ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA Y VACUNA SEROGRUPO B · Limia A et al. Vacuna frente a enfermedad...

ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA Y VACUNA SEROGRUPO B

Iván Tinoco y Rafael Romero, residentes de Pediatría5 de noviembre de 2015

El microorganismoNeisseria meningitidis, diplococo gram-negativo.

Tamaño: 0.6-1-5 μm diámetro.

Aerobio, inmóvil, encapsulado.

Enfermedad Meningocócica

Ser humano, único reservorio.

5-15% de la población: portadores nasofaríngeos.

Mayoría de individuos portadores adquieren inmunidad.

Unos pocos (<1%) sufren enfermedad invasiva.

Feigin and Cherry´s Textbook of Pediatrics Infectious Diseases. Seventh Edition. 2014.

El microorganismo

La cápsula polisacárida es su principal factor de virulencia, impide la opsonización y fagocitosis.

Cepas no encapsuladas no producen enfermedad invasiva.



El microorganismo

Según las características de la cápsula se han descrito 13 serogrupos: A, B, C, D, E, H, I, K, L, W-135, X, Y, Z.

Seis de ellos son los que producen enfermedad invasiva: A, B, C, W-135, X e Y.


Mandell, Douglas and Bennett´s Principles and Practice of Infectious Disease. 8th Edition. 2015.

El microorganismo

Serotipos y subserotipos (proteínas de membrana PorA y PorB), o Inmunotipos (Ac monoclonales y LPS).


Secuenciación genética, MLST genes esenciales (housekeeping): Complejos clonales (ST-11, ST-32, ST-8…).

Permiten predecir virulencia y potencial de causar epidemias, independiente del serogrupo (A, B, C…).

Otros métodos de clasificación:


EpidemiologíaLa transmisión es persona a persona, contacto estrecho y prolongado con secreciones respiratorias.

97% contacto con portadores asintomáticos. 3% contacto con enfermos.

Transmisión indirecta por fómites es insignificante por extremada labilidad del germen.



Epidemiología

Una vez en la nasofaringe puede producir síntomas locales leves.

En menos del 1% de los portadores la colonización progresará a enfermedad invasiva.

El resultado dependerá de factor del huésped y factores del microorganismo.



Portador asintomático.Adquisición de inmunidad.

Bacteriemia —> EMI

EpidemiologíaFactores de riesgo del huésped para padecer Enfermedad Meningocócica Invasiva (EMI):

- Asplenia (funcional o anatómica). - Déficit de properdina. - Déficit de componentes finales del complemento (C5-C9).

- Edad (<1 año). - Exposición al humo del tabaco. - Infecciones de vías aéreas superiores (pe: influenza). - Hacinamiento.

Factores de riesgo dependientes del microorganismo para EMI:

- Virulencia: determinada principalmente por la cápsula polisacárida.



Epidemiología

Enfermedad meningocócica continúa siendo un grave problema de Salud Pública a nivel global.

Casos aislados, agrupados o epidemias.

500.000 casos anuales, con 50.000 defunciones en todo el mundo.


MarruecosArgelia

Mauritania

Burkina FasoNigeria

Angola

Rep.Centroafricana

Congo

Malí

Etiopía

NígerChad Sudán

EgiptoLibia

Túnez

Namibia

TogoBeninCosta de Marfil

Guinea

GhanaCamerún

Burundi

Mozambique

Zambia

Rwanda

Senegal

“Cinturón de la Meningitis” en África.

En brotes: hasta 1.000 casos / 100.000 habitantes

Serogrupo predominante: A


Epidemiología

En Europa y Norteamérica:

Se ha producido un descenso progresivo de la tasa de incidencia, < 1 caso / 100.000 habitantes.

Los serogrupos predominantes son B y C, y en menor medida Y.


European Centre for Disease Prevention and Control. Data 2015.

Casos de Enfermedad Meningocócica por 100.000 habitantes y año, en países de Europa Occidental, media periodo 2007-2011.

Casos de Enfermedad Meningocócica por 100.000 habitantes en Unión Europea, por países. Año 2012.

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

11,11,21,31,4

EUA

ustri

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Rep.

Che

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Hol

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Nor

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Polo

nia

Portu

gal

Rum

ania

Eslo

vaqu

iaEs

love

nia

Espa

ñaSu

ecia

Rein

o U

nido

Serogrupo B Serogrupo C Serogrupo Y

EpidemiologíaEnfermedad Meningocócica

Epidemiología

Letalidad del 10%, puede llegar al 25% en adolescentes.


Porcentaje de casos fatales en Enfermedad Meningocócica en Europa, año 2011.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

EU Austria

Rep. ChecaD

inamarca

FranciaA

lemania

Grecia

Hungría

IrlandaItaliaLetoniaLituaniaM

altaH

olandaN

oruegaPoloniaPortugalRum

aniaEslovaquiaEsloveniaEspañaSueciaReino U

nido

European Centre for Disease Prevention and Control. Data 2015.

Incidencia de Enfermedad Meningocócica en España 1997-2014. Número de casos por año.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

2200

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

231318

427572552

7257688307948718811.0071111111111

1.102908

1.3931111111111.3151.112

2.142 Introducción Vacuna Meningococo C


RENAVE: Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica.


Descenso incidencia por Serogrupo C: introducción vacuna conjugada en año 2000. Descenso incidencia por Serogrupo B: cambios cíclicos que se producen en la evolución de la enfermedad a largo plazo.


Incidencia de Enfermedad Meningocócica en Extremadura 1997-2014. Número de casos por año.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

59

24

18

987

1215

12

22

13

23

2824

18

47 Introducción Vacuna Meningococo C



Epidemiología



Epidemiología


Afecta igual a ambos sexos.

Mayor incidencia en <5 años (50% del total).

<1 año: tasa 11.28/100.000 hab. 1-4 años: tasa 3.21/ 100.000 hab.

2º pico en la adolescencia.


ClínicaEnfermedad Meningocócica

Los cuadros clínicos más frecuentes son meningitis y sepsis (con o sin meningitis).

Otros cuadros: neumonía, artritis séptica, pericarditis, uretritis, conjuntivitis…

El meningococo es la primera causa de meningitis bacteriana en niños, la segunda en adultos.



Periodo de incubación: 2-10 días (habitualmente 3-4 días).

Inicio abrupto de fiebre, malestar general, cefalea intensa, nauseas y vómitos, diarrea, fotofobia, dolores musculares, mala perfusión, exantema (macu lopapuloso,

petequial, purpúrico).

La evolución a la muerte puede producirse en pocas horas.



Entre 10-20% de los supervivientes a la EMI desarrollan secuelas permanentes:

- Déficits motores o cognitivos.

- Amputaciones de miembros.

- Hipoacusia neurosensorial.

- Epilepsia secundaria.

Menos frecuentes que en otras meningitis por H. influenzae o S. pneumoniae.


Diagnóstico


De sospecha por clínica, con apoyo de pruebas de laboratorio: - Leucocitosis o leucopenia. - Plaquetopenia. - Elevación de reactantes de fase aguda (PCR y PCT).

- Elevación lactato. - Prolongación tiempos de coagulación. - Descenso de fibrinógeno.

De certeza aislando el microorganismo: - Cultivos: Hemocultivo o de LCR. - Reacción en cadena de polimerasa (PCR).

Fernández-San José C, et al. La reacción en cadena de la polimerasa en el diagnóstico de la enfermedad meningocócica invasiva; An Pediatr (Barc). 2015;82(3):139-143.

DiagnósticoEnfermedad Meningocócica

Cultivo: - Sensibilidad variable de un 17-58%. - Sensibilidad antibiótica

(antibiograma). - Escasa utilidad si dosis de antibiótico

previa.

Fernández-San José C, et al. La reacción en cadena de la polimerasa en el diagnóstico de la enfermedad meningocócica invasiva; An Pediatr (Barc). 2015;82(3):139-143.

PCR: - Sensibilidad del 88%. - Más rápido que cultivo. - NO SE NEGATIVIZA POR

ANTIBIOTERAPIA.

+La combinación de Cultivos y PCR alcanza sensibilidad muy elevada.

TratamientoEnfermedad Meningocócica


Quimioprofilaxis

Indicada en: Expuestos al paciente índice en la semana previa de la aparición

de la enfermedad: - Los familiares y contactos que comparten la misma edad (niños). - Compañeros de colegio o guarderia, incluidos cuidadores. - Profesionales de salud con contacto estrecho.

Iniciarla lo mas pronto posible. No recomendado si han pasado más de 14 días tras la exposición.

Stephens D, Apicella M; Neisseria Meningitidis; J. E. Bennet, R. Dolin, M. J. Blaser; Principles and Practice of Infectius disease; Eight edition; Canada; Elsevier 2015:2437-2439.

l paciente índdddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiicccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccceeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 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sallluuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuudddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddd ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccoooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooonnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 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mas pronto posible. dado si han pasado más deeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444 ddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddíííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaasssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrraaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaassssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss la

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Vacunas contra Neisseria meningitidis

Vacunas contra N. meningitidis


Vacuna conjugada monovalente contra meningococo C (Menjugate® o Neisvac®): - Inmunización activa a partir de 2 meses, 2+1 dosis, incluida en calendario vacuna oficial.

Vacuna conjugada tetravalente contra meningococo A, C, W e Y (Menveo®): - Inmunización activa en niños a partir de 2 años, adolescentes y adultos, con riesgo de exposición a los serogrupos incluidos en la vacuna. 1 dosis.

Polisacárido combinado con proteínas de Corynebacterium

diphtheriae.Ficha técnica Menjugate® y Menveo®, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Vacunas contra N. meningitidis


Polisacárido combinado con proteínas de Corynebacterium

diphtheriae.

Vacunas contra meningococo BEnfermedad Meningocócica

Vacunas capsulares:

La cápsula del MenB es poco inmunógena.

Estructuralmente homóloga a algunas glicoproteínas humanas (tejido cerebral fetal): posibles reacciones de autoinmunidad.

Se ha descartado la posibilidad de conseguir una vacuna contra MenB utilizando la cápsula como Ag.

Limia A et al. Vacuna frente a enfermedad meningocócica invasiva y sus posible utilidades en salud pública. Ministerios de Sanidad. 2013


Vacunas subcapsulares:

Generadas a partir de proteínas de la membrana externa, principalmente Porina A (PorA).

Cuba y Brasil (1987-90): Vamengoc-BC®. Chile y Noruega (1987-91): MenBvac®. Nueva Zelanda (2001-06): MeNZB®.

600 tipos distintos de PorA.

Sólo útiles frente a cepas con la PorA incluida en la vacuna (brotes).

Escasa inmunogenicidad en menores de 2 años.



Vacunas de proteínas obtenidas con técnicas de DNA recombinante:

Vacuna nonavalente NonaMen® (Holanda): 9 diferentes tipos de PorA.

Vacuna fHbp (Australia y España): Lipoproteína de superficie presente en mayoría de cepas de MenB.

Vacuna multiantigénica de 4 componentes

Bexsero® (4CMenB).


Vacuna 4CMenBEnfermedad Meningocócica


Inmunización activa frente a Enfermedad Meningocócica Invasiva por cepas de Neisseria meningitidis serogrupo B en personas de 2 meses de edad en adelante.

Indicación:

Informe de utilidad terapéutica de vacuna meningocócica del grupo B, Bexsero. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Octubre 2015.


Desarrollo de la vacuna:

Técnica de “Vacunología Inversa”.

Secuenciación del genoma de N.

meningitis serogrupo B.

Identificación de 350 genes codificaban proteínas de

superficie.

Integración de los genes en el genoma de E. coli para

lograr su expresión.

Identificación de 3 proteínas que cumplían 3 requisitos: 1º Expresión en la superficie bacteriana. 2º Secuencia nucleótida conservada entre cepas. 3º Inducción de Ac bactericidas en presencia de complemento humano.

Gil A, Barranco D, Batalla J, Bayas JM, Campins M, Gorrotxategi Gorrotxategi P. Prevention of serogroup B meningococcal disease using a four-component vaccine. Rev Pediatr Aten Primaria. 2014;16:108.e55-e74.


Componentes de la vacuna 4CMenB:

fHbp: Proteína de unión al factor H del complemento humano de MenB.

NadA: Proteína de adhesión A de MenB.

NHBA: Ag de unión a la heparina de

MenB. Vesículas de membrana externa de

MenB (cepa NZ98/254). PorA.

Gil A, Barranco D, Batalla J, Bayas JM, Campins M, Gorrotxategi Gorrotxategi P. Prevention of serogroup B meningococcal disease using a four-component vaccine. Rev Pediatr Aten Primaria. 2014;16:108.e55-e74.

Evolución de Títulos de Ac protectores frente a diferentes cepas de N. meningitis serogrupo B tras vacunación con 4

dosis de Bexsero®

% d

e Tí

tulo

s de

Ac

prot

ecto

res

0

25

50

75

100

Dosis de vacuna

Tras 3 dosis (6 meses) Antes 4ª dosis (12 meses) Tras 4 dosis (13 meses)

84

22

98

84

61

95100 99 100100

82

100

fHbp NadA NHBA PorA


Inmunogenicidad en lactantes:

Vacuna 4CMenB

Vesikari T, Prymula R, et al. Booster dose at 12 months of an investigational meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in healthy toddlers previously primed at 2, 4 and 6 months. 29th Annual Meeting of the European Society of Paediatric Infectious Diseases, 2011.

Baja incidencia de la enfermedad dificulta medir al eficacia de la vacuna en ensayos.

Estudios enfrentando suero de vacunados con cepas virulentas de MenB.

Se consideran títulos protectores >1:5.

Estudio ciego con 1160 lactantes. Esquema 2, 4, 6 y 12 meses.


Inmunogenicidad en adolescentes:

Vacuna 4CMenB

Pauta de dos dosis separadas por 1 ó 2 meses presentas respuestas similares.

Tras la 1ª dosis el 95% de los pacientes presentan títulos de Ac >1:4.

Antes de la 2ª dosis (8 semanas después): 78%.

Tras la 2ª dosis el 99% presentó Ac protectores.

Porcentaje de individuos con títulos de Ac protectores frente a las cepas estudiadas (media).

% d

e Tí

tulo

s pr

otec

tore

s

0

25

50

75

100

Tras 1ª dosis Antes 2ª dosis Tras 2ª dosis

99

78

95



Cobertura potencial:

Vacuna 4CMenB


D e l a s c e p a s d e N . meningitidis circulantes en España, el 68.7% de las mismas estarían cubiertas por la vacuna 4CMenB.

Cepas cubiertas Cepas no cubiertas


Compatibilidad:

Puede administrarse al mismo tiempo que: - DTPa. - Hib. - Polio inactivada. - Hepatitis B. - Sarampión, Paperas, Rubeola. - Varicela. - Antineumocócica heptavalente.

No existen datos sobre administración simultánea con MenC y otras antineumocócicas de amplio espectro.

No existen datos sobre administración simultánMenC y otras antineumocócicas de amplio es

No se modifica la inmunogenicidad por administración conjunta.



Posología:

Ficha Técnica BEXSERO® suspension inyectable en jeringa precargada 1 jeringa precargada con aguja, publicado en CIMA de la AEMPS.Ficha Técnica BEXSERO® suspension inyectable en jeringa precargada 1 jeringa precargada con aguja, publicado en CIMA de la AEMPS.

Inyección intramuscular profunda, región anterolateral del muslo en niños o región deltoidea en pacientes mayores.

No intravenosa, subcutánea o intradérmica o no mezclar con otras vacunas.


La fiebre y las reacciones en el lugar de la inyección son los efectos adversos más frecuentes.

Seguridad y efectos adversos:

Reacciones lugar de inyección

% d

e re

acci

ones

loca

les

010203040506070

Sensibilidad/Dolor Eritema Induración Inflamación

32

5664

70

Fiebre tras vacunación

% d

e fie

bre

01020304050607080

Bexsero + habituales Sólo habituales Sólo Bexsero

4053

75

Vacunas habituales: DTaP, IPV, HepB, Hib, PCV7.

Fiebre, primeras 6 horas tras vacunación, no más de 48 horas de duración. Recomendado Paracetamol profiláctico.

Esposito S et al. Meningococcal B Vaccination (4CMenB) in Infants and Toddlers. Journal Immunology Reaseach. 2015.



Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunas de la AEP sobre el uso de Bexsero®, 23 septiembre de 2015


Otros efectos adversos descritos:

- Convulsiones febriles (24 horas tras la vacunación):

1/10.000 niños vacunados con 4CMenB.

- Enf. Kawasaki: Sólo 6 casos sospechosos, no confirmados.


Esposito S et al. Meningococcal B Vaccination (4CMenB) in Infants and Toddlers. Journal Immunology Reaseach. 2015.

No existen datos suficientes sobre posibles interferencias con embarazo y lactancia, enfermos crónicos >50 años e inmunocomprometidos.

Necesarios controles postcomercialización (fase IV) para descartas efectos adversos raros o muy infrecuentes no advertidos hasta el momento actual.


La vacuna se ha utilizado como medida de protección en personas en riesgo en distintos brotes producidos en EEUU y Canadá con buenos resu l t ados de protección y sin encontrarse efectos secundarios importantes.


McNamara L, et al. First Use of a Serogroup B Meningococcal Vaccine in the US in Response to a University Outbreak. Pediatrics. 2015;135:798.

ConclusionesEnfermedad Meningocócica

1. La incidencia de EMI ha disminuido en España en los último 20 años, debido a introducción de vacuna MenC y otros factores aún poco conocidos.

2. El serogrupo B es el predominante en nuestro país, al igual que en Europa y países del hemisferio occidental.

3. Los casos registrados de EMI producen gran alarma social y preocupación en la población, por su frecuente desenlace fatal y las secuelas.


4. La características de la enfermedad (casos aislados, rápida evolución) convierten a la vacunación en la mejor opción para luchar contra la infección.

5. La vacuna de 4 componentes frente a meningococo B es la primera aprobada en España para este serogrupo.

6. La vacuna 4CMenB es inmunógena y segura en lactantes, niños, adolescentes y adultos, e induce memoria inmunológica.


7. La vacuna 4CMenB tiene una reactogenicidad sistémica (incidencia de fiebre) mayor que las vacunas sistemáticas cuando se coadministra con ellas (aunque similar a las vacunas sistemáticas cuando se administra sola) y el patrón de fiebre es predecible y autolimitado.

8. La vacuna 4CMenB es compatible con las demás vacunas incluidas en el calendario sistemático español, pudiendo administrarse simultáneamente con las vacunas hexavalente y pentavalente actualmente disponibles, así como con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente.


9. La cobertura potencial de la nueva vacuna 4CMenB se estima que alcanza el 70% de las cepas circulantes en Europa.

10. La vacuna 4CMenB, en el momento actual, es la única estrategia disponible para prevenir la enfermedad meningocócica por el serogrupo B.

MUCHAS GRACIAS

ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA Y VACUNA SEROGRUPO B · Limia A et al. Vacuna frente a enfermedad...

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