupas.

Os sintomas depressivos são comuns, com instabilidade emocional e

choros.

Delírios e outros sintomas de psicose são frequentes, embora difíceis de

avaliar nas fases finais da doença, devido à total perda de noção de lugar

e de tempo e da deterioração geral.

No estágio final necessita de ajuda para tudo.

Atrofia cortical difusa

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Presença de grande número de placas senis enovelos neurofibrilares, degenerações e perda neuronal.

Acúmulos de placas amilóides formam

placas senis e tornam-seplacas maduras.

Emaranhados Neurofibrilares e Placas Senis

Histopatologia da Doença de Alzheimer

As placas são formadas quando pedaços da

proteína chamada beta-amilóide que se agrupam.

A beta amilóide é produto da proteína precursora amilóide.

Eles também podem ativar as células do sistema imunológico que causam inflamações e devoram células deficientes.

Emaranhados Neurofibrilares

A presença de emaranhados neurofibrilares no hipocampo e na

região frontotemporal, áreas cerebrais responsáveis pela memória,

está fortemente relacionada ao desenvolvimento da Doença de

Alzheimer.

As proteínas Tau

hiperfosforiladas

agregam-se,

formando os

emaranhados

neurofibrilares, que

levam à progressiva

degeneração dos

neurônios.

Fisiopatologia da Doença de Alzheimerhttps://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I

Hipóteses Etiológicas

Fatores GenéticosAssociados aos genes responsáveis pela proteína precursora da b- amilóide (APP), proteínas da membrana celular, e envolvidos no metabolismo da beta-amilóide e hiperfosforilação da proteína Tau.

Outros fatores: toxicidade a agentes infecciosos, aoalumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidosneurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos eproteínas associadas.

ADProgression

ABNORMAL

FDG-PET

CSFA 42

\

tMCI Dementia

-CSF abeta42 -FDG PET -Functíon (ADL)

-Amyloid lmagíng

-CSF Tau

-MRI Hippo<ampaiVolume

-Cognitive Performance

MAL DE ALZHEIMER

http://www.youtube.com/watch?v=KjDRKt_7fjY