El Beneficio Clnico como Objetivo Teraputico.

Francisco Javier Barn Duarte.Oncologa Medica

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REAL ACADEMIA ESPAOLA Beneficio (Del lat. beneficum).1. m. Bien que se hace o se recibe.2. m. utilidad ( provecho).clnico, ca (Del lat. clincus, y este del gr. , de ,).1. adj. Perteneciente o relativo al ejercicio prctico de la medicina basado en la observacin directa de los pacientes y en su tratamiento. Signo, sntoma clnico.2. m. y f. Persona consagrada al ejercicio prctico de la medicina.

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Defining Success in Oncology Drug DevelopmentRichard Pazdur, MDCDER, FDAThe views expressed are the results of independent work and do not necessarily represent the views or findings of the United States Food and Drug Administration or the United States FDA Oncology : A Partner in InnovationRamzi Dagher, MDDODP/CDER/FDA

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Regular ApprovalDemonstrate clinical benefitEndpoints in oncologysurvivalDFS in adjuvant settingsymptom benefitdurable remission in leukemias

Johnson JR et al JCO 21:1404-1411, 2003Williams G et al J Biopharm Statistics 14:5-21, 2004

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Activity vs. BenefitBiologic Activity--screening of a compound, phase II trial endpoint, an indication for further studyClinical benefit--what is meaningful to a patientThe approval process is not a screening process for drug activity**

Oncology Trial ConcernsMinimize biasBlinding trials (few)Endpoints that minimize biasInternal consistency of subgroups, endpointsMagnitude of change of endpointClinical significanceUnderpowered trials--guessing treatment effectIsolating effect of drug**

Traditional Endpoints: SurvivalDrawbacksRequires large sample size and long follow-upConfounder--Cross-over therapy may wash out a survival effect

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Traditional Endpoints: SurvivalNon-inferior or improved survival constitutes patient benefit after consideration of toxicity and the magnitude of the benefitNon-inferior outcome ensures that a survival advantage associated with an approved drug will not be lost with a new agent

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Time to Progression--AdvantagesCould use a smaller sample size and shorter follow-up than trials that require a survival endpointDifferences will not be obscured by secondary therapy if cross-over effect existsTime to symptomatic progression We have been interested in improving this endpoint by potentially correlating radiographic changes with a delay of new symptoms or of worsening of symptoms**

TTP is Indirect measure of benefitTTP would be more persuasive benefitmeasure when:When symptoms frequently occur at or soon after progression time When TTP increment is largeWhen treatment toxicity is low When benefit of available drugs is less**

Incorporate symptoms into TTP: time to symptomatic progression

Represents full clinical benefitPotential bias in symptom dataSymptom data needed beyond tumor progression time

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compresin de los sntomasalgunos autores lo han definido como tiempo sin sntomas de la enfermedad o del tratamiento (TWIST). balance dinmico entre los beneficios del tratamiento (la mejora de los sntomas asociados al cncer) y los efectos indeseables de la quimioterapiaSeidman AD. The evolving role of gemcitabine in the management of breast cancer. Oncology 2001;60(3):189-98**

JamesF. Fries

Email: jff@stanford.edu Profile: http://med.stanford.edu/profiles/James_Fries/ Medicine - Immunology & RheumatologyEmeritus Faculty, Acad Council======================================

Fries JF, Green LW, Levine S "Health promotion and the compression of morbidity." Lancet. 1989; 1: 8636: 481-3. Fries JF, "Measuring and monitoring success in compressing morbidity." Ann Intern Med. 2003; 139: 5 Pt 2: 455-9. Fries JF, "Frailty, heart disease, and stroke the compression of morbidity paradigm." Am J Prev Med. 2005; 29: 5 Suppl 1: 164-8. Chakravarty EF, Bjorner JB, Fries JF "Improving patient reported outcomes using item response theory and computerized adaptive testing." J Rheumatol. 2007; 34: 6: 1426-31.

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**Toxicidad: otros sntomasRespuesta ObjetivaBeneficio Clnico (subjetivo) Mejora de signos y sntomas, tiempo libre de sintomas de enfermedad (TTP sintomtica)tpo libre de sntomas de toxicidadmejora de la Calidad de vida

TRATAMIENTO ANTINEOPLASICO PALIATIVO

Tpo. a Progesin

Inicio de tratamiento

RESPUESTA(mejora de Sntomas)

PROGRESION(empeoran sntomas)

Nuevo Tto.

EXITUS

%R.C%R.P

SUPERVIVENCIA

% N.C

SERVICIO DE ONCOLOGIA MEDICA-CHUS-

BMJ. CNMP 1995 . Prolongacin de supervivencia con QTP**

**tos, disnea, hemoptisis, dolor pleuriticonauseas (grado 1) y parestesiasQUTPIA. +Cuidados

Complicated Picture of RRNumber of CRs vs PRs?Duration of responses?Location of responses (e.g., liver vs skin)?Association with symptom improvement?Extent or bulk of metastatic disease?

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Respuesta sin mejoria clinica**

Beneficio Clnico: beneficio para quin?Clinical benefit: whom does it benefit?

Oncologa (Barc.)v.27n.5Madridmayo2004EDITORIALA. Duque-Amusco; L. de la Cruz Merino; A. Albero TamaritServicio de Oncologa Mdica Hospital Universitario "Virgen Macarena". Sevilla

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En NeoadyuvanciaDe Vita 2008 pag 338.En Tto Neoadyuvante el beneficio clinico se optimiza con la administracion concomitante de QT y RT reduce el tamano del tumor favoreciendo la cirugia completa.o la preservacion de organos, laringe, vejiga , extremidades**

En adyuvancia**

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En enfermedad avanzadaDe Vita 2008 pag 348En la Quimioterapia primaria de induccion en neoplasias avanzadas el nuevo farmaco que solo o en combinacin con otros produce ms de una respuesta completa ocasional , se ha probado invariablemente que proporciona un beneficio clinico significativo en la practica medica.**

En neoplasias muy quimiosensibles metas- taticas como el cncer de mama se considera el beneficio clnico como la suma de las respuestas objetivas (completas y parciales) y las estabilizaciones cuando stas duran al menos seis meses (24 semanas) . Tambin se aplica este criterio con las dianas teraputicas **

dos estudios quecomparan anastrozol y tamoxifeno como primera lnea de tratamiento hormonal paliativo?Beneficio Clnico: beneficio para quin?. A. Duque-Amusco y cols. Oncologia 2004**

??**

Mas all de la respuesta y de la supervivenciaExisten numerosas situaciones en las que un tratamiento nuevo puede no influir en la supervivencia, a pesar de producir beneficios clnicos claros como un mejor control de la enfermedad, un mejor control de los sntomas y/o una menor toxicidad asociada al tratamiento, o una mejor evolucin mdica global

(Meyer RM, Kouroukis CT. Understanding outcome measures. Evidence-based Oncology 2001; 2: 172- 176.). **

Journal of Clinical Oncology, 1997**

**Medida del Beneficio Clinico / BurrisExiste B.C. si 1 medida prmaria es positiva y la otra estable o las dos son positivas. Uma medida primaria negativa supone No B.C.Si dos medidas primarias son estables el B.C. lo da la medida secundaria (ganancia de peso)

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Nueva eraLa agencia reguladora (FDA) autoriz por primera vez la utilizacin de un frmaco antineoplsico por el beneficio clnico que produce en el paciente (ganancia de peso, reduccin de consumo de analgsicos y mejora del Performance Status) y no por el porcentaje de respuestas objetivas. Este hecho nos introduce en una nueva era de la Oncologa (Neil M. Ellison et. al . Principles and Practice of Palliative care & Supportive Oncology. Philadelphia. Lippicncott Williams & Wilkins. 2002; pp. 698-705)

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Bernhard, J. et al. J Clin Oncol; 26:3695-3701 2008Fig 1. Definition of clinical benefit response (CBR)**

End point primario> Beneficio clinico**Sintomas pulmonares : con cuestionario especifico de pulmon valorados con score o escala analogica (dolor toracio, disnea, tos , hemoptisis.)P SPeso Mismo sistema de medicin que en trabajo de Burris

Cuestiona la adjudicacin de la expresin BC, entre otras cosas, a una respuesta antitumoral porque:

La reduccin de una masa tumoral mediante tratamiento puede no redundar en una mejora de los sntomas. La toxicidad de la quimioterapia puede enmascarar sntomas de mejora. La reduccin tumoral puede no coincidir con la localizacin que provoca ms sntomas. Los sntomas pueden mejorar sin que se reduzca el tumor (puede haber incluso progresin). La reduccin tumoral puede tener un impacto emocional en el enfermo y en la familia que haga difcil la interpretacin de los sntomas preexistentes. Es posible que hasta ese momento el paciente se encontrara peor.

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El dia a dia

Tras terminar litotricia . Ya tenia adenopatias retroperitoneales al inicio de la litotricia pero mantenia respuesta toracica y Beneficio Clinico**

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Reflections on Medical Oncology: 25 Years of Clinical TrialsWhere Have We Come and Where Are We Going? Christopher M. Booth, Ian Tannock,, **

Conclusiones Beneficio y beneficencia tienen la misma raz etimolgica. El mdico est obligado al principlo biotico de beneficencia (hacer el bien) cuando aspira a una tica de mximos, pero parece que olvidamos con frecuencia que el beneficio slo lo es cuando el enfermo asi lo percibe. Todo intento de beneficiar que no consigue este fin, se queda en un mero ejercicio de la voluntad. Sin embargo, todo nuestro quehacer tendr siempre una respuesta inequvoca a la pregunta que da a da formulamos: cmo se encuentra? o cmo est? A. Duque Oncologia 2004**

AdemsHoy en da disponemos de instrumentos adecuados para valorar el beneficio clnico en la practica asistencial y en los ensayos clnicosDebemos valorar y buscar el beneficio clnico de nuestros pacientes y familias**

Moitas Grazas

***Although a preferred endpoint, survival has drawbacks. Since most active agents in oncology are associated with small incremental survival benefits, large sample sizes may be required to demonstrate comparatively small differences.

An increasing concern is the effect of cross-over therapy in randomized trials which may obscure a survival effect. This issue was discussed in a June, 1999 ODAC meeting with a consensus that survival should remain the primary endpoint for first-line breast cancer trials. Despite significant cross-over, trials have demonstrated survival advantages. An example of this is use CPT-11 in 5-FU refractory patients.

Nevertheless, the issue of cross-over and its effect on survival remains an issue of concern and will be reviewed in subsequent advisory committees.*Patient benefit can be described as improved survival or a non-inferior survival after consideration of toxicity and the magnitude of benefit.A survival duration is comprised of a component of a natural history effect plus a treatment effect.

A non-inferiority analysis ensures that a survival advantage, the control effect associated with an approved drug will not be lost with a new agent.*Time to progression is defined as the time from randomization to time of progressive disease or death. This endpoint has been used for the approval of hormonal therapies and certain biologics because of the more favorable toxicity profile.

Differences in TTP will not be obscured by secondary therapies if a cross-over effect exists. We have been interested in improving this endpoint by potentially correlating radiographic changes with a delay of new symptoms or of worsening of symptoms.***The evaluation and comparison of response rates may be difficult. Methodological questions include--Were lesions to be measured prospectively identified?-- Was the same imaging techniques including scan and types of cuts used?

In comparing RR, one must analyze the relative number of CRs vs PRs, duration of responses, location of responses, and correlation with symptom imporvment, and extent or bulk of metastatic disease.***