Enthalpy vsT:Kirchhoff’sLawxablab.ucsd.edu/15/u3.pdf · Crystallization/freezing...

29
Enthalpy vs T: Kirchhoff’s Law Can we start from ΔH at T 1 and calculate ΔH at another temperature T 2 ? By defini<on : The heat capacity itself depends on temperature, but near 270370K in most bio logical cases we can assume C p =const H ( T 2 ) H ( T 1 ) + C P ΔT P P T H C dT C T H T H P T T + = 2 1 ) ( ) ( 1 2 Gustav Robert Kirchhoff, 18241887, a German physicist

Transcript of Enthalpy vsT:Kirchhoff’sLawxablab.ucsd.edu/15/u3.pdf · Crystallization/freezing...

Enthalpy  vs  T:  Kirchhoff’s  Law  Can  we  start  from  ΔH  at  T1  and  calculate  

ΔH  at  another  temperature  T2?    By  defini<on  :                The  heat  capacity  itself  depends  on  

temperature,  but  near  270-­‐370K  in  most  bio  logical  cases  we  can  assume  Cp=const    

H (T2 ) ≈ H (T1)+CPΔT

PP T

HC ⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛∂

∂≡

dTCTHTH P

T

T∫+=2

1

)()( 12

Gustav  Robert  Kirchhoff,  1824-­‐1887,  a  German  physicist  

Kirschhoff’s  Law:    Example  •  Enthalpy  of  forma<on  of  aspirin  

molecule  is  736  kJ/mol  at  298K  and  its  heat  capacity  is  225  J/(mol  K).    Find  ΔH  and  H  at    36.6  C  

•  Solu<on:  

736+0.225  (36.6-­‐25.0)~739  kJ/mol    

TCTHTH PΔ+≈ )()( 12

Enthalpy  and  Internal  Energy  •  For  liquids  and  solids  because  the  thermal  expansion  is  small.  •  Even  if  gas  is  produced  in  a  reac<on,  the  extra  ‘work’  is  only:     H – U = PV = RT = 2.5 kJ/mol = 0.6  kcal/mol that  is  much  smaller  than  a  typical  process  or  transi<on  in    liquids  or  solids  (e.g.  burning  or  dissolu<on,  or  par<<on)    •  Enthalpy   characterizes   the   internal   energy   changes   (corrected  

by   the   pressure   effects)   in   any   of   the   P-­‐Pharm-­‐related  transi<ons  

ΔH ≈ ΔU

Summary  Constant  Volume   Constant  Pressure  

Defines   Heat  at  constant  volume   Heat  at  constant  pressure  

Energy   Internal  Energy,  U   Enthalpy,    H=U+PV  Contribu<ons   Total  poten3al  and  kine3c  

energy  Total  energy  shi7ed  by  PV  

Heat  Capacity  

Ideal  Gas   Cv=  ½RNDOF  (excited  at  T)  

Increments  

Ground  State   Only  ΔU  with  respect  to  a  described  ground  state  (0)  makes  sense.  CV  does  not  depend  on  U0  

Same  for  ΔU  and  CP  

Cp =Cv +P∂V∂T

Cv =∂U∂T

Cp =Cv + RΔU ≈ CVΔT           ΔH ≈ CPΔT  

Specific  Heat  Capacity  (per  mass)  

•  Enthalpy:  H  =  U+PV  •  P=const:  ΔH=q  •  Calorimetry:  ΔH=  smΔT  

s  :  specific  heat  capacity,  swater  =  4.186  j/(g  °C)    Or  1  cal/(g  °C)    in  calories      

Cau<on  about  the  sign  of  heat  q:    exothermic  reac<on  means  NEGATIVE  heat.  

ΔH  between  two  states  with  the  same  element  composi<on  at  constant  

pressure  

•  State  1,    H1  (P)   •  State  2,    H2  (P)  

ΔH  shows  which  state  has  lower  internal  energy  (corrected  by  PΔV)  ΔH  defines  if  the  heat  is  produced  or  absorbed  during  the  transi<on  

ΔH  =  H2  –  H1=q  

Reac<ons  and  Transi<ons  Forward Reverse State 1 State 2 Comments Examples

Transitions of pure substances Condensation Evaporation (vap) Gas X(g) Liquid X(l)

Crystallization/freezing Melting/Fusion(fus) Liquid X(l) Solid X(s) Depends on crystal Deposition Sublimation Gas X(g) Solid X(s) Iodine, dry ice

Solid phase transition (trs) - CrystalFormA X(sA) CrystalFormB X(sB) Insulin crystal forms Isomerization - Isomer A Isomer B Thalidomide stereo-

isomerization Transitions in mixtures

Mixture separation Mixing (mix) Separated pure liquids or gases Mixture Emulsion preparation

Precipitation/Crystallization Dissolution X(aq) X(s) Depends on crystal form/ composition

Making/dissolving drug powders; kidney toxicity

“Boiling” Gas dissolution X(aq) X(g) In mixtures: T=f(Concentrations)

Inhalers, Dissolution of N2, O2 or CO2 in blood

Solute partition between immiscible liquid phases - Solute in phase A

(e.g. water) Solute in phase B

(e.g. octanol) Passive membrane permeation, logP

Binding (b) Dissociation (d) P + L PL (complex) Binding of drugs to protein targets or carriers

Reduction/Electron gain (eg) Oxidation X + e– X– Protonation Deprotonation A– or B AH or BH+ Drug (de)ionization

Chemical reactions Generic chemical reaction (r) - Reactants Products Metabolic transformations

Formation (f) Atomization (at)* Elements (standard states) X (s,l,g,aq) May be imaginary Universal currency,

tabulated - Combustion Oxides Substance + O2

A practical method for ΔHf° determination

Activation (‡) Deactivation X in ground state X activated

Chemical  energy  of  a  drug  •  Enthalpy  gets  lower  as  covalent  bonds  are  formed  

•  Burning  (reac<on  with  O2)  is  an  overall  increase  of  the  number  of  bonds  and/or  the  ‘strengths’  of  bonds.  Some  bonds  are  formed,  some  broken  but  to  total  balance  is  more  bonds  or  stronger  bonds.  

•  The  reference  states  for  the  ΔHf    values  are  not  isolated  single  atomic  elements  (see  the  next  slide)  

Nitroglycerin:  drug  or  dynamite?  

•  used  to  treat  angina  and  heart  failure  since  1879  

•  Mechanism:  converts  into  Nitric  Oxide  (�NO),  a  potent  vasodilator,  wound  healing    

•  NO-­‐synthase  ac<vated  by  garlic,  morphine,  L-­‐arginine  increases  NO  

•  4  C3H5(ONO2)3(liq)    è12  CO2  +  10  H2O  +  6N2  +  O2  +4�1.5  MJ  of  heat  

•  Density  =  1.6  g/mL  (MM  227.09)  ,  4  moles  -­‐>  570  mL;    Products:  710  L  

Ascanio SobreroFirst synthesized NG  

Alfred NobelFellow student of Sobrero  Warning:  Nitroglycerin  patch  explosions  during  defibrilla<on  may  be  

due  to  voltage  breakdown  involving  the  metal  mesh  in  some  patches.  

Enthalpy  of  forma<on  •  Imaginary  reac<on:  forma<on  of  a  substance,  in  a  given  state  (s/l/g/

aq),  from  its  elemental  components,  in  their  standard  states.    (aq        means  aqueous  solu<on  )  

•  The  reac<on  can  occur  at  different  T  and  P  condi<ons  •  ΔHf°  is  the  molar  enthalpy  of  forma3on  •  The  standard  state  of  a  substance,  mixture,  or  solu<on  is  an  arbitrarily  

chosen  reference  point;  open  its  state  at  STP:  P  =  1  bar,  T  =  273  K).    

•  The  standard  states  of  elements  are:  –  Liquid:  Hg  and  Br2  –  Gas:    He,  Ne,  Ar,  Kr,  Xe,  Rn  (inert  gases)  an  H2,  O2,  N2,  F2,  Cl2  –  Most  stable  solid  allotrope:    other  elements    (e.g.  graphite  for  C)  

•  ΔHf°  for  an  element  in  its  standard  state  is  0.  •  ΔHf°  values  for  many  substances  are  tabulated.      •  E.g.  hsp://webbook.nist.gov/chemistry/  •  Solid  allotrope  (allo-­‐  other,  trope  –  form)  

Some  ΔHf°    values  at  250C  [kJ/mol]  

Mercury,  bromine   liquid   Hg,  Br2   0  

Inert  gases   gas   He,  Ne,  Ar,  Kr,  Xe,  Rn   0  

Hydrogen,  oxygen,  nitrogen,  fluorine,  chlorine   gas   H2,  O2,  N2,  F2,  Cl2   0  

Carbon   Solid  (graphite)   C   0  Carbon   Solid  (diamond)   C   1.8  Ammonia     aqueous     NH3     -­‐80.8    Ammonia     gaseous     NH3     -­‐46.1    Sodium  carbonate     solid     Na2CO3   -­‐1131    Sodium  chloride  (table  salt)     aqueous     NaCl   -­‐407    Sodium  chloride  (table  salt)     solid     NaCl   -­‐411.12    

Sodium  chloride  (table  salt)     liquid     NaCl   -­‐385.92    

Sodium  chloride  (table  salt)     gaseous     NaCl   -­‐181.42    Sodium  hydroxide     aqueous   NaOH     -­‐469.6    Sodium  hydroxide     solid   NaOH     -­‐426.7    Sodium  nitrate     aqueous     NaNO3     -­‐446.2    Sodium  nitrate     solid     NaNO3     -­‐424.8    Sulphur  dioxide     gaseous   SO2     -­‐297    Sulphuric  acid     liquid   H2SO4     -­‐814    Silica     solid   SiO2     -­‐911    Nitrogen  dioxide     gaseous   NO2     +33    Nitrogen  monoxide     gaseous   NO     +90    Water     liquid   H2O     -­‐286    Water     gaseous   H2O     -­‐241.8    Carbon  Dioxide     gaseous   CO2     -­‐393.5  

Trading  Bond  Energies  to  Reduce  H  Bond  Energy  (kJ/mol).  The  forma<on  energy  is  Nega<ve.      297  H-­‐I      347  C-­‐C      163  N-­‐N    364  H-­‐Br    611  C=C  418  N=N    368  H-­‐S      837  C:::C  946(315)N:::N    389  H-­‐N    305  C-­‐N      222  N-­‐O    414  H-­‐C      615  C=N  590  N=O    431  H-­‐Cl    891  C:::N          436  H-­‐H    360  C-­‐O          464  H-­‐O    736  C=O          565  H-­‐F      339  C-­‐Cl          151  I-­‐I      142  O-­‐O          159  F-­‐F      498(249)  O=O          193  Br-­‐Br              243     Cl-­‐Cl   You  need  posi<ve  energy  to  break  a  bond    

Addi<vity,  path  independence  Vapor            liquid      Solid    

ΔHA→C0 = ΔHA→B

0 + ΔHB→C0

Forward  and  Reverse  Processes  

•  Standard  enthalpy  changes  of  forward  and  reverse  processes  must  differ  only  in  sign  

 

•  Example:    vaporiza<on  and    condensa<on  (T=373K):  

 

00ABBA HH →→ Δ−=Δ

ΔHwater→vapor0 = 40.68kJ /mol

ΔHvapor→water0 = −40.68kJ /mol

Thermodynamic  Cycle  •  Choose  mul<pliers  by  stoichiometry  and  orient  transi<ons  

•  Go  clockwise  and    ΣΔHXY=0  

•  Flip  a  sign  of  ΔH  if  arrow  is  in  the  opposite  direc<on.  

B  

C  D  

A  

ΔHA→B0 + ΔHB→C

0 − ΔHD→C0 − ΔHA→D

0 = 0

Example:  4  states  and  3  known  transi<ons  

ΔH  ?  

Cycle:  drug  binding  example  

DrugConf_A  +  Protein  →    DrugConf_B  +  Protein    

[DrugConf_A•Protein]  →    [DrugConf_B•Protein]  

   

ΔH1    -­‐ΔH2  -­‐  ΔH3  +  ΔH4=0  

     

ΔH1  

ΔH2  

ΔH3   ΔH4  

Hess’  Law  •  From  heats  of  forma<on  to  the  heat  of  reac<on  

•  Direct  consequence  of  the  fact  that  H  is  a  state  func<on    

•  Watch  stoichiometry  coefficients  (νi).  Example:  

2H2    +  O2    =>  2H2O  νΗ2 =2 νΟ2 =1 νΗ2Ο =2  

ΔHreaction0 = ν p∑ ΔH f ( products)

0 − νr∑ ΔH f (react )0

Elements  

Products  Reactants  

Germain  Hess  (1802-­‐1850)  Swiss-­‐born  Russian  chemist  and  doctor    

Use:      H(T)=CpΔT      to  calculate    ΔH  at  higher  temperature  

Thermochemical  Characteriza<on  of  Reac<ons  and  Transi<ons  

Ini<al  State  ⇒  Final  State  •  ΔH  =  H(final  state)  –  H(ini<al  state)  •  ΔH ≡  heat  of  reac<on  or  transi<on  

–  ΔH  <  0  means  “⇒”  is  exothermic  (produces  heat)  –  ΔH  >  0  means  “⇒”  is  endothermic  (absorbs  heat)  

 Covalent  Bond  forma<on  is  exothermic  •  Coun<ng  bonds:  Example:    burning  

2  H2  (2  bonds)  +  O2  (1  bond)  =>  2H2O  (4  bonds)  Balance:      +  1  bond  ΔH  is  nega<ve  Number  of  covalent  bonds  increases  :  exothermic  

Reac<on  examples:  enthalpy  

ΔH – + –TΔS

+ Bonds form or get stronger, heat

Bonds break, or get weaker, cold

•  Burning  (covalent  bonds  formed)  

•  Freezing  (non  covalent)  •  Condensa<on  •  Acid-­‐base  

neutraliza<on  

•  Mel<ng  •  Evapora<on  (always)  

Example:  dissolu<on  •  Drug(solid)  +  H2O  ⇔  Drug(aq)  •  Molar  heat  of  reac<on  at  infinite  dilu<on:  

1  mole  of  drug  dissolved  at  infinite  amount  of  H2O  (drug  already  present  in  solu<on  may  affect  dissolu<on  enthalpy)    

•  No  covalent  bonds  change  during  dissolu<on  (except  pH-­‐dependent  protona<on/deprotona<on)  

•  The  interac<on  balance  is  delicate,  includes  drug-­‐drug    water-­‐water  and  drug-­‐water  bond  strengths.  

•  If  the  reac<on  involves  strong  non-­‐covalent  bond  breakage,  it  may  be  endothermic  

•  If  crystal  interac<ons  are  weak  but  drug-­‐water  interac<ons  are  strong  –  dissolu<on  is  exothermic  

•  Q:  does  nega<ve  value  mean  dissolu<on?  

Drug  Dissolu<on:      Micro-­‐crystal  size  affects  kine<cs/rates  but  not  equilibrium  (ie  whether  dissolves)  

HCl  NO2-­‐NH4-­‐    NH3  KOH  CsOH  NaCl  KClO3  CH3COOH  NaOH  

Molar  heat  of  dissolu<on  at  298  K   Substance ΔH dissolution

(kJ/mol) HCl (gas) -74.84 no gas interactions, strong water int Ammonia (gas) -30.50 Acetic Acid (liquid) -1.51 NaCl 3.88 Ammonium Nitrate 25.69 Potassium Chlorate 41.38 Lidocaine HCl 43.5 strong crystal int, weaker water int Procaine HCl 30.5

Balance  of  ΔH  contribu<ons  in  dissolu<on  1.  Breaking  solute  asrac<ons  for  liq  or  solids    (endothermic)  2.  Breaking  water-­‐water  asrac<ons  (endothermic)  3.  Forming  water-­‐solute  interac<ons  (exothermic)    

Ice  Packs  •  Ammonium  nitrate  and  ammonium  chloride  dissolve  in  water  endothermically  

•  When  broken:    mixing  (+NH4  )(-­‐NO3)    with  water  •  Exchanging  strong  ionic  bonds  for  weaker  polar  bonds  (less  bonds  -­‐>  posi<ve  ΔH  -­‐>  cold)  

•  For  ammonium  nitrate  ΔH  dissolu<on  =  +25.69  kJ/mol  

Heat  Pads  •  Crystalliza<on:  Sodium-­‐acetate  :  weaker  bonds  in  water  to  stronger  ionic  bonds  

•  heat  of  crystalliza<on  of  sodium  acetate  tri-­‐hydrate  is  -­‐35.9  to  -­‐39.3  kJ/mol  

•   Dissolu<on:  magnesium  sulfate  :  weaker  bonds  to  stronger  bonds    

•  anhydrous  MgSO4  is  about  -­‐54.37  kJ/mol  

•   includes  forma<on  of  a  hydrate  Epsomite  (very  exothermic)  +  its  dissolu<on  in  water  (slightly  endothermic)  

Understanding  ΔH  :  evapora<on    •  Evapora<on:  liq→gas  •  ΔH  =    44kJ/mol    @  300K  •  ΔU  =  44-­‐RT  =  41.5kJ/mol  •  3.7  non-­‐covalent  bonds  (hydrogen  bonds)  per  molecule  in  water,  zero  in  gas  

•  Number  of  bonds  decreases:  system  gets  colder:    evapora<on  is  endothermic.  

Example:  protein/ligand  binding  •  P  for  protein  (target),  L  for  ligand  (drug)  •  Assume  simple  1:1  stoichiometry:  P  +  L  ⇔  PL  •  Molar  heat  of  reac<on:  1  mole  of  P  +  1  mole  of  L  form  1  mole  of  PL  

•  The  reac<on  is  open  (but  not  always)  exothermic  •  Asn:  The  reac<on  is  (typically)  reversible:    

–  not  all  reactants  (P  &  L)  are  converted  to  products  (PL)  –  heat  is  propor<onal  to  the  amount  of  product  that  is  formed  –  used  in  determina<on  of  binding  affini<es  by  ITC  

Generic Name   MW   ΔH (kcal/

mol)  Nelfinavir   567.8   3.1  Indinavir   613.8   1.8  

Saquinavir   670.8   1.2  Tipranavir   602.7   -0.7  Lopinavir   628.8   -3.8  

Atazanavir   704.9   -4.2  Ritonavir   720.9   -4.3  

Amprenavir   505.6   -6.9  Darunavir   547.7   -12.7  

Enthalpy  of  binding  of  several  an<-­‐HIV  drugs  to  their  target  protein,  

HIV  protease  

Molar  heat  of  drug  binding  to  blood  plasma  proteins  

Drug Protein ΔH binding (kcal/mol)

Propranolol α-acid glycoprotein -11.1 Warfarin human serum albumin -2.44

Will  this  drug  bind?  

•  Energy  and  enthalpy  of  the  drug  in  a  pocket  is  lower  by  2  kcal/mole  than  of  the  same  drug  in  water.  

•  The  drug  looks  like  this:  

Why  does  water  evaporate?  

A  standard  enthalpy  of  vaporiza<on  (or  “heat  of  vaporiza<on”):  

           ΔvapH°  =  +40.66  kJ/mol    at    373  K  

 

)O(gH)O(lH 22 →