Enolatos Substitución en la posición α de enolatos: introducción de un centro estereogénico nuevo.

RX

O

baseR

X

O-

E+ RX

O

E

RX

O

E

+

caras enantiotópicas

Factores que controlan la

estereoselectividad

a) geometría del enolato

b) fuentes de quiralidad presentes ya sea en el enolato o en el electrófilo (fuente de información asimétrica)

c) efectos estereoelectrónicos

Formación de enolatos

Formación de un enolato Z

Formación de un enolato E

Estrategias para controlar la

selectividad facial

Estérica Maximizar la diferencia en el ambiente estérico de las caras (utilizar substituyentes voluminosos). Estereoelectrónica Maximizar las interacciones orbitales modificando los substituyentes o mediante el uso de aditivos. Restringir conformaciones Estrategia poderosa llevada a cabo con frecuencia mediante quelatación. Reacciones intramoleculares Las reacciones ocurren a través de un estado de transición cíclico. Se puede utilizar análisis conformacional. Los sitios reactivos se pueden unir mediante enlaces covalentes o no covalentes.

SINTESIS ASIMÉTRICA

1) Sustrato quiral S-G* P*-G*

R

2) Auxiliar quiral S

RS-A* P*-A* P*

-A*A*

3) Reactivo quiral

S R* P* 4) Catalizador quiral

S P*Rcat*

Oxazolidinonas

N OR

O O

N OR

O O

N OR

O OLi

E

LDA +E

OHR

O

E

LiOHH2O/MeOH oLiOHH2O2/H2O/THF

E

Et-I

BnBr

MeIBr

%de

92

98

80

96

N OR

O O

H3C

N OR

O O

PhH2C

N OR

O O

N OR

O O

N OR

O O

K

Br

Bu2BOTfDIPEA NBS

KHMDS N3-

Ph

Ph

Ph

N OR

O O

N3Ph

N OR

O OB

Ph

BuBu

Tris-N3AcOH N O

RO O

N3

Phde aprox. 90%

XR

OR

O

OH

?X

N OR

O O

H3C Ph

NaHMDS

NO

SO2PhPh

HN O

RO O

H3C PhOH

Mg(OMe)2 OMeR

O

OH

de > 90%

Derivados del alcanfor (N-enoil sultamas)

NH

SO O

N

SO O

N

SO O

R'

MO

N

SO O

R2

O

H

R'

O

R'HO

R2

O

R'

NaHR'CH2COCl NaHMDS

o nBuLi

R2-XLiOHH2O2/H2O

R'

CH3

CH3

CH3

Bn

CH2=CH-

OBn

R2-X de (%)

BnI

CH2=CHCH2I 97

C5H11I

CH3I

CH3I

CH3I

96

98

95

95

98

Aza-enolatos (Enders)

N

H

OCH3NH2

N

H

NH2

H3CO

SAMP RAMP

(S)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina

•  Utilizado con cetonas cíclicas y acíclicas •  Se pueden obtener ambos enantiómeros de la

alquilación

N

HOCH3

NH2

SAMP

RR'

O+ N

HOCH3

N

RR'

N

H

N

RR'

OCH3Li+

R''-X

-

R''-X N

HOCH3

N

RR'

HR''

RR'

HR''

O

LDA

O3 o

1) MeI2) H3O+

N

HOCH3

N

Br

O

CH3

1) LDA2) E

3) MeI4) H3O+

E =

95 % ee

Catalizador quiral

ClCl

MeO

O

Ph

ClCl

MeO

OCH3

Ph

N+

H

N

CF3

HO Br-cinconidina

MeCl50% NaOHcat. (0.1 eq)tolueno

98%94% ee

racemico

Reacción Aldólica

R2R1

R R1

O

OH

R2

O

RCHO + Base

R R1

OH

R2

O

R R1

OH

R2

O

R R1

OH

R2

O

+

+

sin

anti

Control de la selectividad •  Diastereoselectividad (sin o anti) •  Enantioselectividad (+ ó -) Factores que pueden afectar la selectividad •  Control cinético vs. control termodinámico •  Geometría del enolato •  Fuente de información asimétrica

Control cinético

R2R1 R R1

OM OH

R2

O

RCHO + Base R R1

OH

R2

O

R R1

OH

R2

O

R R1

OH

R2

O

+

+

sin

anti

Z (O, R2)

R1

OM

RCHO +

E (O, R2)R2

Base

Control termodinámico

termodinámicamente mas estable

R2R1

OM

R R1

OH

R2

O

R R1

OH

R2

O+

anti

RCHO + Base

Típicamente, el enolato es preparado por separado bajo condiciones de control cinético y después se adiciona el electrófilo.

Metales utilizados (contra iones) Li, Na, K, Mg, Zn, B, Al, Ti, Zr

En general, la estereoselectividad se ve influenciada por la fuerza y longitud del enlace M-O.

Diastereoselectividad (sin vs anti) • Modelo de Zimmerman-Traxler para el estado de transición (periciclico). • Modelo abierto para el Estado de Transición.

Clasificación de las reacciones aldólicas

Tipo 1 Siguen el moidelo de Z-T Enolato Z sin Enolato E anti Tipo 2 Selectividad sin, independiente de la geometría del enolato M = Sn, Zn, B ó Si Estado de transición cíclico y abierto Tipo 3 Selectividad anti, independiente de la geometría del enolato.