EksAtherosclerosis 3ο 2013Diastolic and systolic heart failure: Similarities and differences K.T....

Τόμος 4 • Τεύχος 3 • ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2013

ISSN 1792-4944

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ

ΘΕΩ

ΡΗΣΗ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Τό

μο

ς 4 • Τ

εύ

χο

ς 3 • IO

YΛ

ΙΟΣ

–Σ

ΕΠ

ΤΕ

ΜΒ

ΡΙΟ

Σ 2

01

3

ΑθηροσκλήρωσησΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

ΕπΕ ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκκλήλήλήρωρ σης

Offi cial Publication of the Hellenic Atherossclc erosis Society

Volume 4 • No 3 • JULY-SEPTEMBER 2013

Μοντέλα Εκτίμησης του Κινδύνου Εκδήλωσης

Καρδιαγγειακής Νόσου

Η επίδραση των στατινών στην αρτηριακή σκληρία

Σχεδιασμός πολυλειτουργικών μορίων:

Μια φαρμακοχημική προσέγγιση με εφαρμογή

στην αντιμετώπιση πολυπαραγοντικών ασθενειών

όπως η αθηροσκλήρωση

Μεταγευματική λιπαιμία στα παιδιά

Διαστολική και συστολική καρδιακή ανεπάρκεια:

Ομοιότητες και διαφορές

Aortic stiffness in patients with inflammatory

bowel diseases

Γιγαντιαίο συρίγγιο με ελικοειδή πορεία

από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στον δεξιό κόλπο

Τριμηνιαία Έκδοση

της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

www.atherosclerosis-gr.org [email protected]

Three-monthly Journal

of the Hellenic Atherosclerosis Society

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015

E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000

Υπεύθυνος τυπογραφείου

Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000

Printing supervision

A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μαιάνδρου 23, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092

ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης Αλέξανδρος

OWNERHellenic Atherosclerosis Society 23, Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092

PUBLISHERTselepis Alexandros

Πρόεδρος

Γανωτάκης Εμμανουήλ

Αντιπρόεδρος

Τσελέπης Αλέξανδρος

Γεν. Γραμματέας

Παναγιωτάκος Δημοσθένης

Ειδ. Γραμματέας

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

Ταμίας

Μπιλιανού Ελένη Μέλη

Άθυρος ΒασίλειοςΕλισάφ Μωϋσής

Κώτσης ΒασίλειοςΛυμπερόπουλος Ευάγγελος

Νικολάου ΒασίλειοςΠίτσαβος Χρήστος

Chairman

Ganotakis Emmanouil

Vice-Chairman

Tselepis Alexandros

Secretary General

Panagiotakos Demosthenes

Secretary Special

Tziomalos Konstantinos

Treasurer

Bilianou Eleni

Members

Athyros VassiliosElisaf MosesKotsis VasiliosLiberopoulos EvangelosNikolaou VasileiosPitsavos Christos

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ EXECUTIVE COMMITTEE

Διευθυντής Σύνταξης

Τσελέπης ΑλέξανδροςΑναπληρωτές

Διευθυντές Σύνταξης

Γανωτάκης ΕμμανουήλΛυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Editor-in-Chief

Tselepis AlexandrosAssociate Editors

Ganotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos Konstantinos

EDITORIAL BOARD

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

ΜΕΛΗ MEMBERSLansberg Peter (The Netherlands)

Leslie David (UK)Λιονής Χρήστος

Madias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος Ευάγγελος

Μηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)

Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης Ηλίας

Νικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)

Παππάς ΣταύροςΠερρέα Δέσποινα

Πίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)

Ταυρίδου ΆνναΤέλλης Κωνσταντίνος

Τζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)

Ferrannini Ele (Italy)Χατζητόλιος Απόστολος

Χρυσοχόου Χριστίνα

Άθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου Σμαραγδή

Αχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)

Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)

Chapman John (France)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης Γεώργιος

Δημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ Μωϋσής

Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)

Karabina Sonia (France)Καραγιάννης Αστέριος

Kariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)

Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα

Κωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης Βασίλειος

Konstantinides StavrosKotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis Charalambos Nikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPitsavos ChristosSchaefer Katrin (Germany) Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos Konstantinos

Achimastos Apostolos Αntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos Constantinos Elisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnHatzitolios ApostolosKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

Τριμηνιαία Έκδοση

της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Three-monthly Journal

of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Μοντέλα Εκτίμησης του Κινδύνου Εκδήλωσης Καρδιαγγειακής Νόσου Δ.Β. Παναγιωτάκος .......................................................................... 151

Επίδραση των στατινών στην αρτηριακή σκληρίαΕυ. Μήτσιου, Β. Κώτσης, Α. Καραγιάννης, Β.Γ. Άθυρος ........... 158

Σχεδιασμός πολυλειτουργικών μορίων:Μια φαρμακοχημική προσέγγιση με εφαρμογήστην αντιμετώπιση πολυπαραγοντικών ασθενειώνόπως η αθηροσκλήρωσηΑ.Ν. Ματραλής, Μ.Γ. Κατσέλου, Α.Π. Κουρουνάκη ................. 164

Μεταγευματική λιπαιμία στα παιδιάΣ. Σπύρου, Μ. Κάππου, Α. Δεστούνης, Α. Κουνάλη,Ε. Μπιλιανού, Στ. Φούσας .............................................................. 180

Διαστολική και συστολική καρδιακή ανεπάρκεια:Ομοιότητες και διαφορέςΚ.Θ. Κουτσαμπασόπουλος, Γ.Δ. Γιαννόγλου ............................. 187

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Aortic stiffness in patients with inflammatorybowel diseases E. Theocharidou, M. Mavroudi, K. Soufleris, Th. Griva,O. Giouleme, V.G. Athyros, A. Karagiannis ................................ 200

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

Γιγαντιαίο συρίγγιο με ελικοειδή πορείααπό τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στον δεξιό κόλποΣ.Α. Μουράτογλου, Γ. Γιαννακούλας, Αν. Κελέκης,Στ. Χατζημιλτιάδης, Χ. Καρβούνης .............................................. 208

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ................................................ 211

CONTENTS

REVIEWS

Cardiovascular Disease Risk ModelsD.B. Panagiotakos ............................................................................ 151

The impact of statin therapy on arterial stiffnessΕ. Mitsiou, V. Kotsis, A. Karagiannis, V.G. Athyros ..................... 158

Design of multifunctional molecules: A pharmacochemical approach appliedto multifactorial diseases such as atherosclerosisA.N. Matralis, M.G. Katselou, A.P. Kourounakis ........................ 164

Postprandial lipemia in childrenS. Spyrou, Μ. Κappou, Α. Destounis, Α. Kounali,Ε. Bilianou, St. Fousas ....................................................................... 180

Diastolic and systolic heart failure: Similaritiesand differencesK.T. Koutsampasopoulos, G.D. Giannoglou .............................. 187

ORIGINAL PAPER

Η αορτική σκληρία σε ασθενείς με φλεγμονώδειςπαθήσεις του εντέρουΕ. Θεοχαρίδου, Μ. Μαυρουδή, Κ. Σουφλέρης, Θ. Γρίβα, Ό. Γιουλεμέ, Β.Γ. Άθυρος, Α. Καραγιάννης .................................. 200

CASE REPORT

A giant right coronary artery-to-right atriumtortuous fistulaS.A. Mouratoglou, G. Giannakoulas, A. Kelekis,S. Hadjimiltiades, H. Karvounis ..................................................... 208

INSTRUCTIONS TO AUTHORS .................................................. 211

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(3):151–157

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(3):151–157

Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος, PhDΤμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο

Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71,Τηλ: 210-95 49 332, Fax: 210-96 00 719,

e-mail: [email protected]

Demosthenes B. Panagiotakos, PhDDepartment of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, 70 El. Venizelou Street, GR-176 71, Athens, GreeceTel: (+30) 210-95 49 332, Fax: (+30) 210-96 00 719e-mail: [email protected]

Μοντέλα Εκτίμησης του Κινδύνου Εκδήλωσης

Καρδιαγγειακής Νόσου Δ.Β. Παναγιωτάκος

Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

Cardiovascular Disease Risk Models

D.B. PanagiotakosDepartment of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens, Greece

ΠΕΡIΛΗΨΗ: Κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού του προηγούμενου αιώνα δημοσιεύθηκαν διάφορες ερ-γασίες σχετικά με μοντέλα που προέρχονταν από την έρευνα και αφορούσαν στην αιτιολογία και στις στρα-τηγικές για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, ει-δικότερα της στεφανιαίας νόσου. Τα μοντέλα κινδύνου έχουν σημαντικό ρόλο στην πρωτοβάθμια αλλά και στη δευτεροβάθμια πρόληψη και χρησιμοποιούνται συχνά στην καθημερινή πράξη. Σε αυτήν την εργασία γίνεται μια αναφορά σε ορισμένα, ευρέως χρησιμοποιούμενα μοντέλα κινδύνου.

ABSTRACT: During the second half of the last century there are many published works on statistical models related to the etiology and strategies for prevention of cardiovascular disease, especially coronary heart dis-ease. The risk models have played an important role in primary prevention and are often used in everyday clinical practice. In this work we discuss some, widely used, risk models.

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Λέξεις ευρετηρίου: Kαρδιαγγειακή νόσος, μοντέλα κινδύνου, επιδημιολογία.

Key words: Cardiovascular disease, risk models, epide-miology.

δύνου που επιπολάζουν στους υπό μελέτη πληθυσμούς (global risk models).2

Δεν είναι υπερβολή να λεχθεί ότι η αναγνώριση και η συνολική αποτίμηση μετρήσιμων μεγεθών που σχετίζο-νται με τη στεφανιαία νόσο αποτελεί μία από τις σημα-ντικότερες προόδους στη σύγχρονη καρδιολογία. Τα με-τρήσιμα μεγέθη, οι παράγοντες κινδύνου δηλαδή, είναι σημαντικοί για δύο λόγους:

• Είναι καθοριστικοί για την εκτίμηση του βαθμού του κινδύνου που διατρέχει ένα άτομο για τη μελλοντική εμφάνιση στεφανιαίας νόσου

• Αποτελούν στόχο θεραπευτικών παρεμβάσεων.

2. Τα μαθηματικά (στοχαστικά) μοντέλα κινδύνουΚατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού του προηγούμε-

νου αιώνα δημοσιεύθηκαν διάφορες εργασίες σχετικά με

1. ΕισαγωγήΗ στεφανιαία νόσος αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες

νοσηρότητας και θνησιμότητας, τόσο στον αναπτυγμένο όσο και στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Τις τελευταίες δε-καετίες πολλές διεθνείς επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει το αιτιολογικό σύμπλεγμα της στεφανιαίας νόσου αναδεικνύοντας διάφορους παράγοντες κινδύ-νου, μερικοί εκ των οποίων συνδέονται άμεσα με τον σύγχρονο τρόπο ζωής, όπως η ανθυγιεινή διατροφή, η παχυσαρκία, τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων, η έλλειψη σωματικής δραστηριότητας, το ψυχοκοινωνικό άγχος, η κατάθλιψη, καθώς επίσης και το χαμηλό κοινωνικο-οικο-νομικό επίπεδο των ανθρώπων.1 Με βάση τις μελέτες αυ-τές έχουν αναπτυχθεί στοχαστικά μοντέλα που εκτιμούν τον απόλυτο ή το σχετικό κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου, λαμβάνοντας υπόψη το σύνολο των παραγόντων κιν-

152 Δ.Β. Παναγιωτάκος


μοντέλα που προέρχονταν από την έρευνα και αφορού-σαν στην αιτιολογία και στις στρατηγικές για την πρόλη-ψη της καρδιαγγειακής νόσου, ειδικότερα της στεφανι-αίας νόσου. Τα μοντέλα κινδύνου έχουν σημαντικό ρόλο στην πρωτοβάθμια αλλά και στη δευτεροβάθμια πρόλη-ψη χρησιμοποιούνται συχνά στην καθημερινή πράξη.

3. Το μοντέλο της μελέτηςFramingham Heart Study

Η μελέτη Framingham Heart Study ξεκίνησε στις αρ-χές της δεκαετίας του 1950 στην πόλη Framingham των ΗΠΑ.3 Στο επίσημο website (www.nhlbi.nih.gov/about/framingham) της μελέτης διαβάζουμε "For 50 years (1950s), the Framingham Heart Study and the residents of Framingham, MA, have been synonymous with the remarkable advances made in the prevention of CHD in the US and throughout the world. Identifying and understanding the factors that increase the risk for cardiovascular disease has been one of Framingham’s major contributions to improving America’s “Heart Health". Είναι γεγονός ότι η μελέτη αυτή αποτέλεσε την πρωτοπόρο επιδημιολογική μελέτη αναφορικά με την καρδιαγγειακή νόσο και συνεισέφερε στην αποτίμηση και κατανόηση των παραγόντων κινδύνου εκδήλωσης της νόσου. Στις αρχές της δεκαετίας του 1980 μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο του Harvard πρότειναν ένα μοντέλο εκτίμησης του 10ετούς κινδύνου εκδήλω-σης στεφανιαίας νόσου με βάση κλασικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η χοληστερόλη, η αρτηριακή πίεση, ο σακχαρώδης διαβήτης, το κάπνισμα κ.ά. Ο υπολογισμός του στεφανιαίου κινδύνου βασίζεται στους πίνακες του Framingham Sheet που αναφέρονται σε πληθυσμό λευ-κών Αμερικανών της δεκαετίας του 1950. Παράδειγμα των πινάκων αυτών φαίνονται στην εικόνα 1. Για παρά-δειγμα με βάση αυτό το μοντέλο άνδρας 55 ετών, με ολική χοληστερόλη 250 mg/dL, HDL-χοληστερόλη 39 mg/dL, συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση 146/88 mmHg, διαβητικός και μη καπνιστής έχει 31% 10ετή από-λυτο κίνδυνο για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου. Αν λά-βουμε υπόψη ότι ένα άτομο της ίδιας ηλικίας και φύλου, με φυσιολογικά τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά έχει 7% 10ετή απόλυτο κίνδυνο για εκδήλωση της νόσου, εύκο-λα συμπεραίνουμε ότι ο σχετικός κίνδυνος είναι 31% διά 7%, δηλαδή 4,4, που σημαίνει ότι ο άνδρας που περιγρά-φηκε διατρέχει περίπου 4πλάσιο κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου στην επόμενη 10ετία σε σύγκριση με έναν άλλον άνδρα με φυσιολογική χοληστερόλη, αρτηριακή πίεση, σακχαρώδη διαβήτη και μη καπνιστή. Το μοντέλο αυτό έχει και άλλο ένα σημαντικό πλεονέκτημα, εκτιμά συνο-λικά τον κίνδυνο και όχι μεμονωμένα ανά παράγοντα κιν-δύνου. Ας θεωρήσουμε το ακόλουθο παράδειγμα

• Άνδρας 50 ετών, με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2, μέτρια σωματική άσκηση (4–7 kcal/min), συστολι-

κή πίεση 120 mmHg και διαστολική πίεση 70 mmHg, ολική χοληστερόλη 300 mg/dL, HDL-χοληστερόλη 50 mg/dL, μη καπνιστής, και μη διαβητικός, έχει 10ετή απόλυτο κίνδυνο εκδήλωσης της καρδιαγγειακής νό-σου 9/1000.

• Άλλος άνδρας 50 ετών, με δείκτη μάζας σώματος25 kg/m2, μέτρια σωματική άσκηση (4–7 kcal/min), συστολική πίεση 140 mmHg και διαστολική πίεση 85 mmHg, ολική χοληστερόλη 200 mg/dL, HDL-χοληστε-ρόλη 50 mg/dL, κάπνισμα 5 τσιγάρων την ημέρα, και μη διαβητικός, έχει 10ετή απόλυτο κίνδυνο εκδήλω-σης της καρδιαγγειακής νόσου 9/1000. Είναι γεγονός ότι ο πρώτος άνδρας αποτελεί στόχο για

την καθημερινή κλινική πράξη, ενώ ο δεύτερος δεν θα αποτελούσε μιας και τα επίπεδα όλων των παραμέτρων του είναι «φυσιολογικά». Διατρέχει όμως και αυτός τον ίδιο κίνδυνο με τον πρώτο και θα έπρεπε να αποτελεί στόχο παρέμβασης. Το παράδειγμα αυτό αναδεικνύει τη χρησιμότητα των μοντέλων συνολικής εκτίμησης του κινδύνου στον πληθυσμό μιας και διευρύνει το δείγμα των ανθρώπων που αποτελούν στόχο παρέμβασης.

Τη δεκαετία του 1990 η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία υιοθέτησε το μοντέλο του Framingham και πα-ρουσίασε στο επίσημο περιοδικό της (European Heart Journal) τον πίνακα εκτίμησης του στεφανιαίου κινδύνου με βάση το φύλο, το κάπνισμα, τη συστολική/διαστολική πίεση και τις τιμές της χοληστερόλης (εικόνα 2).4

Η εφαρμογή όμως του Framingham Sheet σε ευρωπα-ϊκούς πληθυσμούς έγειρε το ερώτημα της εγκυρότητας του μοντέλου. Διάφορες ερευνητικές προσπάθειες από τις ΗΠΑ έδειξαν ότι οι ομάδες στις οποίες η εφαρμογή του Framingham sheet δεν εφαρμόζεται αξιόπιστα εί-ναι οι Ιάπωνες κάτοικοι των ΗΠΑ, οι Ισπανόφωνοι και οι γυναίκες. Στους πληθυσμούς αυτούς η εφαρμογή του Framingham score υπερεκτιμά τον 5ετή κίνδυνο εμφάνι-σης καρδιαγγειακού επεισοδίου.5,6

4. Ετερογένεια μεταξύ των πληθυσμώνστην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου(Μελέτη των Επτά Χωρών)

Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 μια ομάδα ερευνη-τών από τη Minnesota υπό τις οδηγίες του Ancel Keys υλοποίησαν ένα όραμα, τη διεξαγωγή μιας πολυεθνικής επιδημιολογικής μελέτης για την εκτίμηση του επιπο-λασμού και της επίπτωσης της στεφανιαίας νόσου. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 12.763 άνδρες από 7 κράτη (ΗΠΑ, Ελλάδα, Ιαπωνία, πρώην Γιουγκοσλαβία, Ιταλία, Φινλανδία, Ολλανδία). Η μελέτη αυτή εκτίμησε τη σχέση διαφόρων παραγόντων, άγνωστους για την εποχή (π.χ. χοληστερόλη, υπέρταση κ.λπ.), με τον κίνδυνο εκδήλω-σης καρδιαγγειακής νόσου. Δημιουργήθηκαν μοντέλα κινδύνου τα οποία συνεισέφεραν στην καλύτερη κατα-

ΜΟΝΤΕΛΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 153


Εικόνα 1. Παράδειγμα των πινάκων του μοντέλου της Framingham Heart Study.

νόηση της αιτιολογίας της νόσου, αλλά και ανέδειξαν τις διαφορές μεταξύ των κρατών αναφορικά με τον καρδι-αγγειακό κίνδυνο.7–10

Με βάση το μοντέλο της μελέτης των 7 κρατών ανα-δείχθηκε για πρώτη φορά το πρόβλημα της εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου σε έναν πληθυσμό, όταν το μοντέλο έχει εκτιμηθεί από άλλο πληθυσμό. Ένα πα-ράδειγμα στο προηγούμενο είναι ότι το μοντέλο κινδύ-νου που δημιουργήθηκε από στοιχεία του πληθυσμού των ΗΠΑ υπερεκτιμά έως και 92% την 10ετή επίπτωση της στεφανιαίας νόσου, αν εφαρμοσθεί σε πληθυσμούς της Νοτίας Ευρώπης και έως και 4,5 φορές την επίπτωση της νόσου στην Ιαπωνία. Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται

συγκεντρωτικά αποτελέσματα που προέκυψαν από το προαναφερθέν μοντέλο που εφαρμόσθηκε σε δεδομένα των ΗΠΑ και εκτιμήθηκαν οι θάνατοι στη Νότια, Βόρεια Ευρώπη και την Ιαπωνία.

Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται συγκεντρωτικά απο-τελέσματα που προέκυψαν από το προαναφερθέν μο-ντέλο που εφαρμόσθηκε σε δεδομένα της Βόρειας και Νότιας Ευρώπης και εκτιμήθηκαν οι θάνατοι στις ΗΠΑ, στη Νότια, Βόρεια Ευρώπη και την Ιαπωνία. Και πάλι πα-ρατηρούμε ότι ο αριθμός των θανάτων από το μοντέλο της Βόρειας Ευρώπης προσεγγίζει τον αριθμό των θανά-των στις ΗΠΑ, υπερεκτιμά τον αριθμό των θανάτων στη Νότια Ευρώπη, και την Ιαπωνία. Αντίστοιχα, το μοντέλο



Εικόνα 2. Το μοντέλο της Framingham όπως το υιοθέτησε η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία.

από τη Νότια Ευρώπη υποεκτιμά τους θανάτους στις ΗΠΑ, και τη Βόρεια Ευρώπη και υπερεκτιμά τους θανά-τους στην Ιαπωνία (πίνακας 2).

Πιθανές ερμηνείες του προηγούμενου ευρήματος δεν βρέθηκε να αποδίδονται στις διαφορές στον επιπολασμό των κλασικών παραγόντων κινδύνου. Πολυπαραγοντικές αναλύσεις έδειξαν ότι ούτε τα επίπεδα χοληστερόλης, ού-τε τα επίπεδα αρτηριακής πίεσης, ούτε οι καπνιστικές συ-νήθειες παίζουν ρόλο στις διαφορές που παρατηρήθηκαν στην εκτίμηση των καρδιακών επεισοδίων μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης. Πιθανόν, όμως οι νεότεροι παρά-γοντες κινδύνου, ιδιαίτερα αυτών που εκφράζονται από τον σύγχρονο τρόπο ζωής και τις καθημερινές ασχολίες των ανθρώπων, να παίζουν κάποιον ρόλο στην ετερογένεια των εκτιμήσεων. Επίσης οι παρατηρηθείσες διαφορές μπορεί να

αποδοθούν και σε πολιτισμικές ιδιαιτερότητες των πληθυ-σμών που μελετήθηκαν, αλλά και στα διάφορα κοινωνικά χαρακτηριστικά της δεκαετίας του 1960. Επίσης ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να παίζει ρόλο στις παρατηρηθεί-σες διαφορές είναι και η διαφορετική επίπτωση της στεφα-νιαίας νόσου μεταξύ των πληθυσμών. Στην εικόνα 3 παρου-σιάζεται η επίπτωση της στεφανιαίας νόσου στις αρχές της δεκαετίας του 1990, στην Ευρώπη. Είναι εμφανές ότι όσο μεταβαίνουμε από την Ανατολική Ευρώπη στη Δυτική και από τη Βόρεια στη Νότια Ευρώπη η επίπτωση της νόσου τείνει να ελαττωθεί.

Ένας άλλος παράγοντας που θα μπορούσε να εξηγήσει τις παρατηρηθείσες διαφορές στα μοντέλα κινδύνου εί-ναι η διαφορά στην κλινική έκφραση της νόσου. Η μελέ-τη των Επτά Χωρών έδειξε ότι ο αριθμός των παρατηρη-



θέντων προς αναμενόμενων θανάτων ανά κλινικό σύν-δρομο ήταν παρόμοιος σε όλα τα μοντέλα, και συνεπώς δεν εξηγεί τις διαφορές στην εκτίμηση.

Όμως, εκτός από τις αδιαμφισβήτητες πολιτισμικές, κοινωνικές, οικονομικές μεταβολές που έχουν επέλθει στη δομή των προαναφερθέντων πληθυσμών με το πέ-ρασμα του χρόνου, πολλά έχουν αλλάξει και στις συνή-θειες των ατόμων, τις συνθήκες διαβίωσής τους, αλλά και στην πρωτοβάθμια καρδιαγγειακή φροντίδα. Αν και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες δεν φαίνεται να διαφοροποι-ούνται μεταξύ των πληθυσμών, από πολλούς ερευνητές θεωρείται βέβαιο ότι αλλάζουν οι στοχαστικές σχέσεις μεταξύ των παραγόντων κινδύνου και της στεφανιαίας νόσου και κατά συνέπεια οι προτεραιότητες για πρωτο-βάθμια φροντίδα. Γι' αυτόν τον λόγο τα τελευταία χρόνια κρίνεται σκόπιμη η δημιουργία τοπικών επιδημιολογικών μελετών έτσι ώστε κάθε χώρα να δημιουργεί ολοκληρω-μένα μοντέλα παραγόντων κινδύνου με βάση τα ιδιαί-τερα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της. Σε αυτήν την βάση δημιουργήθηκε το SCORE project της Ευρωπαϊκής καρδιολογικής εταιρείας.11

5. Ένα Ελληνικό Μοντέλο Κινδύνουαπό τη μελέτη CARDIO2000

Η στεφανιαία νόσος στον ελληνικό πληθυσμό έχει απασχολήσει, κατά καιρούς, διάφορους ερευνητές. Πιο γνωστές προσπάθειες είναι η συμμετοχή της Ελλάδας στη προαναφερθείσα μελέτη των Επτά Κρατών, που συ-μπεριέλαβε δύο ελληνικούς πληθυσμούς, της Κρήτης και της Κέρκυρας, η μελέτη των Αθηνών (Athens Study), που διεξήχθη τη δεκαετία του 1980, καθώς επίσης και άλλες μελέτες που διερεύνησαν συγκεκριμένα χαρακτηριστι-κά υπο-ομάδων του πληθυσμού στα μέσα της δεκαετίας του 1990. Τις τελευταίες δεκαετίες, όμως, έχουν συντελε-σθεί σημαντικές αλλαγές στις κοινωνικο-οικονομικές δο-μές αλλά και στις συνήθειες του ελληνικού πληθυσμού. Σύγχρονα δεδομένα, που να αφορούν στους τεκμηριω-μένους αλλά και στους νεότερους παράγοντες κινδύνου

και τη σχέση τους με την πρώτη εκδήλωση στεφανιαίας νόσου, για τον ελληνικό πληθυσμό, δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία, τουλάχιστον, σε επίπεδο γενικού πληθυ-σμού. Η μελέτη CARDIO2000 είναι μία πολυκεντρική πα-νελλαδική μελέτη ασθενών-μαρτύρων, η οποία διερευνά τη συσχέτιση μεταξύ πολλών δημογραφικών, διατροφι-κών, συνηθειών ζωής και άλλων παραγόντων κινδύνου με τον κίνδυνο ανάπτυξης οξέων μη-θανατηφόρων στε-φανιαίων επεισοδίων.12 Από τον Ιανουάριο του 2000 έως τον Αύγουστο του 2001, 848 άτομα που μόλις είχαν εισα-χθεί σε νοσοκομείο για πρώτο στεφανιαίο επεισόδιο (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη), συμφώ-νησαν να συμμετάσχουν στην έρευνα (ποσοστό ανταπό-κρισης 89%). Οι 658 (77%) εξ αυτών ήταν άνδρες (59±10 ετών) και 190 (23%) γυναίκες (65,3±9 ετών). Επίσης, 1078 άτομα χωρίς καμία κλινική υποψία καρδιαγγειακής νό-σου, αφού εξομοιώθηκαν σε σχέση με τους ασθενείς κατά ηλικία (±3 έτη), φύλο και περιοχή συμφώνησαν να συμμετάσχουν (ποσοστό ανταπόκρισης 83%). Οι 830 (77%) εξ αυτών ήταν άνδρες (58±10 ετών) και οι 248 (23%) γυναίκες (65±9 ετών). Σύμφωνα με την κατανομή του πληθυσμού, με δεδομένα από την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία, στρωματοποιήσαμε το δείγμα μας σε όλες τις περιοχές της Ελλάδας, με σκοπό να συμπεριλάβουμε διά-φορα μορφωτικο-οικονομικά επίπεδα και πολιτιστικές ιδιαιτερότητες του εξεταζόμενου πληθυσμού. Επίσης, για να περιορισθεί η πιθανή άνιση κατανομή διαφόρων συγχυτικών παραγόντων, ασθενείς και υγιείς μάρτυρες επιλέχθηκαν τυχαία. Εκπαιδευμένα άτομα της μελέτης συνέλεγαν τις πληροφορίες σε σχέση με τους παράγο-ντες που εξετάζονταν, από το ιατρικό ιστορικό του ατό-μου, και τις πληροφορίες που αφορούσαν στις συνήθειες ζωής, με τη βοήθεια ειδικού ερωτηματολογίου, κατά τη διάρκεια συνέντευξης τη 2η μέρα της εισαγωγής στο νο-σοκομείο για τους ασθενείς και κατά την είσοδο για τους υγιείς μάρτυρες.

Κατά τη δειγματοληπτική διαδικασία αποτιμήθηκε η συχνότητα εμφάνισης των κλασικών παραγόντων κινδύ-νου τόσο μεταξύ των ασθενών όσο και μεταξύ των μαρ-

Πίνακας 1. Αποτελέσματα από την εκτίμηση του 10ετή κιν-δύνου εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου με βάση το μοντέλο του πληθυσμού των ΗΠΑ όταν εφαρμοσθεί σε άλλους πλη-θυσμούς

Μοντέλο από Εκτίμηση για

θανάτους από

στεφανιαία νόσο

Εκτιμηθέντες/

παρατηρηθέντες

θάνατοι

ΗΠΑ Βόρεια Ευρώπη 1,04ΗΠΑ Νότια Ευρώπη 1,92ΗΠΑ Ιαπωνία 4,54Ιαπωνία ΗΠΑ 0,09Ιαπωνία Βόρεια Ευρώπη 0,06Ιαπωνία Νότια Ευρώπη 0,20

Πίνακας 2. Αποτελέσματα από την εκτίμηση του 10ετή κιν-δύνου εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου με βάση το μοντέλο του πληθυσμού της βόρειας/νότιας Ευρώπης όταν εφαρμο-σθεί σε άλλους πληθυσμούς

Μοντέλο από Εκτίμηση για

θανάτους από

στεφανιαία νόσο

Εκτιμηθέντες/

παρατηρηθέντες

θάνατοι

Βόρεια Ευρώπη ΗΠΑ 0,99Βόρεια Ευρώπη Νότια Ευρώπη 1,89Βόρεια Ευρώπη Ιαπωνία 4,54Νότια Ευρώπη ΗΠΑ 0,76Νότια Ευρώπη Βόρεια Ευρώπη 0,53Νότια Ευρώπη Ιαπωνία 2,17



6. ΣυμπεράσματαΤα μοντέλα εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου εί-

ναι ιδιαίτερα χρήσιμα στην καθημερινή κλινική πράξη. Χρειάζεται όμως ιδιαίτερη προσοχή στην εφαρμογή και την ερμηνεία τους. Η ανάγκη διεξαγωγής τοπικών επιδη-μιολογικών μελετών για την εκτίμηση μοντέλων καρδι-αγγειακού κινδύνου κρίνεται απαραίτητη, για την καλύ-τερη κατανόηση και αντιμετώπιση της νόσου.

τύρων της μελέτης. Το γράφημα 4 παρουσιάζει τον επι-πολασμό του καπνίσματος, της αρτηριακής υπέρτασης, της υπερχοληστερολαιμίας, του σακχαρώδη διαβήτη, του οικογενειακού ιστορικού στεφανιαίας νόσου, και της καθιστικής ζωής στο δείγμα των ασθενών και των μαρτύ-ρων της μελέτης CARDIO2000.

Η σύγκριση των ποσοστών της παραπάνω εικόνας δίνει μια αδρή εικόνα της σχέσης της πιθανότητας πα-ρουσίας οξέος στεφανιαίου συνδρόμου με τον επιπολα-σμό παραγόντων κινδύνου στον πληθυσμό αναφορά. Ο στεφανιαίος κίνδυνος είναι όμως πολυπαραγοντικός. Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τα αποτελέσματα από το πολυπαραγοντικό μοντέλο λογαριθμικής εξάρτησης, στο οποίο λήφθηκε υπόψη η εξομοίωση κατά ηλικία, φύ-λο και γεωγραφική περιοχή.

Στο ανωτέρω μοντέλο λήφθηκαν υπόψη, εκτός από τους εξομοιωμένους παράγοντες κατά το σχεδιασμό της μελέτης (φύλο, ηλικία) η παρουσία κοινωνικού άγχους, ο δείκτης μάζας σώματος, και η περιφέρεια μέσης, χω-ρίς όμως η σχέση τους με τον στεφανιαίο κίνδυνο να εί-ναι στατιστικά σημαντική. Παράγοντες με σχετικό λόγο μεγαλύτερο της 1 συσχετίζονται επιβαρυντικά για την παρουσία της νόσου σε επίπεδο στατιστικής σημαντι-κότητας 5%, μόνο αν και το διάστημα εμπιστοσύνης δεν περιέχει την 1. Αντιθέτως, παράγοντες με σχετικό λόγο μικρότερο της 1 συσχετίζονται προστατευτικά.

Εικόνα 3. Τυποποιημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα κατά ηλικία στην Ευρώπη.

Καθιστικήζωή

58%

16%

10%26%

28%

28%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

35%44%

48%

60%

45%

66%

Οικογενειακόιστορικό

Σακχαρώδηςδιαβήτης

Υπέρταση

Κάπνισμα

Υπερχολη-στερολαιμία

Μάρτυρες Ασθενείς

Εικόνα 4. Τυποποιημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα κατά ηλικία στην Ευρώπη.



Πίνακας 3. Αποτελέσματα από τη λογαριθμική εξάρτηση που εφαρμόσθηκε για να εκτιμήσει το ελληνικό μοντέλο κινδύ-νου.

Σχετικός λόγος 95% διάστημα εμπιστοσύνης

Υπέρταση (ναι έναντι όχι) 1,98 1,54–2,55Σακχαρώδης διαβήτης (ναι έναντι όχι) 2,07 1,49–2,88Υπερχοληστερολαιμία (ναι έναντι όχι) 3,72 2,93–4,73Οικογενειακό ιστορικό ΣΝ (ναι έναντι όχι) 4,32 3,30–5,65Μεσογειακή δίαιτα (υιοθέτηση έναντι όχι) 0,43 0,33–0,55

Κατανάλωση αλκοόλ (1–2 ποτήρια/ημέρα έναντι καθόλου) 0,53 0,37–0,75(3–4 ποτήρια/ημέρα έναντι καθόλου) 1,13 0,83–1,54(+5 ποτήρια/ημέρα έναντι καθόλου) 1,96 1,13–3,42

Κατανάλωση καφέ (1–2 φλιτζάνια/ημέρα έναντι καθόλου) 0,58 0,42–0,93(3–5 φλιτζάνια/ημέρα έναντι καθόλου) 0,96 0,62–1,48(+5 φλιτζάνια/ημέρα έναντι καθόλου) 1,70 0,75–3,84Κατάθλιψη (ναι έναντι όχι) 1,47 1,12–1,92Σωματική άσκηση (ναι έναντι όχι) 0,69 0,54–0,89

Μορφωτικό επίπεδο (μέτριο έναντι χαμηλό) 1,41 1,07–1,87(υψηλό έναντι χαμηλό) 0,69 0,59–0,81Κάπνισμα (>1 τσιγάρα/ημέρα έναντι καθόλου) 1,25 1,06–2,45

Εισόδημα (μέτριο έναντι χαμηλό) 1,20 0,68–2,14(καλό έναντι χαμηλό) 0,90 0,50–1,63(πολύ καλό έναντι χαμηλό) 0,65 0,36–0,96

Βιβλιογραφία1. Labarthe DR. Epidemiology and Prevention of cardiovascular

Diseases. A global challenge. Maryland, An Aspen Publications, 1998

2. Pyorala K. Assessment of coronary heart disease risk in popu-lations with different levels of risk. Eur Heart J 2000, 21:365–70

3. Kannel WB, McGee DL, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: The Framingham Study. Am J Cardiol 1976, 38:46–51

4. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998, 19:1434–1503

5. Haq IU, Ramsay LE, Yeo WW et al. Is the Framingham risk function valid for Northern European populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart 1999, 81:40–46

6. Liao Y, McGee DL, Cooper RS et al. How generalizable are coronary risk prediction models? Comparison of Framingham and two national cohorts. Am Heart J 1999, 137:837–845

7. Menotti A, Lanti M, Puddu PEet al. The risk functions incorpo ra-ted in Riscard 2002: a software for the prediction of cardiovascular

risk in the general population based on Italian data. Ital Heart J 2002, 3:114–121

8. Menotti A, Lanti M, Puddu PE et al. An Italian chart for cardiovascular risk prediction. Its scientific basis. Ann Ital Med Int 2001, 16:240–251

9. Menotti A, Puddu PE, Lanti M et al. Twenty-five-year coronary mortality trends in the seven countries study using the accelerated failure time model. Eur J Epidemiol 2003, 18:113–122

10. Menotti A, Puddu PE, Lanti M. The estimate of cardiovascular risk. Theory, tools and problems. Ann Ital Med Int 2002, 17:81–94

11. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP et al. SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003, 24:987–1003

12. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. Risk Stratifica-tion of Coronary Heart Disease through Established and Emerging Lifestyle Factors, In A Mediterranean Population: CARDIO2000 Epidemiological Study. J Cardiovasc Risk 2001, 8:329–335

Ημερομηνία Υποβολής 29/7/2013Ημερομηνία Έγκρισης 9/9/2013



R E V I E W


Eυδοξία ΜήτσιουΚωνσταντινουπόλεως 49, 54 642 Θεσσαλονίκη

Τηλ: 2310-892 651, Fax: 2310-835 965e-mail: [email protected]

Evdoxia Mitsiou49 Konstantinoupoleos street, GR-54 642 Τhessaloniki, GreeceTel: (+30) 2310-892 651, Fax: (+30) 2310-835 965e-mail: [email protected]

Επίδραση των στατινών στην αρτηριακή σκληρία

Ευ. Μήτσιου,1 Β. Κώτσης,2

Α. Καραγιάννης,1 Β.Γ. Άθυρος1

1Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,«Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

2Γ΄ Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου»Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή, ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη

The impact of statintherapy on arterial stiffnessΕv. Mitsiou,1 V. Kotsis,2

A. Karagiannis,2 V.G. Athyros1

1 2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, “Hippokration” Hospital of Thessaloniki

2 3rd Department of Internal Medicine, “Papageorgiou” Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle Universityof Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

ΠΕΡIΛΗΨΗ: Η αρτηριακή σκληρία (arterial stiffness) αποτελεί πρώιμο δείκτη λειτουργικών και μορφολογι-κών αλλοιώσεων του τοιχώματος των αρτηριών και θε-ωρείται σήμερα προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μείωση της ελαστικότητας των αγγεί-ων συνεπάγεται αύξηση στην ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV). Οι ελαστικές ιδιότητες των αγγείων φαίνεται ότι επηρεά-ζονται από διάφορες παθολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων και η δυσλιπιδαιμία, στην οποία η αρτηρια-κή σκληρία είναι αυξημένη. Η θεραπεία με στατίνες φαίνεται ότι εκτός από την ελάττωση των τιμών των λιπιδίων την οποία επιφέρει, προκαλεί και ελάττωση της αρτηριακής σκληρίας, πιθανόν μέσω των πλειοτρο-πικών τους ιδιοτήτων.

ABSTRACT: Arterial stiffness is an early detectable marker of functional and structural changes within the vessel wall. It is also believed to play a major role in the pathogenesis of cardiovascular events. A reduction of vessel elasticity results in an increase of Pulse Wave Velocity (PWV). The elastic properties of the vessels are affected by many pathological conditions, such as dyslipidemia, in which arterial stiffness is increased. Statin therapy apart from reducing lipid levels, leads to a decrease in arterial stiffness as well. This could may be result of the multifactorial action these drugs.


Λέξεις ευρετηρίου: Αρτηριακή σκληρία, δυσλιπιδαιμία, στατίνες, pulse wave velocity (PWV), καρδιαγγειακά συμβάματα.

Key words: Varterial stiffness, dyslipidemia, statin, pulse wave velocity (PWV), cardiovascular events.

ξύ έσω-μέσου χιτώνα, προκαλεί αθηροσκλήρωση. Οι δύο αυτές οντότητες πολλές φορές συνυπάρχουν και επιτείνο-νται με την πάροδο του χρόνου.1 Τόσο η αρτηριακή σκλη-ρία όσο και το σύνολο των αιμοδυναμικών μεταβολών που αυτή προκαλεί, θεω ρούνται σήμερα προγνωστικοί παράγοντες καρδιαγγειακών συμβαμάτων.2,3

Οι στατίνες (αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης) θεωρούνται πρώτης γραμμής υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έχουν κατα-δείξει το κλινικό όφελος από τη χρήση τους στην πρω-τοπαθή και δευτεροπαθή πρόληψη των καρδιαγγειακών

1. Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια σημαντική έρευνα έχει αρχίσει να γίνεται για τη συμβολή του ρόλου της αρτηριακής σκλη-ρίας (arterial stiffness) στην παθογένεση των καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων.

Η αρτηριακή σκληρία αποτελεί πρώιμο δείκτη λειτουρ-γικών και μορφολογικών αλλοιώσεων του τοιχώματος του αγγείου. Η προοδευτική σκληρία του αρτηριακού τοιχώ-ματος προκαλεί αρτηριοσκλήρυνση, ενώ η φλεγμονώδης διαδικασία που περιλαμβάνει την εναπόθεση λίπους μετα-

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ 159


συμβαμάτων.4 Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν δείξει όφελος από τη χρήση των στατινών που όμως δεν σχε-τίζεται μόνο με την ελάττωση των λιπιδίων, αλλά και με τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, την αναστο-λή πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και την αντιθρομβωτική και αντιφλεγμονώδη δράση τους.5 Τα παραπάνω αποτελούν τις πλειοτροπικές δράσεις των στατινών, οι οποίες πιθανόν να επιφέρουν ευνοϊκή επίδραση και στην αρτηριακή σκληρία.

2. ΠαθοφυσιολογίαΗ ελαστική ιδιότητα των αρτηριών ποικίλλει μεταξύ

τους, με τις εγγύς αρτηρίες να είναι φυσιολογικά περισ-σότερο ελαστικές σε σχέση με τις περιφερικές. Η ετερο-γένεια αυτή οφείλεται σε μοριακές, κυτταρικές και ιστο-λογικές διαφορές μεταξύ τους και έχει ως αποτέλεσμα παθοφυσιολογικές μεταβολές, που οδηγούν σε ενίσχυση της πίεσης σφυγμού (pulse pressure amplification) στις περιφερικές αρτηρίες.6–9 Αυτή η φυσιολογική «κλίση σκληρίας» (stiffness gradient) συνήθως αναστρέφεται με την πρόοδο της ηλικίας.10,11 Η μείωση της ελαστικότη-τας της αορτής προκαλεί αύξηση της ταχύτητας διάδο-σης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV), δηλαδή του κύματος πίεσης που δημιουργείται από την εξώθηση του αίματος από την αριστερή κοιλία και απο-τελεί τον αρτηριακό σφυγμό.12 Οι φυσιολογικές τιμές της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος κυμαί-νονται από 4–5 m/s στην ανιούσα αορτή, 5–6 m/s στην κατιούσα αορτή και 8–9 m/s στις λαγόνιες και μηριαίες αρτηρίες.13 Η σκλήρυνση των κεντρικών αρτηριών και η αύξηση της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συστολικής αρτη-ριακής πίεσης και του μεταφορτίου της αριστερής κοι-λίας, την υπερτροφία αυτής, τη μείωση της διαστολικής αρτηρια κής πίεσης και τη μείωση της αιματικής ροής στα στεφανιαία αγγεία κατά τη διαστολή.14 Ο συνδυασμός αυξημένης συστολικής και ελαττωμένης διαστολικής πίεσης μπορεί να προκαλέσει άμεσα υπενδοκαρδιακή ισχαιμία. Επίσης, η αυξημένη αρτηριακή σκληρία σχετί-ζεται άμεσα με αυξημένο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλι-κού επεισοδίου μέσω πολλαπλών μηχανισμών (αυξημένη πίεση σφυγμού, αυξημένο πάχος τοιχώματος καρωτίδων, ανάπτυξη στενωτικών πλακών).15–17 Φαίνεται ότι οι ελα-στικές ιδιότητες των αρτηριών επηρεάζονται από διάφο-ρες παθολογικές καταστάσεις, όπως η αρτηριακή υπέρ-ταση,18 ο σακχαρώδης διαβήτης,19,20 η δυσλιπιδαιμία,21,22 η χρονία νεφρική νόσος,23 η συμφορητική καρδιακή ανε-πάρκεια,24 το κάπνισμα και η παχυσαρκία.25,26

Μια άλλη έννοια που πρέπει να αναλυθεί είναι αυτή του δείκτη υποβοήθησης (Augmentation Index, AIx). Γενικά, η κυματομορφή της αρτηριακής πίεσης αποτελεί ένα σύνθετο φαινόμενο που αποτελείται από την προς τα εμπρός ώθηση του αίματος από την αριστερή κοιλία κατά τη συστολή και από την ποσότητα του αίματος που

ανακλάται στη ρίζα της αορτής κατά τη διαστολή (κυρί-ως στα σημεία διακλάδωσης του αρτηριακού δένδρου ή σε σημεία όπου παρατηρείται αυξημένη αντίσταση στη ροή αυτού). Όπως προαναφέρθηκε, σε περίπτωση ελάτ-τωσης της ελαστικότητας των αγγείων, η ταχύτητα με-τάδοσης του σφυγμικού κύματος (PWV) αυξάνει με απο-τέλεσμα το ανακλώμενο αίμα να φθάνει νωρίτερα στη ρίζα της αορτής και να προστίθεται στο προς τα εμπρός συστολικό κύμα. Το φαινόμενο αυτό οδηγεί σε ενίσχυση της συστολικής πίεσης και μετριέται μέσω του δείκτη υποβοήθησης (Augmentation Index, AIx ), ο οποίος εκ-φράζει τον επί της εκατό λόγο της διαφοράς μεταξύ της δεύτερης και της πρώτης συστολικής κορυφής (P2–P1) προς την πίεση σφυγμού27,28 (σχήμα 1).

Ο δείκτης υποβοήθησης (Aix) επηρεάζεται από παρά-γοντες όπως το ύψος, η ηλικία, το φύλο, η διαστολική αρ-τηριακή πίεση, ο καρδιακός ρυθμός, η υψηλή ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος (PWV).28,29

Τέλος, η κεντρική πίεση σφυγμού και η κεντρική συστο-λική πίεση αποτελούν δύο ακόμη παραμέτρους που συνθέ-τουν την ανάλυση του κύματος σφυγμού, οι οποίες μετρού-νται στην καρωτίδα και δεν πρέπει να συγχέονται με τις αντί-στοιχες περιφερικές μετρούμενες στη βραχιόνιο αρτηρία.13

Στο παρόν κείμενο θα γίνει αναφορά στη συσχέτιση αρτηριακής σκληρίας και δυσλιπιδαιμίας και πώς αυτή επηρεάζεται από τη θεραπεία με στατίνες.

3. Αρτηριακή σκληρία και καρδιαγγειακά συμβάματα

Η ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος (PWV) αποτελεί αξιόπιστο μέτρο εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας και προγνωστικό δείκτη καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων. Όπως προαναφέρθηκε, αυξάνει σε κάθε περί-πτωση μείωσης της ελαστικότητας της αορτής και σκλή-

Σχήμα 1. Ο δείκτης υποβοήθησης (Augmentation Index, AIx) αποτελεί τον επί της εκατό λόγο της διαφοράς μεταξύ της δεύ-τερης και της πρώτης συστολικής κορυφής (P2–P1) προς την πίεση σφυγμού.

Systolic pressure (P1)

Augmentation pressure (P2)

Diastolicpressure (P3)

Time

Pulsepressure

160 Ευ. Μήτσιου και συν


ρυνσης των κεντρικών αρτηριών, οδηγώντας σε αύξηση της συστολικής πίεσης καθώς και σε δομικές και λειτουρ-γικές μεταβολές της αριστερής κοιλίας.12,14 Η τιμή 10 m/s έχει οριστεί ως το όριο πάνω από το οποίο ξεκινούν δο-μικές μεταβολές της αορτής και βλάβες σε όργανα στό-χους σε υπερτασικούς μέσης ηλικίας.30 Μια αύξηση της αρτηριακής σκληρίας προκαλεί πρώιμη επιστροφή του αντανακλώμενου κύματος στην όψιμη συστολή, επομέ-νως αύξηση της κεντρικής πίεσης σφυγμού και της συ-στολικής πίεσης. Η αυξημένη συστολική πίεση προκαλεί με τη σειρά της αύξηση του φορτίου της αριστερής κοιλί-ας και των απαιτήσεων του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, οδη-γώντας έτσι σε προοδευτική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.14 Ενώ η δια στολική αρτηριακή πίεση και η μέση αρτηριακή πίεση παραμένουν σταθερές σε όλο το μήκος του αρτηριακού δένδρου, η συστολική αρτηριακή πίεση και η πίεση σφυγμού διαφέρουν σημαντικά. Σημαντική ενίσχυση στην πίεση σφυγμού συνήθως παρατηρείται μεταξύ της αορτής και της βραχιονίου αρτηρίας και κα-θορίζεται από πολλούς παράγοντες μεταξύ των οποίων η ηλικία.31 Για αυτόν τον λόγο η περιφερική πίεση σφυγ-μού δεν αποτελεί αξιόπιστο μέτρο της κεντρικής πίεσης σφυγμού. Οι διαφορές αυτές μπορεί να αποκτήσουν κλι-νική σημασία, δεδομένου ότι η κεντρική πίεση σφυγμού είναι αυτή που καθορίζει το έργο της αριστερής κοιλίας. Οι κεντρικές πιέσεις είναι αυτές που οδηγούν σε βλάβη των οργάνων στόχος, όπως η καρδιά, ο εγκέφαλος και οι νεφροί.32 Έμμεσοι δείκτες αυτής της βλάβης αποτελούν η υπερτροφία και σκλήρυνση της αριστερής κοιλίας και του αριστερού κόλπου (atrio-ventricular coupling), η συ-στολική και κυρίως η διαστολική δυσλειτουργία (heart failure with preserved ejection fraction), η πάχυνση του τοιχώματος των καρωτίδων η ελάττωση του e-GFR (estimated Glomerular Filtration Rate) και εγκατάσταση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας.33,34

Μετά τα 60–65 έτη, η αύξηση της συστολικής αρτηρια-κής πίεσης σε συνδυασμό με αμετάβλητη ή ελαττωμένη διαστολική αρτηριακή πίεση επιφέρει αύξηση της πίεσης σφυγμού.35,36 Αυτή η αύξηση, που θεωρούνταν φυσιολογι-κή στους ηλικιωμένους, αποτελεί πλέον δείκτη ενδοθηλι-ακής δυσλειτουργίας και καλύτερο προγνωστικό παράγο-ντα καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σχέση με τη συστολι-κή αρτηριακή πίεση.35,36 Οι Darne et al ήταν οι πρώτοι που κατέδειξαν τη συσχέτιση της αυξημένης πίεσης σφυγμού και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.37 Ωστόσο τα απο-τελέσματα εκείνης της μελέτης μειονεκτούσαν ως προς την κλινική ερμηνεία και την εφαρμογή στην καθημερινή πράξη.37 Μεταξύ του 2000–2002 αρκετοί ερευνητές στη-ριζόμενοι σε μακροχρόνιες επιδημιολογικές μελέτες και σε δεδομένα κλινικών μελετών επί της υπέρτασης, έθε-σαν το ερώτημα του κατά πόσον η πίεση σφυγμού (Pulse Pressure, PP) ή η μέση αρτηριακή πίεση συνδέεται περισ-σότερο με τα καρδιαγγειακά συμβάματα.

Οι Blacher et al σε μια μετα-ανάλυση τριών μεγάλων κλινικών μελετών (EWPHE, Syst-Eur και Syst-China) επί 7.929 ηλικιωμένων υπερτασικών ασθενών κατέδειξε ότι η αύξηση της πίεσης σφυγμού και όχι η μέση αρτηρια-κή πίεση συνδέεται με τα καρδιαγγειακά συμβάματα.38 Πίεση σφυγμού ευρύτερη από 10 mmHg σχετιζόταν με 15% υψηλότερο κίνδυνο ολικής θνητότητας (P<0,001), 22% υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνητότητας (P<0,001), 17% υψηλότερο κίνδυνο θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και 13% υψηλότερο κίνδυνο θανατηφόρων ή μη θανατηφό-ρων στεφανιαίων συμβαμάτων (P<0,05).38

Oι Staessen et al ανέλυσαν στοιχεία 15.693 ασθενών ηλικίας άνω των 60 ετών με αμιγή συστολική υπέρταση (ΣΑΠ>160 mmHg και ΔΑΠ<95 mmHg), που συνέλεξαν από οκτώ κλινικές μελέτες (SHEP, Syst-Eur, Syst-China, EWPHE, HEP, STOP1, MRC1, MRC2.39 Σκοπός ήταν να συ-σχετισθεί η θεραπεία της μεμονωμένης συστολικής αρ-τηριακής πίεσης με την ελάττωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Ο σχετικός κίνδυνος για τους ασθενείς με συστολική πίεση τουλάχιστον 10 mmHg υψηλότερη από την πίεση των 160 mmHg ανερχόταν στο 1,26 (P=0,0001) για την ολική θνητότητα, 1,22 (P=0,02) για το αγγεια-κό εγκεφαλικό επεισόδιο και μόνο 1,07 (P=0,37) για τα στεφανιαία συμβάματα. Ανεξάρτητα από τη συστολική πίεση, η διαστολική αρτηριακή πίεση σχετιζόταν με αντί-στροφο τρόπο με την ολική θνητότητα, καταδεικνύοντας την πίεση σφυγμού ως παράγοντα κινδύνου.40

Οι Gasowski et al επέκτειναν τα αποτελέσματα της προηγούμενης ανάλυσης σε ασθενείς νεότερης ηλικίας (μέσος όρος 62,7 έτη).39 Πίεση σφυγμού ευρύτερη από 10 mmHg σχετιζόταν με 6% (P=0,001) υψηλότερο κίνδυνο ολικής θνητότητας, με 7% (P=0,01) υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνητότητας, με 7% (P=0,03) υψηλότερο κίνδυνο στεφανιαίων συμβαμάτων.41

Σε μια μετα-ανάλυση 11 μελετών, η οποία πραγματο-ποιήθηκε το 2010, έγινε προσπάθεια να δοθεί προγνωστι-κή αξία στους αιμοδυναμικούς δείκτες που σχετίζονται με τις κεντρικές πιέσεις, προκειμένου για τα καρδιαγγειακά συμβάματα.42 Παρατηρήθηκε ότι για μια αύξηση κατά 10 mmHg της κεντρικής συστολικής πίεσης, της κεντρικής πίε-σης σφυγμού και του δείκτη υποβοήθησης (Aix) ο σχετικός κίνδυνος για τα ολικά καρδιαγγειακά συμβάματα ανερχό-ταν στο 1088 (95% CI 1040–1139), 1137 (95% CI 1063–1215) και 1318 (95% CI 1093–1588) αντίστοιχα.42 Επιπρόσθετα κατέδειξε ότι αύξηση του δείκτη υποβοήθησης κατά 10% σχετιζόταν σχετικός κίνδυνος ανερχόταν στο 1384 (95% CI 1192–1606) για θνητότητα από κάθε αιτία. Ο δείκτης υποβο-ήθησης (Aix) θεωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός παρά-γοντας καρδιαγγειακών συμβαμάτων ανεξάρτητα από τις περιφερικές πιέσεις, ενώ η κεντρική πίεση σφυγμού κατέχει μια οριακή (P=0,057) προγνωστική αξία συγκριτικά με την περιφερική πίεση σφυγμού.42 Τα παραπάνω καταδεικνύουν



την αξία των αιμοδυναμικών αυτών δεικτών ως ανεξάρτη-των προγνωστικών παραγόντων για τα καρδιαγγειακά συμ-βάματα και τη θνητότητα από κάθε αιτία.42

4. Aρτηριακή σκληρία και δυσλιπιδαιμίαΔυσλιπιδαιμία θεωρείται η κατάσταση που χαρακτη-

ρίζεται από αυξημένη ολική χοληστερόλη (>200 mg/dL), από ελαττωμένη τιμής HDL χοληστερόλης (<40 mg/dL για άνδρες ή <50 mg/dL για γυναίκες) και/ή υψηλής τιμής τριγλυκεριδίων (>150 mg/dL). Οι ασθενείς με υπερχολη-στερολαιμία χαρακτηρίζονται από υψηλότερη κεντρική πίεση σφυγμού και πιο δύσκαμπτα αγγεία παρά το γε-γονός ότι η περιφερική πίεση μπορεί να είναι φυσιολογι-κή.41,43 Παρατηρείται επίσης ότι η ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) και επο-μένως η αρτηριακή σκληρία είναι αυξημένες σε ασθε-νείς, που φέρουν τη μετάλλαξη στο ένζυμο της ακετυλ-τρανφεράσης της λεκιθίνης-χοληστερόλης και οι οποίοι χαρακτηρίζονται από χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερό-λης.44 Επιπλέον, ο λόγος τριγλυκεριδίων/HDL αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα αρτηρια κής σκληρίας τόσο σε ενήλικες ανεξαρτήτου ηλικίας, όσο και σε εφήβους, ειδικά σε εκείνους που χαρακτηρίζονται από κεντρικού τύπου παχυσαρκία και ανεξάρτητα από την ύπαρξη αρ-τηριακής υπέρτασης ή υψηλής τιμής χοληστερόλης.45,46 Ο λόγος αυτός αποτελεί έναν αδρό δείκτη εκτίμησης των μικρής πυκνότητας LDL σωματιδίων.46

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να οδηγήσει σε ελάττω-ση της αρτηριακής σκληρίας, ενισχύοντας την υπόθεση ότι η αρτηριακή σκληρία αποτελεί έναν τροποποιήσιμο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου.41

5. Στατίνες και αρτηριακή σκληρίαΗ πρώτη μελέτη που έδειξε σχέση της αιμοδυναμικής

της αορτής (κεντρικής αρτηριακής πίεσης και κύμα ανά-κλασης) με τα καρδιαγγειακά συμβάματα ήταν η CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation),47 υπομελέτη της ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial).48 Η CAFÉ εξέτασε την επίδραση 2 διαφορετικών συνδυασμών αντιυπερτασικών φαρμάκων (αμλοδιπίνη±περινδοπρίλη έναντι ατενολόλης±θειαζιδικά διουρητικά) στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και στην κεντρική αρτηριακή πί-εση της αορτής και το κύμα ανάκλασης.47 Η CAFE έδειξε ότι παρά την παρόμοια συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) στη βραχιόνιο αρτηρία μεταξύ των ομάδων θεραπείας, δεν υπήρχαν σημαντικές μειώσεις στην κεντρική αρτη-ριακή πίεση της αορτής με το σχήμα της ατενολόλης.47 Ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι η κεντρική αρτηριακή πίεση και η κεντρική διαφορά πίεσης μεταξύ ΣΑΠ και ΔΑΠ (πίεση σφυγμού) συσχετίζονταν σημαντικά με το σύνολο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και την ανάπτυξη χρό-νιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) στον πληθυσμό της μελέτης CAFE.47 Αυτές οι διαφορές στην κεντρική αρτηριακή πίεση (άρα και στην αιμοδυναμική της αορτής) μπορεί να είναι

ένας πιθανός μηχανισμός που μπορεί να εξηγήσει τις δια-φορές της κλινικής έκβασης μεταξύ των 2 ομάδων θερα-πείας της υπέρτασης στη μελέτη ASCOT.47,48

Η ASCOT-LLA, ένας από τους βραχίονες της βασικής μελέτης στην οποία συγκρίθηκε η χρήση 10 mg ατορ-βαστατίνης έναντι εικονικού φαρμάκου, έδειξε ελάτ-τωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 36% (μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θανατηφόρος στεφανιαία νόσος) και 27% στα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.48 Σε μια άλλη εκ των υστέρων ανάλυση της υπομελέτης CAFÉ, πρωταρχικός σκοπός ήταν ο έλεγχος της υπόθεσης ότι η χορήγηση 10 mg ατορβαστατίνης θα είχε θετική επίδραση στην αρτηριακή σκληρία και μα-κροπρόθεσμα στον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά και εγκεφαλικά συμβάματα, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο.47 Ωστόσο, ενώ η χορήγηση στατίνης κατάφερε να ελαττώσει τα ολικά επίπεδα χοληστερόλης, την LDL-Χ και τα τριγλυκερίδια, απέτυχε να καταδείξει όφελος στην κεντρική αορτική πίεση και σε άλλους αιμοδυναμικούς δείκτες. Επομένως, τα οφέλη από τη χρήση των στατινών στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου πιθανόν να προέρχονται από τη μείωση των επιπέδων των λιπιδί-ων και τις πλειοτροπικές τους ιδιότητες, μεταξύ των οποί-ων πιθανώς και της αρτηριακής σκληρίας, τουλάχιστον στην ομάδα της αμλοδιπίνης.47

Στον ελληνικό χώρο, σε μια μελέτη του 2003, έγινε προσπάθεια συσχέτισης της υπολιπιδαιμικής αγωγής με την αορτική σκληρία.49 Η μελέτη περιελάμβανε 36 άτομα (25 άνδρες–11 γυναίκες), τα μισά εκ των οποίων έπασχαν από καρδιαγγειακή νόσο. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 20 mg ατορβαστατίνης και η αορτική σκληρία ελέγχθηκε με διαθωρακικό υπέρηχο στο τέλος διαστήματος 2 ετών. Παρατηρήθηκε ελάττωση κατά 38% στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, 46% της LDL-C, 29% των τριγλυκε-ριδίων καθώς και αύξηση 6% της HDL-C.45 Όλες οι μετα-βολές ήταν σημαντικές (P=0,029–<0,0001). Επίσης η αορ-τική σκληρία ελαττώθηκε σημαντικά κατά 14% (P=0,019) και διαπιστώθηκε βελτίωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας κατά 13% (P=0,008).49

Το 2012 σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, διασταυ-ρούμενη μελέτη 22 ατόμων με ισχαιμικής αιτιολογίας καρδιακή ανεπάρκεια έγινε προσπάθεια συσχέτισης της χρήσης στατινών και της βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας, της αρτηριακής σκληρίας και των δεικτών λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Συγκρίθηκαν δύο δό-σεις ατορβαστατίνης 10 mg και 40 mg για χρονικό διά-στημα 4 εβδομάδων, με την ομάδα της δόσης των 10 mg να αποτελεί την ομάδα ελέγχου. Η υψηλή δόση των 40 mg βελτίωσε με σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας ελέγχου τις τιμές της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδια-στολής (Flow Mediated Dilation) (P=0,001) καθώς και του δείκτη υποβοήθησης (Augmentation Index) (P=0,046), ο οποίος αποτελεί δείκτη εκτίμησης της αρτηριακής σκλη-

162 Ευ. Μήτσιου και συν


σώματος. Επομένως η συνεισφορά των υπολοίπων πα-ραγόντων –εξαιρουμένων της υπέρτασης και της ηλικί-ας– είναι μικρή ή μηδαμινή.65

6. ΣυμπεράσματαΗ αρτηριακή σκληρία οφείλεται σε πρώιμες αλλοιώσεις

του τοιχώματος των αρτηριών και αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Έχει δειχθεί ότι μεταξύ άλλων, σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην παθογένεσή της είναι και η δυσλιπιδαι-μία. Υπάρχουν ενδείξεις από πρόσφατες μελέτες που δεί-χνουν οφέλη από τη θεραπεία με στατίνες, η οποία οδηγεί σε ελάττωση της αρτηριακής σκληρίας, ενισχύοντας την υπόθεση ότι η ελάττωση της αρτηριακής σκληρίας αποτε-λεί έναν από τους μηχανισμούς μέσα από τους οποίους οι στατίνες ελαττώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ελάτ-τωση της αρτηριακής σκληρίας θεωρείται ότι οφείλεται όχι μόνο στην άμεση επίδραση των στατινών επί των επι-πέδων των λιπιδίων, αλλά κυρίως στις πλειοτροπικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις τους.

Βιβλιογραφία1. Lai CQ, Demissie S, Cupples LA et al. Ifluence of the APOA5 locus

on plasma triglyceride, lipoprotein subclasses and CVD risk in the Framingham Heart Study. J Lipid Res 2004, 45:2096–2105

2. Ford ES. C-reactive protein concentration and cardiovascular disease risk factors in children: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000. Circulation 2003, 108:1053–1058

3. Cresanta JL, Burke GL, Downey AM et al. Berenson Prevention of atherosclerosis in childhood. Pediatr Clin North Am 1986, 33: 835–858

4. Enos WF, Holmes RH. J. Beyer Landmark article, July 18, 1953: coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea. Preliminary report. Ιn: William F. Enos, Robert H (eds) Holmes and James Beyer. JAMA 1986, 256:2859–2862

5. Holman RL, McGill Jr HC, Strong JP et al. The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesions as seen in New Orleans in the middle of the 20th century. Am J Pathol 1958, 34:209–235

6. Tracy RE, Newman WP, Wattigney WA et al. Risk factors and ath-erosclerosis in youth autopsy findings of the Bogalusa Heart Study. Am J Med Sci 1995, 310(Suppl 1):37–41

7. Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1979, 60:473–485

8. Karpe F, Hamsten A. Post-prandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1995, 6:123–129

9. Βerenson GS, Srinivasan SR, Wattigney WA et al. Obesity and car-diovascular risk in children. Ann NY Acad Sci 1993, 699:93–103

10. Burdge GC, Calder PC. Plasma cytokine response during the post-prandial period: a potential causal process in vascular disease. Br J Nutr 2005, 93:3–9

11. Karpe F. Postprandial lipemia-effect of lipid-lowering drugs. Atheroscler Suppl 2002, 3:41–46

12. Blackburn P, Lamarche B, Couillard C et al. Postprandial hyper-lipidemia: another correlate of the “hypertriglyceridemic waist” phenotype in men. Atherosclerosis 2003, 171:327–336

13. Ooi TC, Cousins M, Ooi DS et al. Postprandial remnant-like lipo-proteins in hypertriglyceridemia. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:3134–3142

ρίας.50 Επιπλέον, παρατηρήθηκε ελάττωση των επιπέδων της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (MMP-9) και του διαλυτού ενδοκυττάριου μορίου προσκόλλησης 1 (intracellular adhesion molecule 1/ICAM-1), που αποτελούν έμμεσους δείκτες της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Η διαφο-ρά ήταν σημαντική και για τους δύο δείκτες (P=0,04 και P<0,001 αντίστοιχα).50

Σε μια άλλη μελέτη του 2013 (διπλή τυφλή, τυχαιο-ποιημένη) συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα της χρήσης ατορβαστατίνης 10 mg έναντι εικονικού φαρμάκου σε υπερτασικούς ασθενείς που είχαν και δυσλιπιδαιμία για διάστημα 26 εβδομάδων.51 Η αρτηριακή σκληρία εκτιμή-θηκε μέσω της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύ-ματος (pulse-wave velocity, PWV). Στο τέλος της μελέτης παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση του PWV (P<0,001) στην ομάδα που ελάμβανε τα 10 mg της ατορβαστατί-νης.51 Επιπλέον, παρατηρήθηκε ελάττωση στην κεντρική αορτική συστολική πίεση (P<0,001) καθώς και στην πίε-ση σφυγμού (P<0,05).51 Το τελικό συμπέρασμα από την εν λόγω μελέτη ήταν ότι ακόμη και μικρή δόση στατίνης (10 mg) επιφέρει σημαντική βελτίωση στην αρτηριακή σκληρία συγκριτικά με τη μη χρήση στατινών. Επίσης η μελέτη Atorvastatin Therapy: Effects On Reduction οf Macrophage Activity (ATHEROMA),52 που χρησιμοποίησε μικρή και μεγάλη δόση ατορβαστατίνης έδειξε ανάλογα αποτελέσματα.

Οι στατίνες, επίσης, φαίνεται ότι μειώνουν την αρτηρια-κή σκληρία και σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία με ή χωρίς καρδιαγγειακή νόσο,53–56 με την εμμηνόπαυση,57 με χρο-νία νεφρική νόσο (ΧΝΝ),58 σε υπέρβαρους και παχύσαρ-κους,59 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2,60 ή τύπου 1,61 σε υγιείς άνδρες,62 σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα63 και σε ηλικιωμένους ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση.64 Αυτή η επίδραση των στατινών στην αρτηριακή σκληρία είναι πιθανό να μην είναι αποτέλεσμα της κατηγορίας των φαρμάκων (στατίνες), όπως φαίνεται από το γεγονός ότι η συγκεκριμένη στατίνη σε συγκεκριμένη δόση δια-δραματίζει σημαντικό ρόλο στον βαθμό της μείωσης της αρτηριακής σκληρίας.58–64

Ωστόσο υπάρχουν και μελέτες που αμφισβητούν τον ρόλο των άλλων παραγόντων κινδύνου στην εμφάνιση αρτηριακής σκληρίας και αξίζει να γίνει μια αναφορά και σε αυτές. Σε μια συστηματική ανασκόπηση του 2009, όπου εκτιμήθηκαν τα στοιχεία από 12 μελέτες που πλη-ρούσαν τα κριτήρια ένταξης σε αυτή, παρατηρήθηκε μια σταθερή και ανεξάρτητη συσχέτιση της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος (PWV) με την ηλικία και την αρτηριακή υπέρταση (91% και 90% αντίστοιχα). Ο σακχαρώδης διαβήτης συσχετιζόταν με την PWV στο 52% των μελετών, αλλά με ασθενέστερο τρόπο. Η πλει-οψηφία όμως των μελετών δεν κατέδειξε συσχέτιση της PWV με το φύλο, την ολική χοληστερόλη, την LDL-C, την HDL-C, τα τριγλυκερίδια, το κάπνισμα ή τον δείκτη μάζας



14. Kolovou GD, Anagnostopulou KK, Daskalopoulou SS et al. Clinical relevance of postprandial lipaemia. Curr Med Chem 2005, 12:1931–1945

15. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Kovar J et al. Assessment and clinical relevance of non-fasting and postprandial triglycerides: an expert panel statement. Curr Vasc Pharmacol 2011, 9:258–270

16. Marcoux C, Hopkins PN, Wang T et al. Remnant-like particle cho-lesterol and triglyceride levels of hypertriglyceridemic patients in the fed and fasted state. J Lipid Res 2000, 41:1428–1436

17. Langsted A, Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A et al. Nonfasting cho-lesterol and triglycerides and association with risk of myocardial infarction and total mortality: the Copenhagen City Heart Study with 31 years of follow-up. J Intern Med 2011, 270:65–75

18. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting compared with non-fast-ing triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007, 298:309–316

19. Κολοβού Γ, Βασιλειάδης Ι, Ooi TC. Μεταγευματική λιπαιμία και αγγειακή νόσος. Καρδιά Αγγεία 2013, 2:98–104


21. Mjos OD, Rao SN, Bjoru L et al. A longitudinal study of the bio-logical variability of plasma lipoproteins in healthy young adults. Atherosclerosis 1979, 34:75–81

22. Miller M. Triglyceride as a risk factor, epidemiology. Lipids 1999, 34(Suppl S):267

23. Anderson RA, Evans ML, Ellis GR et al. The relationships between post-prandial lipaemia, endothelial function and oxidative stress in healthy individuals and patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis 2001, 154:475–483

24. Oostrom AJ, Alipour A, Plokker TW et al. The metabolic syndrome in relation to complement component 3 and postprandial lipemia in patients from an outpatient lipid clinic and healthy volunteers. Atherosclerosis 2007, 190:167–173

25. Laugerette F, Vors C, Geloen A et al. Emulsified lipids increase endotoxemia: possible role in early postprandial low-grade inflam-mation. J Nutr Biochem 2011, 22:53–59

26. Κolovou G, Anagnostopoulou K, Pavlidis A et al. Postprandial lipe-mia in men with metabolic syndrome, hypertensives and healthy subjects. Lip Health Dis 2005, 4:21

27. Arya F, Egger S, Colquhoun D et al. Differences in postprandial inflammatory responses to a "modern" v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr 2010, 104:724–728

28. Suheyl EF, Hasanoglu A, Tumer L et al. Endothelial activation and inflammation in prepubertal obese Turkish children. Metabolism 2005, 54:1384–1389

29. Couch SC, Isasi CR, Karmally W et al. Predictors of postprandial triacylglycerol response in children: the Columbia University Biomarkers Study. Am J Clin Nutr 2000, 72:1119–1127

30. Moreno LA, Quintela I, Fleta J et al. Postprandial triglyceridemia in obese and non-obese adolescents. Importance of body composition and fat distribution. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14:193–202

31. Umpaichitra V, Banerji MA, Castells S. Postprandial hyperlipidemia after a fat loading test in minority adolescents with type 2 diabetes mel-litus and obesity. J Pediatr Endocrinol Metab 2004, 17:853–864

32. Reiber Ι, Mezo Ι, Kalina Α et al. Postprandial triglyceride levels in famil-ial combined hyperlipidemia. The role of apolipoprotein E and lipo-protein lipase polymorphisms. J Nutr Biochem 2003, 14:394–400

33. Tiret L, Gerdes C, Murphy MJ et al. Postprandial response to a fat tolerance test in young adults with a paternal history of premature coronary heart disease-the EARS II study (European Atherosclerosis Research Study). Eur J Clin Invest 2000, 30:578–585

34. Berenson GS, Srinivasan SR, Wattigney WA et al. Obesity and car-diovascular risk in children. Ann N Y Acad Sci 1993, 699:93–103

35. Uiterwaal C, Grobbee D, Witteman J et al. Postprandial triglyceride response in young adult men and familial risk for coronary athero-sclerosis. Ann Intern Med 1994, 121:576–583

36. Slyper AH, Zueruva S, Schectman G et al. Normal postprandial lipemia and chylomicron clearance in offspring of parents with early coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:1106–1113

37. Moreno LA, Quintela I, Fleta J et al. Postprandial triglyceridemia in obese and non-obese adolescents. Importance of body composition and fat distribution. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14:193–202

38. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Nordestgaard BG et al. Definition of postprandial lipaemia. Curr Vasc Pharmacol 2011, 3:292–301

39. Eriksson JW, Buren J, Svensson M et al. Postprandial regulation of blood lipids and adipose tissue lipoprotein lipase in type 2 dia-betes patients and healthy control subjects. Atherosclerosis 2003, 166:359–367

40. Weintraub MS, Eisenberg S, Breslow JL. Different patterns of post-prandial lipoprotein metabolism in normal, type IIa, type III, and type IV hyperlipoproteinemic individuals. Effects of treatment with cholestyramine and gemfibrozil. J Clin Invest 1987, 79:1110–1119

41. Kolovou GD, Daskalova D, Iraklianou SA et al. Postprandial lipe-mia in hypertension. J Am Coll Nutr 2003, 22:80–87

42. Eliasson B, Mero N, Taskinen MR et al. The insulin resistance syndrome and postprandial lipid intolerance in smokers. Atherosclerosis 1997, 129:79–88

43. European Atherosclerosis Society Consensus Panel 2011. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur Heart J 2011, 32:1769–1818

44. Gardner DS, Metcalf BS, Hosking J et al. Trends, associations and predictions of insulin resistance in prepubertal children (EarlyBird 29) Pediatr Diab 2008, 9:214–920

45. Eisenmann JC, Welk GJ, Wickel EE et al. Stability of variables asso-ciated with the metabolic syndrome from adolescence to adult-hood: the Aerobics Center Longitudinal Study. Am J Hum Biol 2004, 16:690–696

46. Laskarzewski P, Morrison JA, deGroot I et al. Lipid and lipoprotein tracking in children. Pediatr Res 1979, 13:1082–1084

47. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007, 115:450–458

48. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents; National Heart , Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for car-diovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011, 128(Suppl 5):213–256

49. Tahvanainen E, Molin M, Vainio S et al. Intestinal fatty acid binding protein polymorphism at codon 54 is not associated with postpran-dial responses to fat and glucose tolerance tests in healthy young Europeans. Results from EARS II participants. Atherosclerosis 2000, 152:317–325

50. Kolovou G, Bilianou H, Mikhailidis P. Postprandial lipemia in chil-dren and adolescents. Curr Vasc Pharmacol 2011, 9:318–320

51. Chapman J, Ginberg H, Amarenco P et al. Triglyceride-rich lipo-proteins and high-density cholesterol in patients at high risk of car-diovascular disease: evidence and guidance for a management. Eur Heart J 2011, 32:1345–1361




R E V I E W


Α. Κουρουνάκη, Αναπληρώτρια ΚαθηγήτριαΤομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Τμήμα Φαρμακευτικής,

Πανεπιστήμιο Αθηνών, 157 71 ΑθήναΤηλ: 210-72 74 818, Fax: 210-72 74 747


Α. Kourounakis, Associate ProfessorDepartment of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, University of Athens, GR-157 71 Athens, GreeceTel: (+30) 210-72 74 818, Fax: (+30) 210-72 74 747e-mail: [email protected]

Σχεδιασμόςπολυλειτουργικών μορίων

Μια φαρμακοχημικήπροσέγγιση με εφαρμογή

στην αντιμετώπισηπολυπαραγοντικών ασθενειών

όπως η αθηροσκλήρωση Α.Ν. Ματραλής, Μ.Γ. Κατσέλου,

Α.Π. ΚουρουνάκηTομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Τμήμα Φαρμακευτικής,

Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

Design of multifunctionalmoleculesA pharmacochemicalapproach appliedto multifactorial diseasessuch as atherosclerosis

A.N. Matralis, M.G. Katselou,A.P. KourounakisDepartment of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy,University of Athens, Athens, Greece

ΠΕΡIΛΗΨΗ: Τα τελευταία χρόνια γίνεται όλο και πιο επιτακτική η ανάγκη για τη θεραπεία νόσων, των οποίων η πολυπαραγοντική διάσταση τις καθιστά ανε-παρκώς θεραπεύσιμες. Τέτοιες νόσοι, όπως οι καρδι-αγγειακές παθήσεις, οι νευροεκφυλιστικές νόσοι και ο καρκίνος ευθύνονται για τη θνησιμότητα εκατομμυρίων ανθρώπων κάθε χρόνο. Πρόσφατα, τόσο η ακαδημαϊκή κοινότητα, όσο και οι φαρμακοβιομηχανίες έχουν συνει-δητοποιήσει σε μεγάλο βαθμό ότι σε πολυπαραγοντικές νόσους όπως οι παραπάνω, μια μονοδιάστατη θεραπευ-τική προσέγγιση δεν κρίνεται ιδιαίτερα αποτελεσματική. Για τον λόγο αυτόν η έρευνα για την καταπολέμηση τέτοιων ασθενειών έχει μετατοπιστεί από τη στρατηγική τής ανάπτυξης φαρμάκων που εστιάζονται αποκλειστικά σε έναν μοριακό στόχο της νόσου προς τον ορθολογικό σχεδιασμό μορίων που απευθύνονται σε περισσότερους από έναν μηχανισμούς πρόκλησης της νόσου. Στο άρθρο που ακολουθεί αναφέρεται η πρόοδος που έχει σημει-ωθεί την τελευταία δεκαετία στον σχεδιασμό τέτοιων μορίων μέσω αντιπροσωπευτικών παραδειγμάτων σε μερικές επιλεγμένες ασθένειες, όπως η νόσος Alzheimer, η φλεγμονή, το μεταβολικό σύνδρομο, η υπέρταση, η ισχαιμία-επαναιμάτωση και η αθηροσκλήρωση.

ABSTRACT: To date, therapeutic treatment of several multifactorial disorders, such us neurodegenerative, cardiovascular, diabetes and cancer, is considered in-adequate and in need of medications with a better phar-macological effect. Multi-target-directed drug design is an approach that is gaining constantly the interest of researchers for treating the multifactorial nature of such diseases. This strategy is applied for the devel-opment of pharmacomolecules able to simultaneously modulate multiple relevant-to-the-disease targets. Such compounds may deliver superior efficacy compared to compounds with high specificity for only a single target and thus are considered more appropriate for the treat-ment of several disorders. The aim of this review is to highlight the gradual emergence of this approach of drug-design and the exciting new area of research for medicinal chemists, particularly those working in dis-ease areas where selective agents often lack optimum clinical efficacy.


Λέξεις ευρετηρίου: Πολυπαραγοντικές ασθένειες, πολυλει-τουργικά μόρια, νόσος Alzheimer, φλεγμονή, μεταβολι κό σύνδρομο, καρδιαγγειακές παθήσεις, αθηροσκλήρωση.

Key words: Multifactorial diseases, multifunctional mol-ecules, Alzheimer’s disease, inflammation, metabolic syn-drome, cardiovascular diseases, atherosclerosis.

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΠΟΛΥΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ 165


1. ΕισαγωγήΜέχρι και πριν λίγα χρόνια, αλλά σε αρκετές περιπτώ-

σεις και σήμερα, η φαρμακευτική αντιμετώπιση των ασθενειών βασίζονταν εξ ολοκλήρου σε φαρμακομό-ρια που απευθύνονται αποκλειστικά στην τροποποίηση της δράσης (αναστολή ή ενίσχυση) ενός συγκεκριμέ-νου μοριακού στόχου (πρωτεΐνη, ένζυμο ή υποδοχέας) ο οποίος φαίνεται να διαδραματίζει πρωταρχικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη της εκάστοτε νόσου. Από τη στρατηγική αυτή έχουν αναδειχθεί αρκετά επιτυχημέ-να φάρμακα, τα οποία θα υπάρχουν στην κυκλοφορία για αρκετά ακόμη χρόνια. Ωστόσο, παρά τις μακροχρό-νιες και επίπονες προσπάθειες των ερευνητών, κάποιες ασθένειες παραμένουν ακόμα και σήμερα «ανεπαρ-κώς» θεραπεύσιμες. Παραδείγματα τέτοιων ασθενει-ών είναι οι νευροεκφυλιστικές νόσοι (όπως η Νόσος Alzheimer και η Νόσος Parkinson), ο διαβήτης, οι καρ-διαγγειακές ασθένειες και ο καρκίνος. Ο βασικός λόγος για τον οποίο οι προαναφερθείσες ασθένειες είναι μη θεραπεύσιμες έγκειται στο ότι κατά την πρόκλησή τους λαμβάνουν μέρος πολλαπλοί παθογενετικοί παρά-γοντες/μηχανισμοί, είναι δηλαδή πολυπαραγοντικές. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα ήδη υπάρχοντα φάρμακα να δρουν προστατευτικά (αφού απευθύνονται σε ένα συγκεκριμένο στόχο) αλλά όχι θεραπευτικά. Διάφορες φαρμακολογικές προσεγγίσεις που έχουν αναπτυχθεί κυρίως τα τελευταία χρόνια προσφέρουν πιθανούς τρόπους για να υπερκεραστούν τα προβλήματα που αναδεικνύονται από τη θεραπευτική χρήση ενός «εξει-δικευμένου» φαρμάκου.

Όταν ένα απλό φαρμακομόριο αδυνατεί να αντιμετω-πίσει αποτελεσματικά μια ασθένεια, η στρατηγική της πολυφαρμακευτικής θεραπείας (Μultiple-Μedication Τherapy, MMT), γνωστή και ως κοκτέιλ ή συνδυασμός φαρμάκων, μπορεί να εφαρμοστεί. Συνήθως η ΜΜΤ αποτελείται από δύο ή τρία διαφορετικά φάρμακα που το καθένα απευθύνεται σε διαφορετικό θεραπευτικό μηχανισμό ή στόχο της εκάστοτε ασθένειας (σχήμα 1, A). Ωστόσο τα οφέλη αυτής της προσέγγισης αντι-

σταθμίζονται συχνά από την προβληματική «συμμόρ-φωση» των ασθενών στη θεραπευτική αγωγή, ειδικά κατά τη θεραπεία ασυμπτωματικών ασθενειών όπως η υπέρταση.

Μια δεύτερη προσέγγιση στη θεραπεία πολυπαραγο-ντικών νόσων είναι η στρατηγική της πολυσυστατικής θεραπείας (Μultiple-Component Medication, MCM). Η MCM θεραπεία περιλαμβάνει τον συνδυασμό δυο φαρμάκων (με διαφορετικό στόχο το καθένα) μορφο-ποιημένα στην ίδια φαρμακοτεχνική μορφή (σχήμα 1, Β), και σκοπεύει στην απλοποίηση των δόσεων και της θεραπευτικής αγωγής των ασθενών.

Η τρίτη και τελευταία στρατηγική άρχισε να εφαρμό-ζεται όλο και περισσότερο την τελευταία δεκαετία και κερδίζει συνεχώς περισσότερο έδαφος στο σχεδιασμό φαρμάκων που απευθύνονται σε πολυπαραγοντικές νόσους. Σχετίζεται με την ανάπτυξη απλών φαρμακο-μορίων τα οποία είναι σχεδιασμένα ώστε να απευθύ-νονται ταυτόχρονα σε περισσότερους από έναν παθο-γενετικούς μηχανισμούς της ασθένειας (σχήμα 1, C). Η στρατηγική αυτή ονομάζεται θεραπεία με πολυστο-χευμένους προσδέτες (Μulti-Target-Directed Agents, MTDAs) ή πολυλειτουργικά μόρια και παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι της MMT και MCM στρατηγικής. Καταρχήν αποφεύγεται η χορήγηση δύο ή περισσότερων φαρμάκων που το καθένα παρουσιά-ζει διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητική και μεταβολισμό, όπως συμβαίνει στις MMT και MCM στρα τηγικές. Επίσης, ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπί-δρασης δύο διαφορετικών φαρμάκων αποφεύγεται και επακόλουθα αυξάνεται η θεραπευτική προοπτική αντι-μετώπισης της ασθένειας. Έτσι, υπάρχουν ισχυρές εν-δείξεις ότι η ανάπτυξη μορίων ικανών να τροποποιούν διάφορους στόχους μιας ασθένειας ίσως ανοίξει νέους δρόμους στην αντιμετώπιση πολυπαραγοντικών νό-σων, των οποίων η αποτελεσματική θεραπεία αποτελεί ακόμα επιτακτική ανάγκη και ανέφικτο ως τώρα στόχο.

Υπάρχουν τρεις κύριες κατηγορίες στις οποίες βασί-ζεται ο σχεδιασμός των MTDAs. Η πρώτη κατηγορία ονομάζεται συζευγμένοι (conjugate) MDTAs και περι-λαμβάνει εκείνους τους προσδέτες στους οποίους οι δυο διαφορετικές φαρμακοφόροι δομές (που η καθε-μία απευθύνεται εκλεκτικά σε διαφορετικό στόχο) ενώ-νονται μεταξύ τους με διάφορες ομάδες-συνδέσμους (συναρμοτές) οι οποίες δεν αποτελούν μέρος των δύο φαρμακοφόρων. Οι περισσότεροι συζευγμένοι MTDAs περιέχουν έναν μεταβολικά σταθερό σύνδεσμο (π.χ. μια πολυαμίνη) μεταξύ των δύο επιμέρους φαρμακο-φόρων δομών (σχήμα 2). Σε μερικές περιπτώσεις όμως δύναται να περιέχουν χημικές ομάδες (π.χ. εστερικές ομάδες) οι οποίες υφίστανται στοχευμένο μεταβολισμό

Drug cocktail

2 tablets2 agents

A Β C

Multicomponent drug

1 tablet2 agents

Multiple ligand

1 tablet1 active agent

Σχήμα 1. Τα τρία πιθανά κλινικά σενάρια πολυστοχευμένης θεραπείας: (Α) πολυφαρμακευτική θεραπεία (MMT), (B) πολυ-συστατική θεραπεία (MCM) και (C) θεραπεία με πολυστοχευ-μένους προσδέτες ή πολυλειτουργικά μόρια (MTDAs).1

166 Α.Ν. Ματραλής και συν


(υδρόλυση από εστεράσες) ώστε να απελευθερώνο-νται οι επιμέρους δομές και καθεμία στη συνέχεια να αλληλεπιδρά ανεξάρτητα με τον στόχο της. Όταν τα δύο δομικά συστατικά ενώνονται απευθείας, χωρίς τη μεσολάβηση συνδετικής ομάδας, προκύπτει μια νέα κατηγορία που ονομάζεται fused MTDAs (σχήμα 2). Στην τρίτη και πιο κοινή κατηγορία, επιλέγονται δομικά τμήματα δύο φαρμακοφόρων και ενσωματώνονται σε μια δομή (merged MTDAs) προκειμένου να προκύψουν νέα μόρια τα οποία όμως διατηρούν σε επιθυμητό βαθ-μό τις δράσεις των αρχικών φαρμακοφόρων δομών (σχήμα 2).1–4

2. Εφαρμογές του σχεδιασμούπολυλειτουργικών μορίωνσε πολυπαραγοντικές ασθένειες

2.1. Νόσος Alzheimer

Η νόσος Alzheimer (AD) είναι η πιο κοινή νευροεκφυ-λιστική νόσος που εμφανίζεται κυρίως στους ηλικιωμέ-νους και αποτελεί την τέταρτη αιτία θανάτου στις ανε-πτυγμένες χώρες. Αν και η παθογένεσή της AD δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένη, εντούτοις αποτελεί μια πολυ-παραγοντική νόσο, κατά την οποία γενετικοί, περιβαλ-λοντικοί και ενδογενείς παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Ειδικότερα, η εκλεκτική απώλεια των χολινεργικών νευρώνων και συνάψεων (που λαμβάνουν μέρος στις διαδικασίες της μνήμης και της μάθησης), ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών (που αποτελούνται από ολιγομερή και πολυμερή του αμυλοειδούς πεπτιδί-ου Αβ), ο σχηματισμός νευροϊνωδών κόμβων (που είναι αποτέλεσμα της υπερφωσφορυλίωσης της Tau-πρωτεΐ-νης), το οξειδωτικό stress (προκλυό μενο από ελεύθερες ρίζες και ιόντα μετάλλων) και η φλεγμονή φαίνεται να συμμετέχουν σε μεγάλο βαθμό στην πρόκληση της νό-σου. Αν και τα φάρμακα που διατίθενται στην κυκλοφο-ρία σήμερα (αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης π.χ. τακρίνη, ριβαστιγμίνη και δονεπεζίλη) δεν δρουν θεραπευτικά, εντούτοις αρκετά αποτελεσματικά φαρ-μακομόρια έχουν ανακαλυφθεί από ακαδημαϊκούς και τη βιομηχανία (ακολουθώντας κυρίως τη στρατηγική των ΜTDΑs), τα οποία απευθύνονται σε περισσότερες από μία αιτίες πρόκλησης της νόσου. Κάποια ενδεικτικά παραδείγματα περιγράφονται παρακάτω.1,2

Αρκετές ερευνητικές ομάδες, θέλοντας να προσ-δώσουν στην τακρίνη (φάρμακο, αναστολέας του εν-ζύμου ακετυλοχολινεστεράση) και άλλες ιδιότητες προκειμένου να διευρύνουν τη θεραπευτική της δυνα-μική έναντι της AD, συνέδεσαν το μόριο της τακρίνης (μέσω χημικών ομάδων κατάλληλου μήκους) με άλλα δομικά τμήματα φαρμακοφόρων δομών με εκλεκτική δράση έναντι άλλων στόχων πρόκλησης της νόσου. Συγκεκριμένα, προκειμένου να ανασταλεί η συσσωμά-τωση του αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ επαγόμενη από την ακετυλοχολινεστεράση, οι Bolognesi et al5 εστί-ασαν στον σχεδιασμό ενώσεων που να αναστέλλουν ταυτόχρονα το ενεργό και αλλοστερικό κέντρο του πα-ραπάνω ενζύμου. Συνέδεσαν έτσι την τακρίνη με τη δο-μή του προπιδίου (σχήμα 3, ένωση 1), ενός αναστολέα της αλλοστερικής περιοχής της ακετυλοχολινεστερά-σης (στην οποία υποτίθεται πως προσδένεται το πεπτί-διο Αβ και αλλάζει διαμόρφωση, γεγονός που αποτελεί ένα από τα πρώιμα γεγονότα δημιουργίας αμυλοειδών πλακών οι οποίες συμβάλλουν στη νευροεκφυλιστική διαδικασία). Το αποτέλεσμα ήταν να προκύψει η ένω-ση Α (σχήμα 3), ως αναστολέας τόσο της καταλυτικής (δράσης που οφείλεται στο μόριο της τακρίνης) όσο και της αλλοστερικής (δράσης που οφείλεται στο μόριο του προπιδίου) περιοχής της ακετυλοχολινεστεράσης. Έτσι, η ένωση Α ενισχύει τα επίπεδα της ακετυλοχολί-νης στον εγκέφαλο και αναστέλλει ταυτόχρονα τη συσ-σωμάτωση του Αβ πεπτιδίου.

Στοχεύοντας να αντιμετωπίσουν το οξειδωτικό stress που λαμβάνει χώρα στον εγκέφαλο των ασθενών με νόσο AD, οι Rosini et al6 συνδύασαν σε μια δομή την τακρίνη με το ενδογενές αντιοξειδωτικό λιποϊκό οξύ (σχήμα 3, ένωση 2). Βασιζόμενοι στην ίδια στρατηγική οι Rodriguez-Franco et al7 συνέδεσαν μέσω χημικής αλυσίδας κατάλληλου μεγέθους την τακρίνη με τη με-λατονίνη (σχήμα 3, ένωση 3). Ως εκ τούτου προέκυψαν χημικές ενώσεις (σχήμα 3, ενώσεις B και C) με διπλή δράση: ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης με επιπλέον ισχυρή αντιοξειδωτική δράση.

Σε μια άλλη ερευνητική εργασία, οι Marco-Contelles et al,8 έχοντας υπόψη τον καθοριστικό ρόλο της διατα-ραχής της ομοιόστασης του ασβεστίου στην παθογένε-ση της AD, σχεδίασαν και συνέθεσαν ενώσεις που περι-λαμβάνουν στη δομή τους δομικά χαρακτηριστικά της τακρίνης και ενός αναστολέα του διαύλου ιόντων ασβε-στίου, της νιμοδιπίνης (σχήμα 3, ένωση 4). Οι ενώσεις που προέκυψαν (τακριπυρίνες) (σχήμα 3, ένωση D) εμ-φάνισαν αρκετά καλύτερη ανασταλτική δράση έναντι της ακετυλοχολινεστεράσης από την τακρίνη, ενώ ανέ-στειλαν και τη δράση των διαύλων ιόντων ασβεστίου σημαντικά. Επιπλέον, λειτούργησαν νευροπροστατευ-τικά (σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από τις αντίστοι-

Conjugate Fused

Linker

Merged

Σχήμα 2. Σχεδιασμός MTDAs με βάση τον βαθμό αλληλοεπι-κάλυψης των εκάστοτε φαρμακοφόρων.2



χες της νιμοδιπίνης) σε κυτταροκαλλιέργειες που είχαν εκτεθεί σε μεγάλες συγκεντρώσεις ιόντων ασβεστίου.

Ακολουθώντας έναν διαφορετικό σχεδιασμό, οι Rosini et al9 θέλοντας να συνδυάσουν σε μια δομή αντιοξειδωτικές, νευροπροστατευτικές και ανασταλτι-κές έναντι της καταλυτικής και αλλοστερικής περιοχής (που συμβάλλει στη συσσώρευση του αμυλοειδούς Αβ πεπτιδίου) της ακετυλοχολινεστεράσης, συνέδεσαν την τακρίνη, μέσω μιας διαμίνης με οκτώ άτομα άνθρακα, με δομικό τμήμα της καρβεδιλόλης (σχήμα 3, ένωση 5). Η καρβεδιλόλη είναι ένα αγγειοδιασταλτικό, αναστο-λέας των β-αδρενεργικών υποδοχέων, που συνδυάζει αντιοξειδωτική και ανασταλτική έναντι των NMDA υπο-δοχέων (μεταξύ άλλων διαδραματίζουν σημαντικό ρό-λο στην απόπτωση των κυττάρων και στη ρύθμιση της

ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου). Το δομικό τμήμα της καρβεδιλόλης που επιλέχθηκε ήταν το αρωματικό σύστημα του καρβαζολίου, που ευθύνε-ται για την αντιοξειδωτική δράση της καρβεδιλόλης. Η ένωση που προέκυψε (καρβακρίνη) (σχήμα 3, ένωση Ε) συνδυάζει όλες τις επιθυμητές δράσεις, αναστέλλοντας την καταλυτική περιοχή της ακετυλοχολινεστεράσης σε μεγαλύτερο βαθμό από την τακρίνη, εμποδίζοντας τη συσσωμάτωση του αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ ση-μαντικά, ενώ παρουσίασε αξιοσημείωτη αντιοξειδω-τική και νευροπροστατευτική δράση (αναστέλλοντας τη δράση των NMDA υποδοχέων περίπου δέκα φορές περισσότερο από το φάρμακο μεμαντίνη).

Λαμβάνοντας υπόψη την εμπλοκή και άλλων συ-στημάτων νευρομεταβιβαστών στην εξέλιξη της AD,

N

NH2

NH2

N

S SOH

O

NH

O O

NH

OO

OO

O

O2N

NH

O

HO HNO O

N

NH2

NNH

NH2

NH2

NH

NH

N

S SNH

ONH

N

Cl

NH

HN

O

HN

N

Cl

Cl

NH

NH2O

O

O

HNO N

HNH

N

Cl

A

B

C

D

E

1

2

3

4

5

+

Σχήμα 3. Σχεδιασμός πολυλειτουργικών μορίων (MTDAs) έναντι της AD.



τες φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία της κατάθλιψης και εξωπυ-ραμιδικών συμπτωμάτων τύπου-Parkinson.

Η κατάθλιψη που επέρχεται σε ασθενείς με AD έχει αντιμετωπιστεί επιτυχημένα όχι μόνο με ΜΑΟ-αναστο-λείς, αλλά και με αναστολείς του μεταφορέα (επανα-πρόσληψης) σεροτονίνης (SERT). Ωστόσο, τα αντικατα-θλιπτικά που δρουν μέσω του παραπάνω μηχανισμού δεν παρουσιάζουν κάποια αντιχολινεργική δράση. Με βάση το παραπάνω σκεπτικό οι Toda et al11 μέσα από κρυσταλλογραφικές μελέτες και μελέτες μοριακής προσομοίωσης (molecular modeling) συνδύασαν κα-τάλληλα δομικά τμήματα της ριβαστιγμίνης και του αναστολέα του SERT φλουοξετίνη (φάρμακο) (σχήμα 4, ένωση 3). Σκοπός ήταν να σχεδιάσουν μόρια έναντι της AD που να αναστέλλουν την ακετυλοχολινεστεράση, ενώ παράλληλα να αντιμετωπίζουν και την κατάθλιψη που συνοδεύει τους ασθενείς με AD. Από τις ενώσεις που συντέθηκαν, η ένωση C (σχήμα 4) παρουσίασε ση-μαντική ανασταλτική δράση έναντι της ακετυλοχολινε-στεράσης και του SERT. Οι δράσεις αυτές βελτιώθηκαν ακόμη περισσότερο όταν η ένωση C (σχήμα 4) μετα-τράπηκε σε πιο δύσκαμπτη διαμόρφωση (σχηματισμός

και ειδικότερα το σεροτονινεργικό και το αδρενεργικό σύστημα (οι αλλαγές που υφίστανται στα παραπάνω συστήματα ευθύνονται κυρίως για τα προβλήματα συμπεριφοράς που παρατηρούνται στους ασθενείς με AD), αρκετές ερευνητικές ομάδες προσπάθησαν να σχεδιά σουν παράγωγα που να τροποποιούν τη δράση των προαναφερθέντων συστημάτων νευρομεταβιβα-στών (παράλληλα με την αναστολή της δράσης της ακετυλοχολινεστεράσης). Μεταξύ άλλων, οι Sterling et al10 συνδυάζοντας δομικά τμήματα του αναστολέα της ακετυλοχολινεστεράσης ριβαστιγμίνη (φάρμακο) και των αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης Β (ΜΑΟ-Β, ευ-θύνεται για την απαμίνωση της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης και τη δημιουργία οξειδωτικού στρες στον εγκέφαλο) ρασαγιλίνη (σχήμα 4, ένωση 1) και σελεγιλί-νη (σχήμα 4, ένωση 2) σχεδίασαν νέες δομές με πολυ-λειτουργικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, οι ενώσεις που προέκυψαν (σχήμα 4, ενώσεις Α και Β) παρουσιάζουν ένα πολύ ισορροπημένο φαρμακολογικό προφίλ in vitro και in vivo (αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης, αναστολή της ΜΑΟ-Β και νευροπροστατευτική δράση), ενώ η ένωση A (σχήμα 4) δοκιμάζεται σε κλινικές μελέ-

HN1N

2

HNO

NOA

N

O N

O

B

ON

N

O

CF3

NH

NO2

O

NH

O

N

O

C

N

ON

O

O

NO2

D

3

Σχήμα 4. Σχεδιασμός MTDAs ως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης και της MAO-B (ενώσεις Α και Β) και του SERT (ενώσεις C και D).



δακτυλίου) (σχήμα 4, ένωση D).12 O επιτυχημένος σχε-διασμός των ενώσεων C και D (σχήμα 4) επιβεβαιώθηκε και in vivo, προκαλώντας αύξηση των εξωκυτταρικών επιπέδων της σεροτονίνης και της ακετυλοχολίνης μετά από per os χορήγηση σε διάφορα ζωικά πρότυπα.

Ως τελευταίο παράδειγμα στον σχεδιασμό και την ανάπτυξη MTDAs ενάντια στη AD παραθέτουμε το μόριο της μεμοκουίνης (σχήμα 5, ένωση Α), το οποίο αποτελεί ένα από τα πιο αποτελεσματικά πολυλειτουρ-γικά μόρια κατά της AD τόσο in vitro όσο και in vivo. Συγκεκριμένα, η ομάδα του Melchiorre13,14 ξεκινώντας από το μόριο της καπροκταμίνης (σχήμα 5, ένωση 1), ενός αναστολέα της καταλυτικής και αλλοστερικής (που ευθύνεται για τη συσσωμάτωση του Αβ αμυλοειδούς πεπτιδίου) περιοχής της ακετυλοχολινεστεράσης με επιπλέον ανταγωνιστικές ιδιότητες έναντι των Μ2 μου-σκαρινικών υποδοχέων, αντικατέστησε την ενδιάμεση πολυμεθυλενική αλυσίδα της καπροκταμίνης με δομικό τμήμα της ουβικινόνης, ενός φυσικού αντιοξειδωτικού. Η ουβικινόνη (σχήμα 5, ένωση 2) έχει δειχθεί ότι τρο-ποποιεί αρκετούς παθογόνους μηχανισμούς της AD και ιδιαίτερα τον σχηματισμό του Αβ αμυλοειδούς πεπτιδί-ου και τη συσσωμάτωσή του. Το δομικό τμήμα της ουβι-κινόνης που επιλέχθηκε ήταν το τμήμα της βενζοκινό-νης, που ευθύνεται και για τις αντιοξειδωτικές ιδιότητές της. Ο κατάλληλος συνδυασμός των ενώσεων 1 και 2 λοιπόν ανέδειξε το μόριο της μεμοκουίνης. Ο φαρμακο-λογικός έλεγχος της μεμoκουίνης in vitro επιβεβαίωσε τον πολυλειτουργικό της χαρακτήρα, αναστέλλοντας τη δράση της καταλυτικής και αλλοστερικής περιοχής της ακετυλοχολινεστεράσης εκλεκτικά έναντι της βου-τυροχολινεστεράσης, και αναστέλλοντας τη δράση της β-σεκρετάσης (ενζύμου που καταλύει τον σχηματισμό

του Αβ αμυλοειδούς πεπτιδίου). Παράλληλα, η μεμο-κουίνη αποτελεί πολύ καλό υπόστρωμα και για το έν-ζυμο οξειδοαναγωγάση-1 της NAD(P)H κινόνης, ένζυμο που τη μετατρέπει από την οξειδωμένη μορφή της (κε-το) στην ανηγμένη (υδροξυ) μορφή, η οποία ευθύνεται και για τις πολύ καλές αντιοξειδωτικές ιδιότητές της. Η εξαιρετική δράση της μεμοκουίνης in vitro οδήγησε και στην αξιολόγησή της in vivo σε anti-NGF διαγονιδιακούς μύες, ένα πρότυπο που προσομοιάζει σε μεγάλο βαθμό την AD του ανθρώπου. Στο παραπάνω διαγονιδιακό πρότυπο η μεμοκουίνη επέδειξε προστατευτική δράση έναντι της νευροεκφύλισης τύπου AD σε τρία διαφορε-τικά στάδια (στους 2, 6 και 15 μήνες). Σε όλες τις ηλικίες των πειραματόζωων ανέστειλε τη χολινεργική εκφύλι-ση, ενώ επίσης ανέστειλε και την υπερφωσφορυλίωση της tau-πρωτεΐνης (που ευθύνεται για τον σχηματισμό των νευροϊνωδών κόμβων). Παράλληλα, παρουσίασε αξιοσημείωτη βελτίωση της προσοχής και της μνήμης σε διάφορα ζωικά πειραματικά πρότυπα. Παρουσίασε επίσης καλή per os βιοδιαθεσιμότητα, αποτελεσματικό-τητα στο να διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, ευνοϊκό προφίλ ασφαλείας, ενώ είναι καλά ανεκτό μετά από παρατεταμένη χορήγηση. Συμπερασματικά, στη σημερινή εποχή όπου τα φάρμακα αντιμετώπισης της AD που διατίθενται στην κυκλοφορία δρουν προστα-τευτικά παρά θεραπευτικά, η μεμοκουίνη προκύπτει ως φαρμακομόριο ικανό να απευθύνεται αποτελεσματικά έναντι πολλαπλών μηχανισμών πρόκλησης της νόσου.

2.2. Φλεγμονή

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) εκδηλώνουν την αντιφλεγμονώδη δράση τους ανα-στέλλοντας τα ένζυμα κυκλοοξυγενάση-1 (COX-1) και

ON N

ON

ON

O

O

O

O

O H

6-101

2

O

O

HN

NH

N

N

O

O

A

Σχήμα 5. Σχεδιασμός της μεμοκουίνης (ένωση Α) συνδυάζοντας δομικά τμήματα της καπροκταμίνης (1) και της ουβικινόνης (2).



κυκλοξυγενάση-2 (COX-2), τα οποία παίζουν καθοριστι-κό ρόλο στη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ.15 Ωστόσο διάφορες παρενέργειες, όπως πρόκληση γαστρεντερικών διαταραχών και νε-φρική τοξικότητα περιορίζουν τη χρήση τους. Για την αποφυγή των παραπάνω δυσάρεστων παρενεργειών, εκτός από τους εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 (κο-ξίμπες), μια πληθώρα MDTAs έχει αναπτυχθεί στοχεύ-οντας σε διάφορες πρωτεΐνες-κλειδιά που λαμβάνουν μέρος στη βιοσύνθεση του αραχιδονικού οξέος.16

Τα ΜΣΑΦ, αναστέλλοντας την COX, εντείνουν τον με-ταβολισμό του αραχιδονικού οξέος, μέσω της 5-λιποξυ-γονάσης (5-LO), προς τα προφλεγμονώδη και γαστρο-τοξικά λευκοτριένια, όπως τα λευκοτριένια-Β4 (LTB4).17

Έτσι, η ταυτόχρονη αναστολή της COX και της 5-LO θα μπορούσε να οδηγήσει σε ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά ΜΣΑΦ.18 Προς την κατεύθυνση αυτή κινήθηκαν οι Lazer et al.19 Έχοντας υπόψη το γεγονός ότι οι ελεύθερες ρίζες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της φλεγμονής, συνέθεσαν παράγωγα του γνωστού αντιοξειδωτικού 3,5-δις-τερσιοβουτυλο-4-υδροξυ-τολουόλιο (BHT). Το πιο δραστικό από αυτά (σχήμα 6, ένωση A) ανέστειλε τα ένζυμα COX-2 και 5-LO σημαντικά, ενώ αποδείχτηκε ότι η αντιφλεγμονώ-δης δράση του οφείλεται στις αντιοξειδωτικές (μέσω δέσμευσης ελευθέρων ριζών) ιδιότητες της φαινολικής ομάδας. Επίσης η ένωση Α (σχήμα 6) έδειξε και πολύ καλή in vivo αντιφλεγμονώδη δράση (από σχέσεις δο-μής-δράσης αποδείχθηκε ότι οφείλεται στο ΒΗΤ-τμή-

SNH O

NH 2

OBHT

A

NN C F3

SH2 N O O

N O

O

F

O

O

N N

SH2 N

O O

O

F

O

O

F

O O

O

O

O NO 2G

OO

ON O

N O

SO O

H

O O

O

O

S S

S

N H

O

O S

S

S C l C l

J

NH

H N

O

C l C l

S H

X N

O

H N

O

SH

X

I

1

Z D- 2 3 1 38

B .X = H C .X = C O O C 2 H5 D . X= H

E . X= CO OC2 H5

2

Σελεκοξίμπη

ΜΣΑΦ

ΜΣΑΦ

ΜΣΑΦ

ΜΣΑΦ

ΜΣΑΦ

ΜΣΑΦ

Σχήμα 6. Σχεδιασμός MTDAs ως θεραπευτική προσέγγιση της φλεγμονής.



μα), καθώς και επιθυμητές φυσικοχημικές και φαρμακο-κινητικές ιδιότητες.19

Ακολουθώντας μια παρόμοια προσέγγιση, οι Kou-rounakis et al στοχεύοντας στην αύξηση (ή διατήρηση) της δράσης γνωστών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων περιορίζοντας όμως ταυτόχρονα την τοξικό-τητα (γαστρορραγία) που εμφανίζει η παραπάνω κατη-γορία κατά τη μακροχρόνια χορήγησή της, υποκατέστη-σαν την καρβοξυλική ομάδα των ενώσεων ΜΣΑΦ (π.χ. της δικλοφαινάκης) με μη τοξικό πολικό αντιοξειδωτικό, την κυστεαμίνη (σχήμα 6, ένωση Β) ή τον αιθυλεστέρα της κυστεΐνης (σχήμα 6, ένωση C). Τα νέα παράγωγα που προέκυψαν διατήρησαν ή αύξησαν την αντιφλεγμονώ-δη δράση των οδηγών ενώσεων εμφανίζοντας παράλλη-λα αρκετά καλή αντιοξειδωτική δράση. Επιπλέον, οι νέες ενώσεις δεν εμφάνισαν κάποια τοξικότητα ή ένδειξη γα-στρεντερικών αλλοιώσεων σε αντίθεση με τις μητρικές τους ενώσεις.20–24 Η ίδια ομάδα, στοχεύοντας στην πο-λυμέτωπη αντιμετώπιση της νόσου Alzheimer (απώλεια μνήμης, οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, υπερλιπιδαιμία), ενσωμάτωσε και τη δομή της προλίνης (με γνωστή νοο-τρόπο δράση) καθώς και αντιοξειδωτικές ενώσεις σε γνωστά ΜΣΑΦ (π.χ. ιμπουπροφαίνη). Τα νέα παράγωγα που προέκυψαν (σχήμα 6, ένωση D και E) παρουσίασαν τις δράσεις των αντίστοιχων οδηγών ενώσεων σε ικανο-ποιητικό βαθμό εμφανίζοντας επιπλέον και σημαντική αντι-υπερλιπιδαιμική δράση.25,26

Σε μια διαφορετική προσπάθεια, οι Henichart et al27 σχεδίασαν μικτούς COX-2/5-LO αναστολείς ενώνοντας το τρικυκλικό τμήμα του γνωστού εμπορικού φαρμά-κου σελεκοξίμπη (COX-2 αναστολέας, σχήμα 6, ένωση 1) με το αρυλοτετραϋδροπυρανικό τμήμα του αναστο-λέα της 5-LO, ZD-23138 (σχήμα 6, ένωση 2). Και τα δυο αρχικά μόρια είναι αδρανή ως προς τον δεύτερο στόχο, αλλά η ένωση που προέκυψε από το συνδυασμό τους (σχήμα 6, ένωση F) παρουσίασε εξαιρετική ανασταλτι-κή δράση έναντι και των δύο ενζύμων (COX-2 και 5-LO). Επίσης παρουσίασε και πολύ καλή εκλεκτικότητα για την COX-2 έναντι της COX-1.

Το γεγονός ότι οι δότες μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) μειώνουν αποτελεσματικά τις αλλοιώσεις στον γαστρε-ντερικό βλεννογόνο και ευνοούν την επούλωσή του μετά από έκθεση σε βλαπτικούς παράγοντες, καθώς και το γε-γονός ότι το ΝΟ και οι προσταγλανδίνες δρουν συνεργι-στικά ως γαστροπροστατευτικά μέσα, καθιστούν το ΝΟ σημαντικό παράγοντα για την προστασία από τα τοξικά φαινόμενα των ΜΣΑΦ. Τα παραπάνω δεδομένα οδήγη-σαν στη δημιουργία νέας κατηγορίας φαρμάκων, στην οποία τα γνωστά ΜΣΑΦ είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένα με μια ομάδα δότη ΝΟ (π.χ. νιτροεστέρες). Oι ενώσεις αυτές απελευθερώνουν μετά από υδρόλυση το μητρικό

ΜΣΑΦ, άρα δρουν ως αντιφλεγμονώδη, αλλά ταυτοχρό-νως απελευθερώνουν και ΝΟ το οποίο δρα γαστροπρο-στατευτικά και έτσι εμφανίζουν μειωμένη τοξικότητα σε σχέση με τη μητρική ένωση. Αντιπροσωπευτικά παρα-δείγματα της παραπάνω κατηγορίας MDTAs αποτελούν τα παράγωγα της ασπιρίνης28 (σχήμα 6, ένωση G) και της ιμπουπροφαίνης29 (σχήμα 6, ένωση H).

Εκτός του ΝΟ, του οποίου η σημασία στη φλεγμο-νή αναλύθηκε παραπάνω, ένας δεύτερος αέριος με-ταβιβαστής, το υδρόθειο (H2S), έχει αποδειχθεί ότι συνδυάζει ορισμένες επιθυμητές βιολογικές δράσεις. Συγκεκριμένα, έρευνες έχουν δείξει ότι το H2S παρου-σιάζει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες in vitro και in vivo, χαλάρωση των λείων μυών του γαστρεντερικού συστή-ματος, ενώ έχει επιπλέον αντιοξειδωτικές (είναι ισχυρό αναγωγικό και δεσμεύει τις ρίζες υπεροξυνιτριλίου) και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (αναστέλλει την προκλυό-μενη από την ασπιρίνη προσκόλληση των λευκοκυττά-ρων στη μεσεντερική φλέβα και μειώνει τη διείσδυση των λευκοκυττάρων σε διάφορα πειραματικά ζωικά πρότυπα φλεγμονής). Οι παραπάνω ιδιότητες του H2S οδήγησαν τα τελευταία χρόνια τους επιστήμονες στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων που συνδυά-ζουν γνωστά εμπορικά ΜΣΑΦ με δομικά τμήματα που έχουν την ικανότητα να απελευθερώνουν H2S (π.χ τρι-θειόνες).30 Τα νέα παράγωγα διατηρούν την αντιφλεγ-μονώδη δράση του μητρικού NSAID που φέρουν, ενώ η δράση τους ενισχύεται από τις επιπλέον αντιοξειδω-τικές-αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του H2S που εκλύουν. Παράλληλα, εμφανίζουν και μειωμένη τοξικότητα σε σχέση με το μητρικό NSAID λόγω των γαστροπροστα-τευτικών ιδιοτήτων του H2S. Αντιπροσωπευτικά παρα-δείγματα της παραπάνω κατηγορίας MDTAs αποτελούν τα παράγωγα της ασπιρίνης31 (σχήμα 6, ένωση I) και της δικλοφαινάκης32 (σχήμα 6, ένωση J).

2.3. Μεταβολικό σύνδρομο

Ο διαβήτης τύπου 2 συνιστά το μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη. Χαρακτηρίζεται από: (1) παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, (2) διατα-ραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και (3) αυξημένη ηπα-τική παραγωγή γλυκόζης. Παράλληλα, παρουσία υψη-λών επιπέδων γλυκόζης αυξάνεται η σύνθεση των λιπιδί-ων οδηγώντας σε υπερλιπιδαιμίες και με την πάροδο του χρόνου επέρχεται αύξηση του βάρους. Αυξημένα επίπε-δα λιπιδίων σχετίζονται με νόσους του καρδιαγγειακού που παρατηρούνται συχνά σε διαβητικούς ασθενείς. Τα τελευταία χρόνια ολοένα και περισσότερο επικρατεί η άποψη ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη, η δυσλιπιδαιμία και η παχυσαρκία κεντρικού τύπου αποτελούν παθολο-



γικές καταστάσεις, που σε συνδυασμό συντελούν στην εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου.

Βάσει των παραπάνω έχουν σχεδιαστεί και συντεθεί αρκετοί MTDAs που απευθύνονται σε περισσότερους από έναν μηχανισμούς-αιτίες πρόκλησης του μεταβο-λικού συνδρόμου. Συγκεκριμένα, αρκετές ερευνητικές ομάδες, έχοντας υπόψη ότι οι φιμπράτες επεμβαίνουν στον μεταβολισμό των λιπιδίων, ως αγωνιστές των PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) υποδοχέων (που λαμβάνουν μέρος στην περιφερειακή λιπόλυση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊ-νών) και ότι οι γλιταζόνες μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη στην περιφέρεια (κυρίως στον μυϊκό ιστό) δρώντας ως αγωνιστές των PPARγ υποδοχέων, σχεδία-σαν φαρμακομόρια που να συνδυάζουν και τις δυο πα-ραπάνω δράσεις, δηλαδή να είναι μικτοί αγωνιστές των PPARα/γ υποδοχέων.

Ο πρώτος μικτός PPARα/γ αγωνιστής (σχήμα 7, ένωση Α) προήλθε μέσω δομικών τροποποιήσεων του εκλεκτι-κού PPARγ αγωνιστή τρογλιταζόνη (σχήμα 7, ένωση 1). Η ένωση Α (σχήμα 7) επέδειξε ανώτερη in vivo δράση από την αντίστοιχη της τρογλιταζόνης και αυτό οφείλε-ται στην ενεργοποίηση και των δύο PPAR υποτύπων.33

Μια άλλη ερευνητική ομάδα, βασιζόμενη σε πειρα-ματικά δεδομένα που ανέφεραν ότι εκλεκτικοί PPARδ αυξάνουν τα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης και μειώ-νουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σε διαβητικούς πιθήκους, προσπάθησε να σχεδιάσει και να συνθέσει μικτούς PPARα/γ/δ αγωνιστές ως πιθανή πολυμέτωπη αντιμετώπιση του διαβήτη. Ξεκινώντας από τη ροσιγλι-ταζόνη (εκλεκτικός PPARγ αγωνιστής, σχήμα 7, ένωση 2) και συνδυάζοντας δομικά χαρακτηριστικά αυτής και των αλκοξυπροπιονικών οξέων (φιμπράτες) προέκυψε μια νέα οδηγός ένωση με ενσωματωμένο τρικυκλικό αρωματικό τμήμα (σχήμα 7, ένωση 3) η οποία παρου-σίασε μέτρια αλλά ισορροπημένη αγωνιστική δράση των PPARα και PPARγ υποδοχέων. Στη συνέχεια, με τη βοήθεια μελετών μοριακής προσομοίωσης (molecular modeling) βασιζόμενων στην τρισδιάστατη δομή της ροσιγλιταζόνης συγκρυσταλλωμένης στην περιοχή πρόσδεσης του PPARγ υποδοχέα, το διβενζοθειαζεπινι-κό τμήμα της ένωσης 3 (σχήμα 7) αντικαταστάθηκε με το επίπεδο τρικυκλικό αρωματικό σύστημα του καρβα-ζολίου. Το νέο παράγωγο που προέκυψε (σχήμα 7, ένω-ση 4) παρουσίασε ισχυρή μικτή PPARα/γ αγωνιστική δράση και μέτρια αγωνιστική δράση των PPARδ υπο-δοχέων.34 Στη συνέχεια, ανοίγοντας τον δακτύλιο του καρβαζολίου και αντικαθιστώντας το άζωτο με έναν sp2 άνθρακα προέκυψε το διφαινυλικό ανάλογο (σχήμα 7, ένωση 5) με ισορροπημένη δράση έναντι και των τρι-ών υποδοχέων. Ακολουθώντας σχέσεις δομής-δράσης,

η ίδια ερευνητική ομάδα απέδειξε ότι ογκώδεις και λι-πόφιλες ομάδες ευνοούν την πρόσδεση και στους τρεις υποδοχείς και έτσι προέκυψε το δις-διφαινυλικό παρά-γωγο (σχήμα 7, ένωση Β) με ισχυρή αγωνιστική δράση και προς τους τρεις υποδοχείς (PPARα/γ/δ).35

Ακολουθώντας μια διαφορετική προσέγγιση, οι Sashidhara et al36 συνδυάζοντας δομικά τμήματα παρα-γώγων ινδολίου με αντιδυσλιπιδαιμική δράση (σχήμα 7, ένωση 6) και δράση κατά της παχυσαρκίας (σχήμα 7, ένωση 7) καθώς και παραγώγων του φιμπρικού οξέος (σχήμα 7, ένωση 8, γνωστών εμπορικών υπολιπιδαιμι-κών φαρμάκων), σχεδίασαν και συνέθεσαν νέα παρά-γωγα δις-ινδολίου (σχήμα 7, ενώσεις C και D). Τα νέα πα-ράγωγα προκάλεσαν σημαντική μείωση των λιπιδικών παραμέτρων στην κυκλοφορία και μείωσαν σε μεγάλο βαθμό το σπλαγχνικό λίπος χωρίς να εμφανίζουν κάποια ανορεξιογόνο δράση σε διάφορα ζωικά πειραματικά πρότυπα. Επιπρόσθετα, προκάλεσαν αύξηση της δρά-σης του ενζύμου ακυλοτρανσφεράση της λεκιθίνης της χοληστερόλης καθώς και αύξηση του καταβολισμού της LDL-χοληστερόλης μέσω της ρύθμισης προς τα άνω του υποδοχέα της LDL. Επιπλέον, δεν παρουσίασαν σημαντι-κή τοξικότητα μετά από μακροχρόνια χορήγησή τους.

2.4. Καρδιαγγειακές παθήσεις

Οι αναστολείς του ενζύμου αναγωγής/μετατροπής της αγγειοτενσίνης (Αngiotensin Converting Enzyme, ACE), όπως η καπτοπρίλη (σχήμα 8, ένωση 1) χρησιμο-ποιούνται ευρύτατα για τη θεραπεία της υπέρτασης και της υποσυστολής. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (Neutral Endopeptidase, ΝΕP), που ανήκει στην κατη-γορία των μεταλλοπεπτιδασών, είναι υπεύθυνο για την αποικοδόμηση του προδρόμου νατριουρητικού πεπτι-δίου (μιας πεπτιδικής ορμόνης με αντίθετη δράση από αυτή της αγγειοτενσίνης ΙΙ), το οποίο απελευθερώνεται από την καρδιά όταν υπάρχει συστολή του κοιλιακού κόλπου προκαλώντας αγγειοδιαστολή. Βάσει των πα-ραπάνω, η ταυτόχρονη αναστολή και των δύο προα-ναφερθέντων ενζύμων (ΑCE και NEP) θεωρήθηκε από τους επιστήμονες πιθανό να επέφερε ένα ωφέλιμο συ-νεργιστικό αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση της υπέρ-τασης και της υποσυστολής.

Οι Robl et al37 στη Bristol-Myers Squibb, ξεκινώντας από εκλεκτικούς αναστολείς του ACE (καπτοπρίλη, σχή-μα 8, ένωση 1) και του NEP (σχήμα 8, ένωση 2) και με τη βοήθεια μελετών μοριακής προσομοίωσης (molecu-lar modeling) συνδύασαν κατάλληλα δομικά τμήματα των δύο αναστολέων. Το νέο παράγωγο που προέκυψε (σχήμα 8, ένωση Α) παρουσίασε σημαντική ανασταλ-τική δράση έναντι και των δύο ενζύμων (σε κλίμακα nanomolar). Προκειμένου να βελτιωθεί η δράση της



ένωσης Α (σχήμα 8) in vitro και in vivo, η ίδια ομάδα συ-νέθεσε πιο άκαμπτες διαμορφώσεις της ένωσης Α, πα-ράγωγα 7,6- και 7,5-συμπυκνωμένων δικυκλικών θεια-ζεπινονών και οξαζεπινονών. Η ομαπατριλάτη (σχήμα 8, ένωση Β) παρουσίασε πολύ υψηλή ανασταλτική δράση έναντι των δύο ενζύμων (ACE και NEP) και το κα-λύτερο φαρμακοκινητικό προφίλ από όλες τις ενώσεις της σειράς και προωθήθηκε σε κλινικές μελέτες για την αντιμετώπιση της υπέρτασης.

Ακολουθώντας την ίδια στρατηγική, ερευνητές του Marion Merell Dow έχοντας ως βάση τα υποστρώματα

των ενζύμων ACE (αγγειοτενσίνη, σχήμα 8, ένωση 3) και NEP (σχήμα 8, ένωση 4) σχεδίασαν και συνέθεσαν μια ένωση (σχήμα 8, ένωση 5) που μιμείται τη διαμόρφωση χαμηλής ενέργειας του τμήματος Ηis-Leu της ACE που προσδένεται η αγγειοτενσίνη και του τμήματος Phe-Leu της NEP που προσδένεται η λευκινο-εγκεφαλίνη. Προσθέτοντας στη συνέχεια στην ένωση 5 (σχήμα 8) το αρυλο-μερκαπτοακέτυλο τμήμα της ένωσης 2 (σχήμα 8) προέκυψε η ένωση C (σχήμα 8) η οποία αναστέλλει τα ένζυμα ACE και NEP σε πολύ μεγάλο βαθμό (σε κλί-μακα picomolar).38

O O S

HNO O

HO F3CHN

O

S

HNO O

A

N N O SN H

O

ON S

N O

C O O H

O

N

O

CO O H

O

O

C O O H O

O

CO O H O

B

NH H N

O O

O O

N

NH O O C O O H

N

N

O O

O

C

N

N

O O

O

D

Τρογλιταζόνη1

2

3

4

5

6 7 8

Ροσιγλιταζόνη

Σχήμα 7. Σχεδιασμός MTDAs ως θεραπευτική αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου.



Σε μια προσπάθεια να σχεδιάσουν και να αναπτύξουν καρδιοπροστατευτικά μόρια, οι Koufaki et al,39 βασιζό-μενοι στα ελπιδοφόρα αποτελέσματα της συγχορήγη-σης λιποϊκού οξέος και βιταμίνης Ε κατά της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, συνέθεσαν νέα υβρίδια του λιποϊκού οξέος και του υδρόφιλου παραγώγου της βιταμίνης Ε, trolox. Τα δύο μόρια συνδέθηκαν μεταξύ τους μέσω δια-φόρων αλειφατικών ή αρωματικών αλυσίδων διαφόρων μεγεθών προκειμένου να καθοριστούν τα απαραίτητα δομικά χαρακτηριστικά του συνδέτη για την εκδήλωση της καλύτερης καρδιοπροστατευτικής δράσης. Όλες οι ενώσεις που συντέθηκαν επέφεραν σημαντική in vitro αναστολή της λιπιδικής υπεροξείδωσης μικροσωμικών ηπατικών μεμβρανών επαγόμενης από το οξειδοανα-γωγικό σύστημα δισθενούς σιδήρου-ασκορβικού οξέος και η αντιοξειδωτική τους δράση ήταν εξαρτώμενη της φύσης του συνδέτη. Στη συνέχεια αξιολογήθηκαν ορι-

σμένα επιλεγμένα παράγωγα για την αντιαρρυθμική και αντιοξειδωτική τους δράση. Τα περισσότερα από αυτά παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τη μείωση των επιπέδων μηλονικής διαλδεΰδης σε σχέ-ση με τους μάρτυρες (απουσία ένωσης), ενώ τα ο-φαι-νυλενοδιαμινο- και 1,2-αιθυλενοδιαμινο-συζευγμένα παράγωγα του λιποϊκού οξέος και του trolox (σχήμα 8, ενώσεις D και Ε αντίστοιχα) ολοκληρωτικά κατέστειλαν τις προκληθείσες λόγω επαναιμάτωσης αρρυθμίες στη συγκέντρωση των 5 μΜ. Ένα άλλο παράγωγο της ίδιας σειράς ενώσεων (το διαιθυλενοτριαμινο-συζευγμένο παράγωγο του λιποϊκού οξέος και του trolox, σχήμα 8, ένωση F) επιλέχθηκε ως ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό προ-κειμένου να διερευνηθεί κατά πόσον οι ενεργές μορφές οξυγόνου που δημιουργούνται σε συνθήκες υποξίας προκαλούν κυτταρικό θάνατο και να καθοριστεί ο πιθα-νός τους ρόλος στο αποπτωτικό μονοπάτι που λαμβάνει

N COO H

OH S

N H

O

H S

CO O H

N H

O

S H

N

O COO H

A

NH

O

S H N

S

H O O CB

H N N H

OC O OHTy r Gl y G l y

H N N H

O

COOH R

NH N

N H2 N

O

C OO H

N N H

O

CO O H

C

O

H S

O

HO

X

O O

S S D : X = H N N H

E :X = H N N H

F : X = H N

H N N H

Τrolox

12

354

Lipoic acid

Σχήμα 8. Σχεδιασμός MTDAs κατά της υπέρτασης (ενώσεις Α-C) και της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (ενώσεις D-F).



χώρα στα μιτοχόνδρια. Έκθεση καρδιομυοκυττάρων σε συνθήκες υποξίας προκάλεσε σημαντική ελάττωση της βιωσιμότητας των κυττάρων και θραυσματοποίηση του DNA, υποδεικνύοντας την ενεργοποίηση απόπτωσης. Υπό αυτές τις συνθήκες το υβρίδιο λιποϊκού οξέος-trolox (σχήμα 8, ένωση F) εμφάνισε ισχυρή κυτταροπροστα-τευτική δράση αναστέλλοντας το μιτοχονδριακό απο-πτωτικό μονοπάτι και σταθεροποιώντας τον παράγοντα-1a που επάγει την υποξία.40

2.5. Αθηροσκλήρωση

Η αθηροσκλήρυνση, αποτελεί και αυτή μια πολυπαρα-γοντική νόσο, στην οποία η υπερλιπιδαιμία, το οξειδωτι-κό στρες και η φλεγμονή διαδραματίζουν πρωταρχικούς ρόλους στην εκδήλωσή της. Αν και για την αντιμετώπισή της χρησιμοποιείται ευρύτατα η στρατηγική της πολυ-φαρμακευτικής (ΜΜΤ) ή της πολυσυστατικής θεραπείας (ΜCM), εντούτοις τα τελευταία χρόνια αρκετοί MTDAs έχουν σχεδιαστεί και συντεθεί με εξαιρετικά αποτελέ-σματα αντιμετώπισης της νόσου σε διάφορα ζωικά πει-ραματικά πρότυπα. Επιπλέον, δύο MTDAs δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες αναδεικνύοντας τη σημασία του σχεδιασμού ενώσεων που να ανταποκρίνονται σε περισ-σότερους από έναν μηχανισμούς πρόκλησης της αθηρο-σκλήρυνσης. Ορισμένα αντιπροσωπευτικά παραδείγμα-τα τέτοιων ενώσεων περιγράφονται παρακάτω.

Σε μια προσπάθεια να βελτιώσουν το θεραπευτικό προφίλ των στατινών, οι Momi et al41 πρόσθεσαν στο μόριο της ατορβαστατίνης (φάρμακο) έναν δότη μο-νοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), προκειμένου να συνδυά-σουν τις πλειοτροπικές δράσεις της ατορβαστατίνης με τις αγγειοδιασταλτικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητες του μονοξειδίου του αζώτου. Το νέο παράγωγο που προέκυψε από αυτόν τον συνδυασμό (ΝΟ-ατορβαστα-τίνη, , ένωση Α) παρουσίασε καλύτερη δράση σε σχέ-ση με την ατορβαστατίνη ενώ εμφάνισε και επιπλέον ιδιότητες που απουσιάζουν από την ατορβαστατίνη. Συγκεκριμένα, η ΝΟ-ατορβαστατίνη εμφάνισε παρό-μοια με την ατορβαστατίνη αναστολή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης σε μυϊκά κύτταρα επιμύων, ωστόσο προκάλεσε μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων ολικής χοληστερόλης in vivo σε σχέση με τη μητρική ένωση. Επιπλέον, η ΝΟ-ατορβαστατίνη προκάλεσε αγγειοδια-στολή και ενεργοποίησε τον σχηματισμό του cGMP σε αρτηρίες κουνελιών, ενώ η ατορβαστατίνη ήταν αδρα-νής. Η ΝΟ-ατορβαστατίνη εμφάνισε επιπλέον αντι-φλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές ιδιότητες μειώνο-ντας: (α) την προσκόλληση των αιμοπεταλίων ex vivo, (β) τη θρομβοεμβολή προκλυόμενη από κολλαγόνο και επινεφρίνη σε επίμυες και (γ) τη δράση της i-NOS στα

μακροφάγα. Τέλος, η ΝΟ-ατορβαστατίνη μείωσε και την αρτηριακή πίεση σε διαγονιδιακούς μύες.

Σε μια άλλη προσέγγιση, ερευνητές της φαρμακευτι-κής εταιρείας AtheroGenics, θέλοντας να βελτιώσουν το θεραπευτικό προφίλ της προβουκόλης (σχήμα 9, ένωση 1) σχεδίασαν και συνέθεσαν το μεταβολικά στα-θερό ανάλογο της προβουκόλης, τη σουκκινυλοβου-κόλη (ηλεκτρικός εστέρας της προβουκόλης, σχήμα 9, ένωση Β). Ο σχεδιασμός της σουκκινυλοβουκόλης βα-σίστηκε στο γεγονός ότι παράγωγα της προβουκόλης, υποκατεστημένα στο ένα από τα δύο της φαινολικά υδροξύλια, διατηρούν τις ωφέλιμες αντιοξειδωτικές και υπολιπιδαιμικές ιδιότητες της προβουκόλης και επιπλέ-ον παρουσιάζουν ένα βελτιωμένο προφίλ ασφάλειας που αποδίδεται στην αδυναμία αυτών των παραγώγων να σχηματίζουν τοξικούς μεταβολίτες-παράγωγα σπι-ροκινόνης (όπως η προβουκόλη).42 Η προσθήκη του ηλεκτρικού οξέος στο μόριο της προβουκόλης προ-σέδωσε σε αυτήν ένα πλήθος επιθυμητών δράσεων κατά της αθηροσκλήρυνσης. Η σουκκινυλοβουκόλη διατηρεί τις αντιοξειδωτικές δράσεις της προβουκόλης, ωστόσο αναστέλλει σημαντικά και εκλεκτικά την έκ-φραση του VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) και της χημειοτακτικής πρωτεΐνης-1 των μονοκυττάρων (ΜCP-1) ενώ προκαλεί και αναστολή του πολλαπλασια-σμού των λείων μυϊκών κυττάρων σε ανθρώπινες αρ-τηρίες. Επιπρόσθετα, η σουκκινυλοβουκόλη ανέστειλε την αθηροσκλήρυνση και προκάλεσε μείωση των επι-πέδων της LDL-χοληστερόλης σε διάφορα ζωικά πρό-τυπα, ενώ προκάλεσε και μικρή αύξηση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης (σε σχέση με την προβουκόλη που προκάλεσε μείωση των επιπέδων HDL-χοληστε-ρόλης). Η σουκκινυλοβουκόλη δεν μεταβολίζεται προς προβουκόλη στα ζώα και τους ανθρώπους, οπότε δεν αποτελεί προφάρμακο της προβουκόλης.43,44 Σε κλινι-κές μελέτες φάσης ΙΙ που δοκιμάστηκε, η σουκκινυλο-βουκόλη έδειξε αρκετά θετικά αποτελέσματα κατά της αθηροσκλήρυνσης, ενώ το γεγονός ότι εκτός των άλ-λων ιδιοτήτων της δρα και ως ανταγωνιστής του VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) την κατέστησε υποψήφιο φάρμακο για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2.45

Ένα άλλο παράδειγμα MTDA κατά της αθηροσκλή-ρυνσης αποτελεί η ένωση ΒΟ-653 (σχήμα 9, ένωση C). Η ΒΟ-653 είναι ένα αντιοξειδωτικό που σχεδιάστηκε από ερευνητές της φαρμακευτικής εταιρείας Chugai Pharmaceuticals. Ο σχεδιασμός της βασίστηκε στον συνδυασμό δομικών τμημάτων δύο γνωστών αντι-οξειδωτικών, της προβουκόλης (σχήμα 9, ένωση 1) και της βιταμίνης Ε (σχήμα 9, ένωση 2), προκειμένου να δια τηρηθούν τα πλεονεκτήματα και να ξεπεραστούν τα μειονεκτήματα της χορήγησης καθενός αντιοξειδω-



τικού χωριστά. Συγκεκριμένα, προσφέρει μεγαλύτερη προστασία έναντι της λιπιδικής υπεροξείδωσης και της οξειδωτικής τροποποίησης της LDL από τη βιταμίνη Ε, καταναλώνεται γρηγορότερα από τη βιταμίνη Ε και κα-θυστερεί με αυτόν τον τρόπο την κατανάλωση της εν-δογενούς βιταμίνης Ε, ενώ αναστέλλει αποτελεσματικά και τον σχηματισμό των λιπιδικών υδροξυπεροξειδίων. Σε σχέση με την προβουκόλη, το ΒΟ-653 παρουσία-σε in vivo καλύτερη δράση σε ζωικά πρότυπα αθηρο-

NNH

F

OH OH

O

O

ONO2

O

A

S S

HO OH

1

S S

HO O

O

OH

OB

O

HO 2

O

HO

BO-653 C

N

OH

3

N

O OH

HBr4

N

O OH

HBrD

N

O O

ONO2

HBrE

N

O OH

HBrG

N

O OH

HBrD

O

OH

O5

N

O OH

FHBr O

σκλήρυνσης και δεν επέδειξε μείωση των επιπέδων της HDL.46 Το ΒΟ-653 έχει αποδειχθεί ότι λόγω της αυ-ξημένης λιποφιλικότητάς του και της ενισχυμένης στα-θερότητας της ρίζας του, ενσωματώνεται βαθιά στον πυρήνα των LDL σωματίων όπου και ασκεί την ισχυρή αντιοξειδωτική του δράση.47 Το ΒΟ-653 βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ για την αντιμετώπιση της αθηροσκλήρυνσης και πιθανολογείται ότι η σημαντική του αντιοξειδωτική δράση, η ευνοϊκή του λιποφιλικότη-

Σχήμα 9. Σχεδιασμός MTDAs ως θεραπευτική προσέγγιση της αθηροσκλήρυνσης.



τα και τα αντιαθηρωματικά αποτελέσματα που έχει επι-δείξει σε διάφορα ζωικά πρότυπα θα το καταστήσουν καλύτερο φάρμακο από την προβουκόλη ή τη βιταμίνη Ε, από τα οποία έχει προέλθει ο σχεδιασμός του.46–49

Μια διαφορετική προσέγγιση σχεδιασμού MTDAs ακο-λουθήθηκε από τους Kourounakis et al. Γνωρίζο ντας ότι οι 3-υδροξυ-3-αρυλο-υποκατεστημένες κινου κλι δίνες (σχήμα 9, ένωση 3) δρουν ως αναστολείς της συν θετάσης του σκουαλενίου (SQS),50 ενζύμου που συμ μετέχει στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, και ότι 2-υδροξυ-2-αρυ-λο-υποκατεστημένες μορφολίνες (σχήμα 9, ένωση 4) εμφανίζουν αντιοξειδωτική δράση, συνδύασαν δομικά τμήματα των δύο παραπάνω φαρμακοφόρων δομών. Το παράγωγο που προέκυψε (σχήμα 9, ένωση D) εμφά-νισε ικανοποιητική ανασταλτική έναντι της συνθετάσης του σκουαλενίου δράση51 και αρκετά καλή αντιοξει-δωτική δράση,52 ενώ μείωσε σημαντικά και τα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα υπερλιπιδαιμικών επιμύων.52 Προεκτείνοντας την παραπάνω έρευνα, σχεδιάστηκε και συντέθηκε ένα νέο παράγωγο (σχήμα 9, ένωση Ε) στο οποίο το υδροξύλιο της 2-θέσης του μορφολινικού δακτυλίου υποκαταστάθηκε με έναν δότη μονοξειδίου του αζώτου. Το νέο παράγωγο παρουσίασε πολύ καλή ανασταλτική δράση επί της SQS51 και βελτιωμένη αντι-οξειδωτική δράση σε σχέση με την ένωση D (σχήμα 9), ενώ έχει την ικανότητα να απελευθερώνει ΝΟ σε ικανο-ποιητικές συγκεντρώσεις.53 Επιπλέον προκάλεσε αξιοση-μείωτη ελάττωση των επιπέδων ολικής χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα υπερ-λιπιδαιμικών επιμύων.53 Οι ενώσεις D και E εξετάστηκαν σε ζωικά πειραματικά πρότυπα αθηροσκλήρυνσης (κου-νέλια που τρέφονταν με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά) και έδειξαν σημαντική αντι-αθηροσκληρωτική δράση, ενώ δεν προκάλεσαν κάποιου είδους τοξικότητα μετά από παρατεταμένη χορήγηση.54,55

Θέλοντας να προσδώσουμε στα μορφολινικά παρά-γωγα της παραπάνω κατηγορίας και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, η ερευνητική μας ομάδα ενσωμάτωσε ως υποκαταστάτη του μορφολινικού δακτυλίου, δομικό τμήμα του γνωστού NSAID ναπροξένη (σχήμα 9, ένω-ση 5). Το παράγωγο που προέκυψε (σχήμα 9, ένωση F) παρουσίασε ένα πολύ ισορροπημένο προφίλ επιθυμη-τών δράσεων αναστέλλοντας τη δράση της SQS, της κυκλοοξυγονάσης και της λιποξυγονάσης σημαντικά, προκαλώντας αξιοσημείωτη μείωση των λιπιδικών πα-ραμέτρων στο πλάσμα υπερλιπιδαιμικών επιμύων, ενώ εμφάνισε και πολύ καλή αντιφλεγμονώδη δράση in vivo αναστέλλοντας το οίδημα άκρου ποδός επίμυα προ-κλυόμενο από το φλογιστικό καραγενίνη.56

Σκοπεύοντας στον σχεδιασμό μορίων με πολύ υψη-λή ανασταλτική έναντι της SQS δράση και χρησιμο-ποιώντας μελέτες molecular modeling/docking, αυ-ξήσαμε τον όγκο του υποκαταστάτη της 2-θέσης του μορφολινικού δακτυλίου της ένωσης D (σχήμα 9). Αντι-καθιστώντας λοιπόν το διφαινύλιο με το πιο ογκώδες και λιπόφιλο 4-(2-ναφθυλο)-φαίνυλο τμήμα προέκυψε η ένωση G (σχήμα 9). H παραπάνω ένωση ανέστειλε τη δράση της συνθετάσης του σκουαλενίου περίπου 50 φορές πιο ισχυρά, ενώ παρουσίασε και 3 φορές καλύ-τερη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με την ένωση D (σχήμα 9). Επιπρόσθετα εμφάνισε και ικανοποιητική in vivo υπολιπιδαιμική και αντιφλεγμονώδη δράση.56

Τέλος, συνδυάζοντας δομικά τμήματα των αντιοξειδω-τικών ενώσεων trolox (υδρόφιλο παράγωγο της βιταμίνης Ε) και 1 (αναστολέας της απόπτωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων που επάγεται από την οξειδωμένη LDL), κα-θώς και της αντι-υπερλιπιδαιμικής ένωσης 2, προέκυψε το παράγωγο 1,4-βενζοξαζίνης A (σχήμα 10) που συν-δυάζει πολύ καλή αντιοξειδωτική (έναντι λιπιδικής υπε-

O

HO

COOHN

O OH

HBrNH

O

H2N OH

N

O OH

A

N

S OH

B

Trolox 1 2

Σχήμα 10. Σχεδιασμός MTDAs ως θεραπευτική προσέγγιση της αθηροσκλήρυνσης.



ροξείδωσης και LDL-οξείδωσης) δράση και σημαντική αντι-υπερλιπιδαιμική (μέσω αναστολής της SQS) δράση.57 Αντικατάσταση του ατόμου του οξυγόνου του βενζοξαζι-νικού δακτυλίου της ένωσης A με θείο έδωσε το παράγω-γο 1,4-βενζοθειαζίνης Β (σχήμα 10), το οποίο διατήρησε σε σημαντικό ποσοστό τη δράση της ένωσης Α.57

3. ΣυμπεράσματαΑπό τα παραδείγματα που αναλύθηκαν σε αυτή την

ενότητα αναδεικνύεται η σημασία των MTDAs στην αντιμετώπιση πολύπλοκων και πολυπαραγοντικών ασθενειών, στις οποίες η μονοθεραπεία δεν έχει ή έχει ελλιπώς αποδώσει. Η ενσωμάτωση μέσω ορθολογικού σχεδιασμού δύο ή περισσοτέρων δράσεων σε μια απλή δομή μπορεί ταυτόχρονα να βελτιστοποιήσει τη θερα-πευτική αγωγή και να απαλλάξει τον ασθενή από τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες/αλληλεπιδράσεις της πολυφαρμακευτικής (MMT) ή πολυσυστατικής θερα-πείας (MCM). Επίσης είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι ένα MTDA παρόλο που μπορεί να παρουσιάζει μέτρια συγγένεια έναντι δύο ή περισσοτέρων στόχων-παθογε-νετικών μηχανισμών πρόκλησης μιας νόσου, μπορεί να είναι αποτελεσματικότερο από μια ένωση με υψηλότερη συγγένεια ως προς έναν μόνο στόχο. Και αυτό μπορεί να συμβαίνει όχι μόνο επειδή αποφεύγονται οι ανεπιθύ-μητες ενέργειες που είναι πιθανό να προκαλούνται από την αυξημένη και παρατεταμένη αναστολή της δράσης ενός υποδοχέα ή ενός ενζύμου, αλλά και διότι οι αλληλε-πιδράσεις των MTDAs με τους εκάστοτε μεμονωμένους αλλά πολλαπλούς στόχους που τροποποιούν, συνολικά θα συμβάλλουν στην πολυμέτωπη και άρα πιο αποτελε-σματική καταπολέμηση/αντιμετώπιση των διαταραχών και των επιπτώσεων που προκαλούνται από/κατά την εκδήλωση της νόσου και έτσι στην πιο ολοκληρωμένη αντιμετώπιση και θεραπεία της.1,2

Βιβλιογραφία1. Morphy R, Rankovic Z. Desined multiple ligands. An emerging

drug discovery paradigm. J Medin Chem 2005, 4:6523–65432. Cavalli A, Bolognesi ML, Minarini A et al. Multi-target-directed

ligands to combat neurodegenerative diseases. J Medicin Che mistr 2008, 51:347–372

3. Zhang HY. One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer’s disease. FEBS Letters 2005, 579:5260–5264

4. Youdim MBH, Buccafusco JJ. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders. Trend Pharmacologic Sci 2005, 26:27–35

5. Bolognesi ML, Andrisano V, Bartolini M et al. Propidium-based polyamine ligands as potent inhibitors of acetylcholineste rase and acetylcholinesterase-induced amyloid-beta aggregation. J Medicin Che mistr 2005, 48:24–27

6. Rosini M, Andrisano V, Bartolini M et al. Rational approach to discover multipotent anti-Alzheimer drugs. J Med Che m 2005, 48:360–363

7. Rodriguez-Franco MI, Fernandez-Bachiller MI, Perez C et al. Novel tacrine-melatonine hybrids as dual-acting drugs for Alzheimer dis-ease, with improved acetylcholinesterase inhibitory and antioxidant properties. J Med Che m 2006, 49:459–462

8. Marco-Contelles J, Leon R, deLos Rios C et al. Novel multi po-tent tacrine-dihydropyridine hybrids with improved acetyl-cholinesterase inhibitory and neuroprotective activities as potential drugs for the treatment of Alzheimers’s disease. J Med Che m 2006, 49:7607–7610

9. Rosini M, Simoni E, Bartolini M et al. Inhibition of acetylcholi-nesterase, β-amyloid aggregation and NMDA receptors in Alzheimer’s disease: A promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush. J Med Che m 2008, 51:4381–4384

10. Sterling J, Herzig Y, Goren T et al. Novel dual inhibitors of AChEand MAO derived from hydroxy aminoindan and phenethyla mine as potential treatment for Alzheimer’s disease. J Med Che m 2002, 45:5260–5279

11. Toda N, Tago K, Marumoto S et al. Design, synthesis and stru cture-activity relationships of dual inhibitors of acetylcholine sterase and serotonin transporter as potential agents for Alzhei mer’s disease. Bioorgan Med Chem 2003, 11:1935–1955

12. Toda N, Tago K, Marumoto S et al. A conformational restri ction approach to the development of dual inhibitors of acetyl cholinesterase and serotonine transporters as potential agents for Alzheimer’s dis-ease. Bioorgan Med Chem 2003, 11:4389–4415

13. Cavalli A, Bolognesi ML, Capsoni S et al. A small molecule target ing the multi-factorial nature of Alzheimer’s disease. Angewandte Chem Intern Ed 2007, 46:3689–3692

14. Bolognesi ML, Cavalli A, Melchiorre C. Memoquin: A multi-tar-get-directed ligand as an innovative therapeutic opportunity for Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics 2009, 6:152–162

15. Dannhard G, Kriefer W. Cycloxygenase inhibitors current status and future prospects. Eur J Med Chem 2001, 36:109–126

16. Fosslien E. Adverse Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs On the Gastrointestinal System. Ann Clin Laborator Sci 1998, 28:67–81

17. Gilroy DW, Tomlinson A, Willoughby DA. Differential effects of inhibitors of cyclooxygenase (cyclooxygenase 1 and cyclo oxygenase 2) in accute inflammation. Eur J Pharmacol 1998, 355:211–217

18. Fiorucci S, Meli R, Bucci M et al. Dual inhibitors of COX and 5-LOX. A new avenue in anti-inflammatory therapy. Biochem Pharmacol 2001, 62:1433–1438

19. Lazer ES, Wong HC, Possanza GJ et al. Anti-inflammatory 2,6-Di-tert-Butyl-4-(2-Arylethenyl)Phenols. J Med Che m 1989, 32:100–104

20. Galanakis D, Kourounakis AP, Tsiakitzis KC et al. Synthesis and pharmacological evaluation of amide conjugates of NSAIDs with L-cysteine ethylester, combining potent anti-inflammatory and andioxidant properties with significantly reduced gastrointestinal toxicity. Bioorgan Med Chem Lett 2004, 14:3639–3643

21. Kourounakis AP, Galanakis D, Tsiakitzis K et al. Synthesis and phar-macological evaluation of novel derivatives of anti-inflammatory drugs with increased antioxidant and anti-inflammatory activities. Drug Developm Res 1999, 47:9–16

22. Kourounakis PN, Tsiakitzis K, Kourounakis AP et al. Reduction of gastrointestinal toxicity of NSAIDs via molecular modifications leading to antioxidant anti-inflammatory drugs. Toxicology 2000, 144:205–210



23. Kourounakis AP, Tsiakitzis K, Paramythiotis D et al. Effect of a nov-el NSAID derivative with antioxidant moiety on oxidative damage caused by liver and cerebral ischaemia-reperfusion in rats. J Pharm Pharmacol 2002, 54:1091–1096

24. Peroulis N, Kourounakis AP, Yiangou M et al. Effects of the novel non-steroidal anti-inflammatory compound [N-(2-thiol-ethyl)-2-{2-[N’-(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl}acetamide on cyto-kines and apoptosis in ischaemic rat brain. Arzneim Fors/Drug Res 2006, 10:688–694

25. Doulgeris CM, Galanakis D, Kourounakis AP et al. Synthesis and pharmacological study of novel polyfunctional molecules com-bining anti-inflammatory, antioxidant and hypocholesterolemic properties. Bioorgan Med Chemi Lett 2006, 16:825–829

26. Siskou IC, Rekka EA, Kourounakis AP et al. Design and study of some novel ibuprofen derivatives with potential nootropic and neu-roprotective properties. Bioorgan Med Chem 2007, 15:951–961

27. Barbey S, Goossens L, Taverne T et al. Synthesis and activity of a new methoxytetrahydropyran derivative as dual cyclooxygen-ase- 2/5-lipoxygenase inhibitor. Bioorgan Med Chem Lett 2002, 12:779–782

28. Di Napoli M, Papa F. NCX-4016 NicOX. Curr Opin Invest Drug 2003, 4:1126–1139

29. Lolli ML, Cena C, Medana C et al. A new class of ibuprofen deriva-tives with reduced gastrotoxicity. J Med Che m 2001, 44:3463–3468

30. Wallace JL. Hydrogen Sulfide-Releasing Anti-inflammatory drugs. Trend Pharmacolog Sci 2007, 28:501–505

31. Sparatore A, Perrino E, Tazzari V et al. Pharmacological profile of a novel H2S-releasing aspirin. Free Radic Biol Med 2009, 46: 586–592

32. Rossoni G, Sparatore A, Tazzari V. The hydrogen sulfide-releasing derivative of diclofenac protects against ischemia reperfusion inju-ry in the isolated rabbit heart. Br J Pharmacol 2008, 153:100–109

33. Nomua M, Kinoshita S, Satoh H et al. (3-Substituted Benzyl)-Thiazolidine-2,4-Diones as structurally new antihyperglycemic agents. Bioorgan Med Chem Lett 1999, 9:533–538

34. Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR et al. A Selective peroxisome pro-liferator-activated receptor α agonist promotes reverse cholesterol transport. Proceed Nat Acad Sci USA 2001, 98: 5306–5311

35. Mogensen JP, Jeppesen L, Bury PS. Design and synthesis of novel PPARα/γ/δ triple activators using known PPARα/γ dual activators as structural template. Bioorgan Med Chem Lett 2003, 13:257–260

36. Sashidhara KV, Kumar M, Sonkar R et al. Indole-based fibrates as potential hypolipidemic and antiobesity agents. J Med Chemistr 2012, 55:2769–2779

37. Robl JA, Sun CQ, Stevenson J et al. Dual metalloprotease inhi bitors: Mercaptoacetyl-based fused heterocyclic dipeptide mimetics as inhibitors of angiotensin-converting enzyme and neutral endo-peptidase. J Med Chem 1997, 40:1570–1577

38. Flynn GA, Beight DW, Mehdi S et al. Application of conformation-ally restricted Phe-Leu dipeptide mimetic to the design of a com-bined inhibitor of angiotensin I converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11. J Med Che m 1993, 36:2420–2430

39. Koufaki M, Calogeropoulou T, Detsi A et al. Novel potent inhibi-tors of lipid peroxidation with protective effects against reperfu-sion arrhythmias. J Med Che m 2001, 44:4300–4303

40. Vassilopoulos A, Papazafiri P. Attenuation of oxidative stress inHL-1 cardiomyocytes improves mitochondrial function and stabi-lizes Hif-1a. Free Radic Res 2005, 39:1273–1284

41. Momi S, Impagnatiello F, Guzzetta M et al. NCX6560, a nitric oxide-releasing derivative of atorvastatin, inhibits cholesterol

biosynthesis and shows anti-inflammatory and anti-thrombotic properties. Eur J Pharmacol 2007, 570:115–124

42. Barnhart JW, Wagner ER, Jackson RL. In: Witiak DT, Newman HAI, Feller DR (eds) Antilipidemic Drugs: Medicinal, Chemical and Biochemical Aspects. Elsevier Science, Amsterdam, 1991:277–299

43. Meng CQ, Somers PK, Rachita CL et al. Novel Phenolic Antioxi-dants as Multifunctional Inhibitors of Inducible VCAM-1. Expression for USE in Atherosclerosis. Bioorgan Med Che m Lett 2002, 12:2545–2548

44. Sundell CL, Somers PK, Meng CQ et al. AGI-1067: A Multifun-ctional Phenolic Antioxidant. Lipid Modulator, Antiinfamma -tory and Antiatherosclerotic Agent. J Pharmacol Experiment Ther 2003, 305:1116–1123

45. Tardif JC, Gregoire J, Schwartz L et al. Effects of AGI-1067 and Probucol After Percutaneous Coronary Interventions. Circulation 2003, 107:552–558

46. Cynshi O, Kawabe Y, Suzuki T et al. Antiatherogenic effects f the antioxidant BO-653 in three different animal models. Proceed the Nat Acad Scie USA 1998, 95:10123–10128

47. Muller K, Carpender KL, Freeman MA et al. Antioxidant BO-653 and human macrphage-mediated LDL oxidation. Free Radical Rese 1999, 30:59–71

48. Kaise H, Nakamura M, Takashima Y et al. BO-653 a novel antioxi-dant, suppressed the atherosklerosis by impaired LDL receptor in both rabbit and mouse models. Atherosclerosis 1997, 134:203

49. Watanabe A, Noguchi N, Fujisawa A et al. Stability and reactiv-ity of aryloxyl radicals derived from a novel antioxidant BO-653 and Related Compounds. Effects of Substituent and Side Chain in Solution and Membranes. J Am Chem Soc 2000, 122:5438–5442

50. Brown GR, Clarke DS, Foubister AJ et al. Synthesis and activity of a novel series of 3-biarylquinuclidine squalene synthase inhibitors. J Medicin Chemistr 1996, 39:2971–2979

51. Tavridou A, Kaklamanis L, Megaritis G et al. Pharmacological characterization in vitro of EP2306 and EP2302, potent inhibitors of squalene synthase and lipid biosynthesis. Eur J Pharmacol 2006, 535:34–42

52. Chrysselis MC, Rekka EA, Kourounakis PN. Hypocholesterolemic and hypolipidemic activity of some novel morpholine derivatives with antioxidant activity. J Med Chem 2000, 43:609–612

53. Chrysselis MC, Rekka EA, Siskou IC et al. Nitric oxide releasing morpholine derivatives as hypolipidemic and antioxidant agents. J Med Chem 2002, 45:5406–5409

54. Tavridou A, Kaklamanis L, Papalois A et al. EP2306, a novel squa-lene synthase inhibitor, reduces atherosclerosis in the cholesterol-fed rabbit. J Pharmacol Experiment Ther 2007, 323:794–804

55. Tavridou A, Kaklamanis L, Papalois A et al. Antiatherosclerotic properties of EP2302, a novel squalene synthase inhibitor, in the cholesterol-fed Rabbit. J Cardiovasc Pharmacol 2008, 51:573–580

56. Kourounakis AP, Matralis AN, Nikitakis A. Design of more potent squalene synthase inhibitors with multiple activities. Bioorgan Med Chem 2010, 18:7402–7412

57. Matralis AN, Katselou MG, Nikitakis A et al. Novel benzoxazineand benzothiazine derivatives as multifunctional antihyperlipi-demic agents. J Med Chem 2011, 54:5583–5591




R E V I E W


Σίμος Π. Σπύρου, MDΚαρδιολογική Κλινική, ΓΝ Πειραιά «Τζάνειο»,

Ζανή & Αφεντούλη 1, 185 36 ΠειραιάςΤηλ: 210-45 92 117


Simos P. Spyrou, MDCardiology Department, "Tzanio" General Hospital of Piraeus, 1 Zani & Afentouli street, GR-185 36 Piraeus, GreeceTel: (+30) 210-45 92 117e-mail: [email protected]

Μεταγευματική λιπαιμίαστα παιδιά

Σ. Σπύρου,1 Μ. Κάππου,2 Α. Δεστούνης,1

Α. Κουνάλη,1 Ε. Μπιλιανού,1 Στ. Φούσας1

1Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Πειραιά «Τζάνειο», Πειραιάς 2Διαιτολόγος-Διατροφολόγος, ΤΕΙ Κρήτης, Κρήτη

Postprandial lipemiain childrenS. Spyrou,1 Μ. Κappou,2 Α. Destounis,1

Α. Kounali,1 Ε. Bilianou,1 St. Fousas1

1 Cardiology Department, "Tzanio" General Hospital of Piraeus, Piraeus

2 Dietitian-Nutritionist, Technological Educational Instituteof Crete, Crete, Greece

ΠΕΡIΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση είναι αποτέλεσμα μι-ας διά βίου διαδικασίας που έχει τις ρίζες της στην παι-δική ηλικία. Οι επιπλοκές της νόσου προκαλούν σοβα-ρές αναπηρίες ή και τον θάνατο. Εμφανίζονται συνήθως στην ενήλικο ζωή ως καρδιαγγειακά νοσήματα (ΚΑΝ) όπως έμφραγμα, στηθάγχη, αγγειακά εγκεφαλικά επει-σόδια και περιφερική αγγειοπάθεια. Οι δυσλιπιδαιμίες ενοχοποιούνται για το 30–50% των ΚΑΝ και αποτελούν πρωτεύοντα παράγοντα κινδύνου. Τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυκεριδίων νηστείας σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Φαίνεται όμως ότι τα τριγλυκερίδια μη νηστείας (ανεξαρτήτως γευμάτων) προβλέπουν καλύτερα την εμφάνιση ΚΑΝ σύμφωνα με στοιχεία από τη βιβλιογραφία. Όσον αφορά στην απά-ντηση στο γεύμα λίπους, φαίνεται ότι είναι παθολογική σε πολλές ομάδες ατόμων όπως είναι οι υπερτασικοί, οι διαβητικοί, οι ασθενείς με ΣΝ. Έχει βρεθεί επίσης ότι σε νεαρούς ενήλικες η παθολογική απάντηση στο λι-παρό γεύμα συνδέεται με πρώιμη ΣΝ των γονέων τους (European Atherosclerosis Research Study ΙΙ, EARSII). Στην Bogalusa Ηeart Study, σε παρακολούθηση άνω των 8 ετών, αποδείχτηκε ότι τα παιδιά με σταθερά χαμηλά επίπεδα της χοληστερόλης της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (High Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C), υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και υψηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) είχαν σημαντικά αυξη-μένο επιπολασμό της δυσλιπιδαιμίας ως ενήλικες. Η αθηρωματική νόσος αρχίζει από την παιδική ηλικία και

ABSTRACT: Atherosclerosis is a long life process that has its roots in childhood. Complications of the disease could lead to severe disability or even death and usually appear in adulthood as cardiovascular dis-eases (myocardial infarction, angina, stroke and periph-eral vascular disease). Dyslipidemias are implicated in 30-50% of cardiovascular diseases and constitute a primary risk factor. Elevated levels of fasting triglyc-erides are associated with the risk of coronary heart disease but it seems that nonfasting triglycerides can better predict the occurrence of the disease according to data from different studies. Different groups of pa-tients such as hypertensives, diabetics and patients with coronary heart disease, exhibit pathological response to the fatty meal. It has also been found in young adults, that a pathological response to the fatty meal is associ-ated with early coronary heart disease of their parents (European Atherosclerosis Research Study ΙΙ, EARSII). Over a period of 8 years research, the Bogalusa Heart Study has shown that children with consistently low levels of HDL-C, high levels of triglycerides and high Βody Mass Index (BMI) had a significantly increased prevalence of dyslipidemia as adults. Atherosclerotic disease begins in childhood and tracks into adulthood. Large studies have shown that early lesions of the dis-ease can be recognized in the coronary arteries around the 10th year of life and in the abdominal aorta since the 3rd year of life. Postprandial lipemia has been sug-


ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΗ ΛΙΠΑΙΜΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ 181


1. EισαγωγήΠολλές επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η υπερ-

τριγλυκεριδαιμία είναι ένας από τους παράγοντες κιν-δύνου για ΣΝ. Στη Framingham Heart Study μετά από 30 χρόνια παρακολούθησης βρέθηκε συσχέτιση κινδύνου για ΚΑΝ με τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.1 Οι κλινικές εκδηλώσεις των καρδιαγγεια-κών παθήσεων ξεκινούν από τη μέση ηλικία και μετά. Ωστόσο, σε παλαιότερες αλλά και πιο πρόσφατες με-λέτες φάνηκε ότι η αθηροσκλήρωση αρχίζει στην παι-δική ηλικία.2 Γραμμώσεις λίπους, που είναι πρόδρομες δομές των αθηρωματικών πλακών, εμφανίζονται στο εσωτερικό τοίχωμα της αορτής από την ηλικία των τρι-ών ετών ενώ στις στεφανιαίες αρτηρίες εμφανίζονται κατά την εφηβεία.2 Οι Cresanta et al, αναφέρουν στην έκθεση Monckberg, την παρουσία αθηρωμάτωσης στο εσωτερικό τοίχωμα της αορτής σε παιδιά που είχαν πε-θάνει στον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο.3 Οι Enos et al, περιγράφουν αθηροσκληρωτική νόσο σε νεαρούς νε-κρούς στρατιώτες κατά τη διάρκεια του πολέμου στην Κορέα4 και το 1958 οι Holman et al, βρήκαν λιπαρές ραβδώσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες σε παιδιά άνω των τριών ετών.5 Σε μελέτες από νεκροψίες σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες (Bogalusa Ηeart Study), μετά από αιφνίδιο θάνατο, αποδείχτηκε ότι η παρουσία και η σο-βαρότητα των αρτηριοσκληρωτικών αλλοιώσεων συ-σχετίζονταν με την παρουσία των παραγόντων καρδι-αγγειακού κινδύνου. Παρατηρήθηκε επίσης εξέλιξη των λιπαρών γραμμώσεων σε ινώδεις πλάκες από την ηλικία των δεκαπέντε ετών.6 Πολλοί διαφορετικοί παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την ταχύτητα εξέλιξης της αθη-ροσκλήρωσης. Τα δεδομένα σε ενήλικες υποδηλώνουν ότι ο μειωμένος μεταγευματικός μεταβολισμός των λι-ποπρωτεϊνών μπορεί να συμβάλλει ή να είναι δείκτης για την εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου αυτής.7,8 Μετά από παρακολούθηση 8 ετών, στην Bogalusa Heart

Study αποδείχθηκε ότι, τα παιδιά με χαμηλή HDL χο-ληστερόλη, υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και υψηλό ΔΜΣ, είχαν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης δυσλιπι-δαιμίας στην ενήλικη ζωή.9

H μεταγευματική λιπαιμία έχει προταθεί ως παράγο-ντας κινδύνου για ΣΝ.10 Τα αυξημένα επίπεδα των τριγλυ-κεριδίων μεταγευματικά, είναι μια φυσιολογική διαδικα-σία που λαμβάνει χώρα πολλές φορές την ημέρα μετά από την πλήρη απορρόφηση τροφών που περιέχουν λι-πίδια. Τα λιπίδια απορροφούνται και μέσα στα εντερικά κύτταρα ενσωματώνονται στα χυλομικρά τα οποία στη συνέχεια περνούν στην κυκλοφορία. Τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών αποδίδονται στην περιφέρεια ως πηγή ενέργειας (κυρίως στα μυϊκά κύτταρα) ή για αποθήκευση (στον λιπώδη ιστό). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η διαδι-κασία της αποδομής των τριγλυκεριδίων είναι δυσχερής. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να παραμένουν στην κυκλοφο-ρία επί μακρόν, λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια οι οποίες είναι δυνητικά αθηρογόνες.11,12

2. Ο μεταβολισμός των τριγλυκεριδίωνΤα τριγλυκερίδια είναι συστατικά των κυκλοφορού-

ντων λιποπρωτεϊνών. Οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες είναι τα χυλομικρά και οι πολύ χα-μηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (very low density lipoprotein, VLDL). Tα χυλομικρά συντίθενται στα εντερικά κύτταρα και οι VLDL στο ήπαρ. Τα χυλομι-κρά περιέχουν τριγλυκερίδια και χοληστερόλη, που προέρχονται κυρίως από τις τροφές και εισέρχονται στην κυκλοφορία μέσω του λεμφικού συστήματος και του θωρακικού πόρου. Στη συνέχεια, τα τριγλυκερί-διά τους υδρολύονται από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (lipoprotein lipase, LPL) σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και μόνο- ή διγλυκερίδια. Αυτά αποθηκεύονται στον λιπώ-δη ιστό ή χρησιμοποιούνται ως πηγή ενέργειας από τους μυς. Άλλο ένζυμο που παίζει σημαντικό ρόλο στον

εξελίσσεται κατά την ενήλικο ζωή. Μεγάλες μελέτες κατέδειξαν ότι οι αρχικά εμφανιζόμενες βλάβες της αθηροσκλήρωσης αρχίζουν να σχηματίζονται και να αναγνωρίζονται στις στεφανιαίες αρτηρίες περίπου από το 10ο έτος της ζωής και στην κοιλιακή αορτή από το 3ο έτος. H μεταγευματική λιπαιμία έχει προταθεί ως παράγοντας κινδύνου για ΣΝ. Η έγκαιρη αναγνώρισή της από την παιδική ηλικία θα μπορούσε να συμβάλλει στην πρόληψη της ΚΑΝ.

gested as a risk factor for coronary heart disease and its treatment since the first-second decade of life could result in retardation of atherosclerosis and its complications

Λέξεις ευρετηρίου: Μεταγευματική λιπαιμία στα παιδιά, φόρτιση λίπους, αθηρωμάτωση στην παιδική ηλικία, γεύ-μα λίπους, τριγλυκερίδια στα παιδιά.

Key words: Postprandial lipemia in children, oral fat load, atherosclerosis in children, oral fat test meal, triglycerides in children.

182 Σ. Σπύρου και συν


μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων είναι η πρωτεΐνη με-ταφοράς των εστέρων της χοληστερόλης (cholesteryl ester transfer protein, CETP).13,14

Στην κυκλοφορία, οι λιποπρωτεΐνες δεν μεταφέρο-νται απλά, αλλά βρίσκονται σε έντονη δραστηριότη-τα. Ανταλλάσσουν συνεχώς μεταξύ τους τα λιπίδια και ορισμένες πρωτεΐνες που περιέχονται στην επιφάνεια τους. Συγκεκριμένα, τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και των VLDL ανταλλάσσονται με τους εστέρες της χο-ληστερόλης των LDL (low-density lipoprotein) και των HDL μέσω του ενζύμου CETP. Σε καταστάσεις υπερτρι-γλυκεριδαιμίας αυξάνεται η δραστικότητα της CETP και προκύπτουν LDL και HDL μικρότερης περιεκτικότητας σε χοληστερόλη και με αυξημένα τριγλυκερίδια. Οι εν λόγω λιποπρωτεΐνες είναι μικρότερου μεγέθους και αυ-ξημένης πυκνότητας (μικρές και πυκνές) με ιδιαίτερα αυξημένη αθηρωματογόνο δράση. Ταυτόχρονα οι VLDL και τα χυλομικρά εμπλουτίζονται με χοληστερόλη. Οι τροποποιημένες πλέον HDL υφίστανται τη δράση της ηπατικής λιπάσης, καταβολίζονται πολύ γρήγορα και φεύγουν από την κυκλοφορία.13,14

Τα τριγλυκερίδια επομένως μεταφέρονται στην κυ-κλοφορία από τα χυλομικρά, τις VLDL και τα υπολείμ-ματα αυτών. Μεταγευματικά, τα χυλομικρά και οι VLDL που δημιουργήθηκαν, παίρνουν διάμεσες μορφές των τελικών τους υπολειμμάτων. Στα υγιή άτομα, οι δυναμι-κές μεταγευματικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα έως και 4–6 ώρες μετά το γεύμα οδηγούν σταδιακά σε μια κατάσταση κατά την οποία δεν ανιχνεύονται πλέον χυ-λομικρά. Επίσης τα επίπεδα των VLDL, των υπολειμμά-των των χυλομικρών και των υπολειμμάτων των VLDL 6–8 ώρες μετά το γεύμα είναι χαμηλότερα των αρχικών. Στα άτομα με υπερλιπιδαιμία, οι μεταγευματικές αλλα-γές είναι παθολογικές και παρατηρείται ποικίλου βαθ-μού καθυστέρηση στην απομάκρυνσή τους από την κυκλοφορία.13,14

3. Υπερτριγλυκεριδαιμία,μεταγευματική λιπαιμία

Η υπερτριγλυκεριδαιμία νηστείας οφείλεται συνήθως σε μειωμένο καταβολισμό των τριγλυκεριδίων που πε-ριέχονται στα χυλομικρά και στις VLDL ή σε μειωμένη πρόσληψη των προαναφερθέντων λιποπρωτεϊνών από το ήπαρ.15 Συχνά συνυπάρχει ήπια-μέτρια υπερχοληστε-ρολαιμία. Όταν τα τριγλυκερίδια είναι πολύ αυξημένα (>500 mg/dL) σχετίζονται κυρίως με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση παγκρεατίτιδας. Τα χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων (150–500 mg/dL) σχετίζονται κυρίως με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καρδιαγγειακών νοση-μάτων.13,16

Bάσει των διαθέσιμων στοιχείων από διάφορες με-λέτες, έχει αποδειχθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα τριγλυ-

κεριδίων και των υπολειμμάτων τους, σε συνδυασμό με χαμηλά επίπεδα HDL-C, μπορούν να διαδραματί-σουν σημαντικό ρόλο στην πρώιμη αθηροσκλήρωση. Πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν την ύπαρξη σχέσης μεταξύ των αυξημένων τριγλυκεριδί-ων και των υπολειμμάτων τους, της χαμηλής HDL-C, και του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου. Σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες τα αυξημένα τριγλυκερίδια (≥1,7 mmol/L ή 150 mg/dL) και/ή χαμηλά επίπεδα HDL-C (<1,0 mmol/L ή 40 mg/dL) θα πρέπει να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά ιδίως σε άτομα υψηλού κινδύνου.51

Από το λιπιδαιμικό προφίλ, η παράμετρος η οποία μεταβάλλεται σημαντικά μετά τα γεύματα, είναι τα τριγλυκερίδια. Η ολική χοληστερόλη, η HDL-C και η LDL-C παρουσιάζουν μικρή ή καθόλου μεταβολή. Αυτό ισχύει τόσο στα υγιή όσο και στα δυσλιπιδαιμικά άτο-μα. Επίσης μεταγευματικά παρατηρούνται σημαντικές δυναμικές αλλαγές στη σύσταση όλων των ομάδων των λιποπρωτεϊνών του ορού. Στην Copenhagen City Heart Study17 βρέθηκε ότι τα τριγλυκερίδια μη νηστεί-ας συνδέονται με τον κίνδυνο ΚΑΝ και μάλιστα στις γυναίκες ήταν ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης. Όταν συγ κρίθηκαν τα τριγλυκερίδια νηστείας με τα μη νηστείας (Women’s Health Study)18 σε 26.500 αρ-χικά υγιείς γυναίκες με παρακολούθηση περίπου 11,4 χρόνων, φάνηκε ότι τα τριγλυκερίδια μη νηστείας συν-δέονταν με τα καρδιαγγειακά νοσήματα ανεξάρτητα από τους άλλους παράγοντες κινδύνου, τα επίπεδα άλλων λιπιδίων ή τους δείκτες για την αντίσταση στην ινσουλίνη. Αντίθετα τα τριγλυκερίδια νηστείας έδει-ξαν ασθενή συσχέτιση. Η σχέση αυτή επιβεβαιώνεται και από άλλες μελέτες. Ενδεχομένως τα τριγλυκερίδια μη νηστείας θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τα νηστείας, εφόσον οριστικοποιηθούν τα φυσιολογικά τους επίπεδα, στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κιν-δύνου. Είναι προφανές ότι στη γένεση των αγγειακών παθήσεων συμμετέχουν όλες οι λιποπρωτεΐνες.19

4. Μεταγευματική λιπαιμία, φλεγμονήκαι αθηρογόνος κατάσταση

Η μεταγευματική λιπαιμία έχει προταθεί ως παράγο-ντας κινδύνου για τη ΣΝ.20 Οι συγκεντρώσεις στο αίμα των τριγλυκεριδίων σε κατάσταση νηστείας είναι δυνα-τόν να ποικίλουν έως 10%,21 ενώ οι τιμές 60–150 mg/dL θεωρούνται φυσιολογικές σε υγιή άτομα, με τη μέση συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στον γενικό πληθυσμό τα 100 mg/dL.22

Μεταγευματικά, η παρατεταμένη αύξηση των λιπο-πρωτεϊνών, πλούσιων σε τριγλυκερίδια, μπορεί να προ-καλέσει δυσλειτουργία του ενδοθηλίου23 λόγω του αυ-ξημένου οξειδωτικού στρες και της μικρότερης σχετικά



διαθεσιμότητας σε μονοξείδιο του αζώτου, καταστάσεις που συμμετέχουν στη γένεση της αθηροσκλήρωσης.23

Η φόρτιση λίπους από το στόμα, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την αξιολόγηση της μεταγευματικής επίδρα-σης του φορτίου λίπους ως δείκτη φλεγμονής, κυρίως σε μικρές ομάδες υγιών ατόμων ή σε ασθενείς που έπα-σχαν από μεταβολικά νοσήματα.24 Οι Laugerette et al, ερεύνησαν τις επιπτώσεις ενός μικτού γεύματος πλού-σιου σε λιπίδια, στη μεταγευματική ενδοτοξαιμία και τη φλεγμονή. Παρατήρησαν ότι η μεταγευματική ενδοτο-ξαιμία αυξήθηκε νωρίς μετά το γεύμα. Επιπλέον, απέδει-ξαν ότι οι υποδοχείς της ενδοτοξίνης CD14 αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της πέψης και ότι τα χυλομικρά συνέ-βαλλαν στην απορρόφηση της ενδοτοξίνης.25

Oι Κολοβού και συν, σύγκριναν τη μεταγευματική λι-παιμία μετά από χορήγηση γεύματος λίπους (δοκιμασία ανοχής λίπους) σε άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο, άνδρες με υπέρταση και υγιή άτομα (σχήμα 1). Όπως φαίνεται και από τη γραφική παράσταση υπήρχε ση-μαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων μετά τη χορήγηση του λιπαρού γεύματος στην ομάδα του μεταβολικού συνδρόμου συγκριτικά με την ομάδα των υπερτασικών και των υγιών ατόμων.26

Σε μια τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη μελέτη που συμπεριέλαβε 10 υγιή άτομα, συγκρίθηκαν οι τιμές των τριγλυκεριδίων του πλάσματος, των φλεγμονωδών κυτ-ταροκινών, της CRP (C Reactive Protein), του TNF-a (Tumor Necrosis Factor-alpha) και της IL-6 (Interleukin 6) μετά από κατανάλωση 100 g κρέατος από καγκουρό (<4% λίπος, εκ του οποίου 1% ήταν κορεσμένο) ή μιας μορφής υβριδο-ποιημένου βόειου κρέατος (25–30% λίπος από το οποίο 40% κορεσμένο). Παρατήρησαν ότι τα μεταγευματικά επίπεδα κατά την πρώτη και δεύτερη ώρα των τριγλυκε-ριδίων, της IL-6 και του TNF-a ήταν σημαντικά υψηλότερα μετά την κατανάλωση του βόειου κρέατος συγκριτικά με την κατανάλωση κρέατος από καγκουρό.27

Για τη διερεύνηση του βαθμού της ενδοθηλιακής ενερ-γοποίησης και της φλεγμονής σε προεφηβικά παχύσαρκα παιδιά και για να καθοριστεί η σχέση μεταξύ των δεικτών της ενδοθηλιακής ενεργοποίησης, της φλεγμονής και των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, μελετήθη-καν 30 παχύσαρκα και 28 υγιή παιδιά προεφηβικής ηλι-κίας. Παρατηρήθηκε ότι, η ενδοθηλια κή φλεγμονή είναι παρούσα στα παχύσαρκα παιδιά πριν από την εφηβεία και συνδέεται κυρίως με την αντίσταση στην ινσουλίνη, τα επίπεδα των λιπιδίων και το ΔΜΣ.28

5. Μεταγευματική λιπαιμία στα παιδιάΗ μεταγευματική λιπαιμία στους ενήλικες έχει μελε-

τηθεί για περισσότερο από μισό αιώνα. Παλαιότερες αλλά και νεότερες μελέτες έχουν αποδείξει τη σχέση της με τη στεφανιαία νόσο. Η μεταγευματική αύξηση

των τριγλυκεριδίων θα μπορούσε να οφείλεται σε πολ-λαπλές γενετικές διαταραχές όπως η οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία, η οικογενής δυσλιπιδαιμική υπέρταση, η σπλαγχνική παχυσαρκία, η μειωμένη λειτουργικότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και η εκδήλωση πρώιμης στεφανιαίας νόσου. Τα τελευταία χρόνια το επιστημο-νικό ενδιαφέρον σχετικά με τη μεταγευματική λιπαιμία έχει επεκταθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι Couch et al, μελέτησαν τη μεταγευματική απάντηση των τριγλυκεριδίων μετά από φόρτιση λίπους σε παιδιά και εφήβους και τις μητέρες τους. Οι μητέρες προέρχο-νταν από οικογένειες με ή χωρίς οικογενειακό ιστορικό πρώιμης εκδήλωσης ΣΝ (Columbia University Biomarkers Study). Βρέθηκε ότι τα παιδιά με χαμηλά επίπεδα HDL-C και υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων παρουσίαζαν παθο-λογική μεταγευματική απάντηση. Οι υψηλότερες τιμές τριγλυκεριδίων μεταγευματικά ήταν 200 mg/dL την τρίτη ώρα μετά τη φόρτιση λίπους.29 Στην ίδια μελέτη η μετα-γευματική λιπαιμία συσχετίστηκε σημαντικά με αυξη-μένες συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων νηστείας (>1,13 mmol/L ή >100 mg/dL),με χαμηλά επίπεδα HDL χοληστε-ρόλης (<0,91 mmol/L ή <35 mg/dL) και με τον συνδυασμό των δύο προηγούμενων καταστάσεων.

Οι Moreno et al, μελέτησαν 24 εφήβους, 12 παχύ-σαρκους και 12 μη παχύσαρκους και παρατήρησαν ότι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων μετά από τη χορήγηση λιπώδους γεύματος ήταν υψηλότερα στα άτομα με κεν-τρική παχυσαρκία σε σχέση με τα άτομα που είχαν πε-ριφερική κατανομή του πάχους.30 Οι Umpaichitra et al, μελέτησαν 15 παχύσαρκους εφήβους χωρίς άλλα νοσή-

Σχήμα 1. Μεταγευματική αύξηση των τριγλυκεριδίων την 4η, 6η και 8η ώρα μετά από χορήγηση λιπαρού γεύματος (δοκι-μασία λίπους) σε 3 ομάδες ατόμων-υγιείς άνδρες (Ηealthy), άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο (Mets) και άνδρες υπερτα-σικοί (ΗΤΝ).

Time (hours)

00

50

100

200

300

400

TG (m

g/dl

)

350

250

150

4 8 9

Healthy

Mets

HTN



6. Μέτρηση μεταγευματικών τριγλυκεριδίωνΗ από του στόματος δοκιμασία ανοχής τριγλυκερι-

δίων προσφέρει έναν μηχανισμό ανάλυσης της μετα-βολικής απάντησης μετά τη φόρτιση λίπους.37 Αρκετοί ερευνητές38 προσπάθησαν να εκτιμήσουν τη μεταγευ-ματική συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων χρησιμοποι-ώντας διάφορα γεύματα λίπους.14 Χρησιμοποιήθηκαν γεύματα λίπους με διαφορετικές περιεκτικότητες σε λίπος, υδατάνθρακες και πρωτεΐνες. Επίσης το χρονικό διάστημα κατά το οποίο παρουσιάζεται η μέγιστη τιμή των τριγλυκεριδίων μετά τη χορήγηση του γεύματος λί-πους δεν έχει τεκμηριωθεί.

Για παράδειγμα, οι Eriksson et al, στη μελέτη που έκα-ναν βρήκαν ότι η μέγιστη τιμή των τριγλυκεριδίων ήταν 176±17 mg/dL στις 3,5 ώρες.39 Οι Weintraub et al, βρή-καν ως μέγιστη τιμή για τα τριγλυκερίδια τα 200 mg/dL στις 3,5 ώρες μεταγευματικά.40 Οι Uiterwaal et al, ανέ-φεραν ως μέγιστη μεταγευματική τιμή τριγλυκεριδίων τα 145 mg/dL στις 4–6 ώρες.41

Μερικοί ερευνητές μέτρησαν τα τριγλυκερίδια κάθε μία ώρα,42 άλλοι κάθε δύο ώρες39 και άλλοι κάθε τρεις ώρες36 μετά από χορήγηση λιπαρού γεύματος. Μια επαρκής μελέτη φαίνεται να περιλαμβάνει τρεις μετρή-σεις. Η πρώτη μέτρηση πραγματοποιείται πριν από τη χορήγηση του γεύματος (χρόνος 0), η δεύτερη μέτρηση μετά από 4 ώρες και η τρίτη μέτρηση μετά από 6 ώρες. Αυτές οι χρονικές στιγμές φαίνεται να αντιστοιχούν στον χρόνο απορρόφησης (2–4 ώρες), τα υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα (4–6 ώρες) και στην ικανότητα κά-θαρσης των τριγλυκεριδίων (6–8 ώρες).14

Ενώ υπάρχουν οδηγίες για τη διαδικασία μέτρησης των τριγλυκεριδίων νηστείας, οι απόψεις διίστανται, όπως είναι εμφανές από τη βιβλιογραφία, για τον τρόπο μέ-τρησης των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων. Προέκυψε επομένως η ανάγκη συνάντησης των ερευνητών που είχαν ασχοληθεί με το θέμα της μεταγευματικής δυσλιπι-δαιμίας. Τον Μάιο του 2011 η Γ. Κολοβού οργάνωσε στην Αθήνα μια πρώτη συνάντηση ειδικών.15 Τον Ιούλιο ακο-λούθησε δεύτερη συνάντηση που οργανώθηκε από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης. Από αυτή τη συνάντηση οι ειδικοί κατέληξαν στα εξής:15

α. Καθιερώθηκαν τρεις διαφορετικές τιμές για τα τρι-γλυκερίδια:

1. Τριγλυκερίδια νηστείας με φυσιολογικές τιμές <150 mg/dL.

2. Tριγλυκερίδια μη νηστείας, μετρώντας σε οποια-δήποτε στιγμή του 24ώρου, με φυσιολογικές τιμές <180 mg/dL.

3. Mεταγευματικά τριγλυκερίδια, μετά από γεύμα λί-πους με φυσιολογικές τιμές <220 mg/dL.

ματα, 12 παχύσαρκους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) και 12 υγιείς μάρτυρες. Μετά τη φόρτιση λίπους δι-απιστώθηκε ότι η ομάδα των παχύσαρκων που έπασχαν και από ΣΔ2 παρουσίασε υπερτριγλυκεριδαιμία τόσο νηστείας όσο και μεταγευματικά, γεγονός που συνδέθη-κε με την αντίσταση στην ινσουλίνη.31 Οι Reiber et al, αξιολόγησαν τα μεταγευματικά επίπεδα τριγλυκεριδίων σε άτομα με οικογενή συνδυασμένη δυσλιπιδαιμία και στους συγγενείς τους. Διαπίστωσαν ότι τα παιδιά των γονέων με οικογενή δυσλιπιδαιμία που είναι νορμολιπι-δαιμικά σε κατάσταση νηστείας, παρουσιάζουν ανωμα-λίες στο λιπιδαιμικό προφίλ μεταγευματικά.32

Oι Tiret et al, στην Ευρωπαϊκή Ερευνητική Μελέτη Αθηροσκλήρωσης (EARS), σύγκριναν τη μεταγευματική απόκριση των τριγλυκεριδίων των απογόνων των οποί-ων οι πατέρες είχαν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου πριν από τα 55 έτη με ομάδα ελέγχου σε διαφορετικούς πληθυσμούς της Ευρώπης (από την Ελλάδα συμμετεί-χαν οι Τσιτούρης, Παπαγεωργάκης και Κολοβού).49 Δεν βρέθηκε καμία διαφορά στη μεταγευματική απάντηση των τριγλυκεριδίων μεταξύ των δύο ομάδων. Φαίνεται ότι η υπερβολική μεταγευματική λιπαιμία σε παιδιά και εφήβους αφορά κυρίως σε εκείνα με υποκείμενες διατα-ραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων.33

Στην Bogalusa Heart Study, για περίοδο παρακολού-θησης άνω των 8 ετών, αποδείχτηκε ότι τα παιδιά με σταθερά χαμηλή HDL-C, υψηλά τριγλυκερίδια και υψη-λό ΔΜΣ είχαν σημαντικά αυξημένο επιπολασμό της δυ-σλιπιδαιμίας ως ενήλικες.34

Πολλές συζητήσεις έχουν γίνει σχετικά με το αν η κα-θυστερημένη μεταγευματική κάθαρση του λίπους σε νεαρούς ενήλικες σχετίζεται με θετικό οικογενειακό ιστο-ρικό πρώιμης έναρξης ισχαιμικής καρδιακής νόσου. Δύο μελέτες έχουν ασχοληθεί με τη μεταγευματική κάθαρση του λίπους σε νεαρούς ενήλικες. Οι Uiterwaal et al, έδει-ξαν παρατεταμένη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία σε 80 νεαρούς άνδρες ηλικίας 15–30 ετών, των οποίων οι πατέρες είχαν αγγειογραφικά στοιχεία πρώιμης ΣΝ σε σχέση με ίδιας ηλικίας άνδρες, των οποίων οι πατέρες δεν είχαν πρώιμη ΣΝ.35 Αντίθετα, oι Slyper et al, δεν βρή-καν στοιχεία μεταβολής της κάθαρσης των χυλομικρών ή αυξημένη μεταγευματική απόκριση των τριγλυκεριδίων σε νέους άνδρες που είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ σε σύγκριση με ίδιας ηλικίας νέους άνδρες χωρίς οικογενειακό ιστορικό πρώιμης εκδήλωσης ΣΝ.36

Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα φαίνεται ότι η μεταγευματική αύξηση των τριγλυκεριδίων σε παιδιά και εφήβους αφορά σε εκείνα με υποκείμενες διαταρα-χές του μεταβολισμού των λιπιδίων. Οι τιμές των τριγλυ-κεριδίων μεταγευματικά (στις 4 ώρες), μικρότερες των 200 mg/dL φαίνεται να θεωρούνται φυσιολογικές.50



β. Η μέτρηση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων πρέ-πει να γίνεται μετά από λήψη συγκεκριμένης ποσό-τητας λιπώδους γεύματος. To τυποποιημένο γεύμα θα πρέπει να περιέχει 75 g λίπους.38

γ. Οι μετρήσεις των τριγλυκεριδίων πρέπει να γίνονται:

1. Πριν από τη χορήγηση του γεύματος (χρόνος 0).

2. Μέτρηση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων 4 και 6 ώρες αργότερα.38 Σε αυτό το διάστημα ο εξε-ταζόμενος θα πρέπει να βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας, χωρίς να έχει κάποια φυσική δραστηριό-τητα. Οι τιμές των τριγλυκεριδίων μεγαλύτερες από 220 mg/dL πρέπει να θεωρούνται παθολογικές.38

Επιπλέον, η αντικατάσταση της κλασικής μέτρησης τριγλυκεριδίων νηστείας με μη νηστείας, θα μπορούσε να βελτιώσει την πρόγνωση για τον καρδιαγγειακό κίν-δυνο. Η δοκιμασία φόρτισης λίπους δεν είναι εξέταση ρουτίνας. Συνιστάται σε άτομα που έχουν τριγλυκερίδια νηστείας 89–180 mg/dL.15

Στην Ελλάδα κυκλοφορεί ειδικό σκεύασμα σε μορφή σκόνης για την πραγματοποίηση της δοκιμασίας φόρ-τισης λίπους, το οποίο περιέχει 75 g κορεσμένο λίπος,25 g υδατάνθρακα και 10 g πρωτεΐνη.

7. ΘεραπείαΔεν υπάρχουν στοιχειοθετημένες αναφορές σχετικά

τη θεραπεία της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμί-ας στα παιδιά. Οι συστάσεις για τους ενήλικες43 οι οποίες σχετίζονται με την αλλαγή του τρόπου ζωής, ενδεχομέ-νως να ισχύουν και για την παιδική ηλικία. Εξάλλου οι εν λόγω συστάσεις ισχύουν και για τον γενικό παιδια τρικό πληθυσμό.48 Θεωρούνται σημαντικά τα παρακάτω βή-ματα, ως τρόπος ζωής, για την πρόληψη των μεταβολι-κών νοσημάτων στη μετέπειτα ενήλικο ζωή.

α. Διατήρηση φυσιολογικού σωματικού βάρους.

β. Συστηματική φυσική δραστηριότητα. Αποφυγή της καθιστικής ζωής. Συγκεκριμένα δεν συνιστάται στα παιδιά η ενασχόληση με οθόνες για περισσότερο από δύο ώρες ημερησίως.

γ. Διατροφή μεσογειακού τύπου πλούσια σε θρεπτικά στοιχεία και ισορροπημένη κατανομή των συστατι-κών. Ιδιαίτερης σημασίας είναι η κατανάλωση ψαρι-ών (πλούσια σε Ω3 λιπαρά), που συμβάλλει στη μεί-ωση των τριγλυκεριδίων νηστείας και μη νηστείας. Συνιστάται και η χρήση συμπληρωμάτων διατροφής με Ω3 λιπαρά.

δ. Προστασία από το παθητικό κάπνισμα.

8. ΣυμπεράσματαΔεδομένου ότι η υπερτριγλυκεριδαιμία που ανιχνεύ-

εται στην παιδική ηλικία μεταφέρεται και στην ενήλικη

ζωή44–46 και δεδομένου ότι τα αυξημένα επίπεδα τρι-γλυκεριδίων αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα καρδι-αγγειακού κινδύνου,47 η αναγνώριση της υπερτριγλυκε-ριδαιμίας στην παιδική ηλικία και η αντιμετώπισή της, μπορούν να συμβάλουν στην πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων στην ενήλικη ζωή. Η ανα-γνώριση της μεταγευματικής λιπαιμίας στην παιδική και εφηβική ηλικία, θεωρείται ένα χρήσιμο εργαλείο για την αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΝ στην ενήλικη ζωή.

Βιβλιογραφία1. Lai CQ, Demissie S, Cupples LA et al. Ifluence of the APOA5 locus

on plasma triglyceride, lipoprotein subclasses and CVD risk in the Framingham Heart Study. J Lipid Res 2004, 45:2096–2105

2. Ford ES. C-reactive protein concentration and cardiovascular dis-ease risk factors in children: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000. Circulation 2003, 108:1053–1058

3. Cresanta JL, Burke GL, Downey AM et al. Berenson Prevention of atherosclerosis in childhood. Pediatr Clin North Am 1986, 33: 835–858

4. Enos WF, Holmes RH, Beyer J. Landmark article, July 18, 1953: coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea. Preliminary report. In: Enos WF, Holmes RH, Beyer J (eds) JAMA 1986, 256:2859–2862

5. Holman RL, McGill Jr HC, Strong JP et al. The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesions as seen in New Orleans in the middle of the 20th century. Am J Pathol 1958, 34:209–235

6. Tracy RE, Newman WP, Wattigney WA et al. Risk factors and atherosclerosis in youth autopsy findings of the Bogalusa Heart Study. Am J Med Sci 1995, 310(Suppl 1):37–41

7. Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1979, 60:473–485

8. Karpe F, Hamsten A. Post-prandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1995, 6:123–129

9. Βerenson GS, Srinivasan SR, Wattigney WA et al. Obesity and car-diovascular risk in children. Ann NY Acad Sci 1993, 699:93–103


11. Karpe F. Postprandial lipemia-effect of lipid-lowering drugs Atheroscler Suppl 2002, 3:41–46

12. Blackburn P, Lamarche B, Couillard C et al. Postprandial hyper-lipidemia: another correlate of the “hypertriglyceridemic waist” phenotype in men. Atherosclerosis 2003, 171:327–336

13. Ooi TC, Cousins M, Ooi DS et al. Postprandial remnant-like lipo-proteins in hypertriglyceridemia. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:3134–3142

14. Kolovou GD, Anagnostopulou KK, Daskalopoulou SS et al. Clinical relevance of postprandial lipaemia. Curr Med Chem 2005, 12:1931–1945

15. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Kovar J et al. Assessment and cli ni cal relevance of non-fasting and postprandial triglycerides: an expert panel statement. Curr Vasc Pharmacol 2011, 9:258–270

16. Marcoux C, Hopkins PN, Wang T et al. Remnant-like particle cho-lesterol and triglyceride levels of hypertriglyceridemic patients in the fed and fasted state. J Lipid Res 2000, 41:1428–1436



17. Langsted A, Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A et al. Nonfasting cho-lesterol and triglycerides and association with risk of myocardial infarction and total mortality: the Copenhagen City Heart Study with 31 years of follow-up. J Intern Med 2011, 270:65–75

18. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting compared with non-fasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007, 298:309–316

19. Κολοβού Γ, Βασιλειάδης Ι, Ooi TC. Μεταγευματική λιπαιμία και αγγειακή νόσος. Καρδιά Αγγεία 2013, 2:98–104

20. Burdge GC, Calder PC. Plasma cytokine response during the post-prandial period: a potential causal process in vascular disease. Br J Nutr 2005, 93: 3–9

21. Mjos OD, Rao SN, Bjoru L et al. A longitudinal study of the bio-logical variability of plasma lipoproteins in healthy young adults. Atherosclerosis 1979, 34:75–81

22. Miller M. Triglyceride as a risk factor, epidemiology. Lipids 1999, 34(Suppl S):267

23. Anderson RA, Evans ML, Ellis GR et al. The relationships between post-prandial lipaemia, endothelial function and oxidative stress in healthy individuals and patients with type 2 diabetes. Atherosclerosis 2001, 154:475–483

24. Oostrom AJ, Alipour A, Plokker TW et al. The metabolic syn-drome in relation to complement component 3 and postprandial lipemia in patients from an outpatient lipid clinic and healthy vol-unteers. Atherosclerosis 2007, 190:167–173

25. Laugerette F, Vors C, Geloen A et al. Emulsified lipids increase endotoxemia: possible role in early postprandial low-grade inflammation. J Nutr Biochem 2011, 22:53–59

26. Κolovou G, Anagnostopoulou K, Pavlidis A et al. Postprandial lipemia in men with metabolic syndrome, hypertensives and healthy subjects. Lipid Health Dis 2005, 4:21

27. Arya F, Egger S, Colquhoun D et al. Differences in postprandial inflammatory responses to a "modern" v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr 2010, 104:724–728

28. Suheyl EF, Hasanoglu A, Tumer L et al. Endothelial activation and inflammation in prepubertal obese Turkish children. Metabolism 2005, 54:1384–1389

29. Couch SC, Isasi CR, Karmally W et al. Predictors of postpran-dial triacylglycerol response in children: the Columbia University Biomarkers Study. Am J Clin Nutr 2000, 72:1119–1127

30. Moreno LA, Quintela I, Fleta J et al. Postprandial triglyceridemia in obese and non-obese adolescents. Importance of body com-position and fat distribution. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14:193–202

31. Umpaichitra V, Banerji MA, Castells S. Postprandial hyperlipid-emia after a fat loading test in minority adolescents with type 2 diabetes mellitus and obesity. J Pediatr Endocrinol Metab 2004, 17:853–864

32. Reiber Ι, Mezo Ι, Kalina Α et al. Postprandial triglyceride levels in familial combined hyperlipidemia. The role of apolipoprotein E and lipoprotein lipase polymorphisms. J Nutr Biochem 2003, 14:394–400

33. Tiret L, Gerdes C, Murphy MJ et al. Postprandial response to a fat tolerance test in young adults with a paternal history of pre-mature coronary heart disease-the EARS II study (European Atherosclerosis Research Study). Eur J Clin Invest 2000, 30:578–585

34. Berenson GS, Srinivasan SR, Wattigney WA et al. Obesity and car-diovascular risk in children. Ann N Y Acad Sci 1993, 699:93–103

35. Uiterwaal C, Grobbee D, Witteman J et al. Postprandial triglyc-eride response in young adult men and familial risk for coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1994, 121:576–583

36. Slyper AH, Zueruva S, Schectman G et al. Normal postprandial lipemia and chylomicron clearance in offspring of parents with early coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:1106–1113

37. Moreno LA, Quintela I, Fleta J et al. Postprandial triglyceridemia in obese and non-obese adolescents. Importance of body com-position and fat distribution. J Pediatr Endocrinol Metab 2001, 14:193–202

38. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Nordestgaard BG et al. Definition of postprandial lipaemia. Curr Vasc Pharmacol 2011, 3:292–301

39. Eriksson JW, Buren J, Svensson M et al. Postprandial regulation of blood lipids and adipose tissue lipoprotein lipase in type 2 dia-betes patients and healthy control subjects. Atherosclerosis 2003, 166:359–367

40. Weintraub MS, Eisenberg S, Breslow JL. Different patterns of postprandial lipoprotein metabolism in normal, type IIa, type III, and type IV hyperlipoproteinemic individuals. Effects of treat-ment with cholestyramine and gemfibrozil. J Clin Invest 1987, 79:1110–1119

41. Kolovou GD, Daskalova D, Iraklianou SA et al. Postprandial lipe-mia in hypertension. J Am Coll Nutr 2003, 22:80–87

42. Eliasson B, Mero N, Taskinen MR et al. The insulin resistance syndrome and postprandial lipid intolerance in smokers. Atherosclerosis 1997, 129:79–88

43. European Atherosclerosis Society Consensus Panel 2011. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur Heart J 2011, 32:1769–1818

44. Gardner DS, Metcalf BS, Hosking J et al. Trends, associations and predictions of insulin resistance in prepubertal children (EarlyBird 29) Pediatr Diab 2008, 9:214–220

45. Eisenmann JC, Welk GJ, Wickel EE et al. Stability of variables asso-ciated with the metabolic syndrome from adolescence to adult-hood: the Aerobics Center Longitudinal Study. Am J Hum Biol 2004, 16:690–696

46. Laskarzewski P, Morrison JA, deGroot I et al. Lipid and lipoprotein tracking in children. Pediatr Res 1979, 13:1082–1084

47. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007, 115:450–458

48. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and ado-lescents: summary report. Pediatrics 2011, 128(Suppl 5):213–256

49. Tahvanainen E, Molin M, Vainio S et al. Intestinal fatty acid binding protein polymorphism at codon 54 is not associated with postprandial responses to fat and glucose tolerance tests in healthy young Europeans. Results from EARS II participants. Atherosclerosis 2000, 152:317–325

50. Kolovou G, Bilianou H, Mikhailidis P. Postprandial lipemia in children and adolescents. Curr Vasc Pharmacol 2011, 9:318–320

51. Chapman J, Ginberg H, Amarenco P et al. Triglyceride-rich lipo-proteins and high-density cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for a management. Eur Heart J 2011, 32:1345–1361




R E V I E W


Κωνσταντίνος Θ. Κουτσαμπασόπουλος, MD, MScΙπποδρομίου 58, 543 51, Θεσσαλονίκη,

Τηλ.: 694 563 9477e-mail: [email protected]

Διαστολικήκαι συστολική καρδιακή

ανεπάρκειαΟμοιότητες και διαφορές

Κ.Θ. Κουτσαμπασόπουλος,1

Γ.Δ. Γιαννόγλου2

1Καρδιολογική Κλινική Νοσοκομείου Χαλκιδικής2Α΄ Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ, Πανεπιστημιακό Γενικό

Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Ιατρική Σχολή ΑΠΘ,Θεσσαλονίκη, Πολύγυρος

Diastolicand systolicheart failureSimilarities and differencesK.Th. Koutsampasopoulos,1

G.D. Giannoglou2

1Cardiology Department, General Hospital of Ηalkidiki, Polygyros21st Cardiology Department, AHEPA University General Hospital, Aristotle University Medical School, Thessaloniki, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια ή αλλιώς καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλά-σμα εξώθησης, αποτελεί ένα κλινικό σύνδρομο στα πλαίσια του οποίου οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώμα-τα και σημεία καρδιακής ανεπάρκειας και ταυτόχρονα φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης. Σήμερα η καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης έχει αποκτήσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον αφού περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις ασθενών με καρδιακή ανε-πάρκεια αφορούν σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρη-μένο το κλάσμα εξώθησης. Η διαγνωστική της προσέγ-γιση έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία της ωστόσο παραμένει συμπτωματική. Στην παρούσα ανασκόπηση μέσα από μια κριτική προσέγγι-ση του συνδρόμου της καρδιακής ανεπάρκειας επιχει-ρούμε να συγκρίνουμε τη διαστολική με τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και να αναδείξουμε ομοιότητες και διαφορές που αφορούν στην επιδημιολογία, την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση, τη θεραπεία και την πρόγνωσή τους.

ABSTRACT: Diastolic heart failure, which is also called heart failure with preserved ejection fraction, is a clinical syndrome in which patients have signs and symptoms of heart failure and normal left ventricular ejection fraction. Nowadays, heart failure with preserved ejection fraction has gained increasing attention since more than half of all heart failure patients have heart failure with preserved ejection fraction. Although diagnostic approach has significantly improved recently, treatment remains symptomatic. In this review we attempt to compare diastolic and systolic heart failure through a critical approach to the syndrome of heart failure, highlighting similarities and differences that concern epidemiology, pathophysiology, diagnosis, treatment and prognosis.


Λέξεις ευρετηρίου: Διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.

Key words: Diastolic Heart Failure, Systolic Heart Failure, Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.

Konstantinos Τh. Koutsampasopoulos, MD, MSc58 Ippodromiou street, GR-543 51 Thessaloniki, GreeceTel.: (+30) 694 563 9477e-mail: [email protected]

188 K.Θ. Κουτσαμπασόπουλος και Γ.Δ. Γιαννόγλου


στους ηλικιωμένους, ο επιπολασμός είναι ίδιος και στα δύο φύλα.5,6

Ο συνολικός επιπολασμός της ΚΑ αυξάνεται λόγω της γήρανσης του πληθυσμού, της βελτίωσης της επι-βίωσης σε ασθενείς με στεφανιαία συμβάματα καθώς και στην καλύτερη πρωτογενή και δευτερογενή πρό-ληψη της στεφανιαίας νόσου.7,8 Σε ορισμένες χώρες, η θνησιμότητα της ΚΑ ανά ηλικία φαίνεται να μειώνεται, γεγονός που τουλάχιστον σε ένα ποσοστό οφείλεται στη σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση. Η μέση ηλι-κία εμφάνισης ΚΑ στις αναπτυγμένες χώρες είναι τα 75 έτη.9,10

Η ΚΑ με διατηρημένο ΚΕ (ΚΑΔΚΕ) είναι συνηθέστερη στους ηλικιωμένους, τις γυναίκες και τους ασθενείς με υπέρταση ή σακχαρώδη διαβήτη. Η ΚΑ ευθύνεται για το 5% των εισαγωγών ασθενών με οξύ πρόβλημα, αντι-στοιχεί στο 10% των νοσηλευόμενων και απορροφά το 2% του εθνικού κονδυλίου για την υγεία, που κυρίως αφορά στο κόστος των εισαγωγών-νοσηλειών.11

Πολλοί πιστεύουν ότι η ΚΑΔΚΕ είναι μια κλινική κα-τάσταση λιγότερο συχνή από τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτό που γνωρίζουμε όμως σήμερα είναι πως οι μισοί από τους ασθενείς που προσέρχονται με καρδιακή ανεπάρκεια πάσχουν από διαστολική καρδι-ακή ανεπάρκεια και μάλιστα το ποσοστό των ασθενών που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημέ-νο το κλάσμα εξώθησης τις τελευταίες δύο δεκαετίες αυξήθηκε από 38% σε 54% όλων των ασθενών με καρ-διακή ανεπάρκεια.12,13

Η πρόγνωση, σε γενικές γραμμές, είναι δυσμενής, μολονότι ορισμένοι ασθενείς επιβιώνουν για πολλά χρόνια. Περίπου το 50% των ασθενών καταλήγουν εντός των πρώτων 4 ετών, ενώ το 40% των ασθενών που εισάγονται στο νοσοκομείο με ΚΑ, θα καταλήξει ή θα επανεισαχθεί εντός του έτους.14,15 Αναφορικά με την πρόγνωση της ΚΑΔΚΕ (ΚΕ>45–50%) η θνητότητα των ασθενών με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια είναι γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, όπως επίσης και η νοσηρότητα μεταξύ των δύο ομάδων.16,17 Αξίζει να σημειωθεί πως η επιβίωση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια δε βελτιώθηκε τα τελευταία χρόνια σε αντίθεση με τους ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ οι ασθενείς με ΚΑΔΚΕ είχαν περισσότερους θανάτους από μη καρδιακά αίτια ή από καρδιαγγειακά αίτια εκτός αρ-ρυθμιών ή ανεπάρκειας αντλίας.12

Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί μια ενδιαφέρου-σα συζήτηση σχετικά με τον διαχωρισμό της καρδιακής ανεπάρκειας σε αυτή διατηρημένο κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας (HFpEF) και σε αυτή με ελαττω-μένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) και αρκετοί συγγραφείς

1. Εισαγωγή Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία

(ESC) και την Εταιρεία Καρδιακής Ανεπάρκειας της ESC (HFA) η καρδιακή ανεπάρκεια είναι ένα πολύπλοκο σύν-δρομο στα πλαίσια του οποίου ο ασθενής πρέπει να πα-ρουσιάζει τα ακόλουθα συμπτώματα και σημεία: τυπικά συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (δύσπνοια ηρε-μίας ή στην προσπάθεια, εύκολη κόπωση, αδυναμία, οίδημα σφυρών) και τυπικά σημεία καρδιακής ανεπάρ-κειας (ταχυκαρδία, ταχύπνοια, υγροί ρόγχοι πνευμό-νων, πλευριτική συλλογή, αυξημένη σφαγιτιδική φλε-βική πίεση, περιφερικό οίδημα, ηπατομεγαλία), καθώς και αντικειμενικά ευρήματα δομικής ή λειτουργικής ανωμαλίας του μυοκαρδίου σε ηρεμία (μεγαλοκαρδία, 3ος καρδιακός τόνος, καρδιακό φύσημα, ανωμαλίες στο υπερηχοκαρδιογράφημα, αυξημένα επίπεδα να-τριουρητικών πεπτιδίων).1 Ο συγκεκριμένος ορισμός της ΚΑ πλεονεκτεί γιατί αφενός είναι πρακτικός και αφετέρου επιτρέπει πιο ακριβή προσέγγιση τόσο στην κλινική πράξη όσο και κατά την ανάλυση μελετών πα-ρατήρησης καθώς και επιδημιολογικών και κλινικών μελετών. Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) δεν θα πρέπει να αποτελεί τη μόνη διάγνωση, αλλά θα πρέπει πάντα να συνοδεύεται από την υποκείμενη αιτιολογία.

Συχνή είναι η διάκριση ανάμεσα στη συστολική και τη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια.2,3 Οι ασθενείς με διαστολική ΚΑ και αντίθετα με τους ασθενείς με συ-στολική ΚΑ έχουν συμπτώματα και σημεία ΚΑ καθώς και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (ΚΕ>40–50%).4 Δεν υπάρχει πλήρης ομοφωνία για το ακριβές όριο του «δι-ατηρημένου» ΚΕ. Το ΚΕ αντιπροσωπεύει το πηλίκο του όγκου παλμού προς τον τελοδιαστολικό όγκο της υπό μελέτης καρδιακής κοιλότητας, και γι’ αυτόν τον λόγο εξαρτάται σημαντικά από τον τελοδιαστολικό όγκο (δηλαδή από την ύπαρξη ή όχι καρδιακής διάτασης). ΚΕ μεγαλύτερο ή μικρότερο του 40% συνήθως διακρίνει τη διατεταμένη από τη φυσιολογική σε τελοδιαστολικό όγκο αριστερή κοιλία. Διαφορετικοί όροι έχουν χρησι-μοποιηθεί για να περιγράψουν τη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, όπως ΚΑ με διατηρημένο ΚΕ (ΚΑΔΚΕ), ΚΑ με φυσιολογικό ΚΕ (ΚΑΦΚΕ) ή ΚΑ με διατηρημένη συ-στολική λειτουργία (ΚΑΔΣΛ).1

2. ΕπιδημιολογίαΟ επιπολασμός της ΚΑ κυμαίνεται μεταξύ 2–3% και

αυξάνεται απότομα μετά την ηλικία των 75 ετών, οπότε φθάνει στο 10–20% στους ηλικιωμένους 70–80 ετών. Στις μικρότερες ηλικίες, η ΚΑ είναι συχνότερη στους άνδρες, γιατί η συχνότερη αιτία, η στεφανιαία νόσος, προσβάλει τους άρρενες σε μικρότερη ηλικία. Αντίθετα,

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΕΣ 189


αναρωτιούνται αν πρόκειται για δύο τελείως διαφορε-τικές καταστάσεις ή αν απλώς στην καρδιακή ανεπάρ-κεια αποτελούν διαφορετικούς φαινότυπους μιας κατά-στασης.18,19

Δημογραφικά και επιδημιολογικά δεδομένα, ιστολο-γικά ευρήματα, δομικά χαρακτηριστικά της καρδιάς, έρευνες στο μοριακό επίπεδο, αλλά και η διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπεία που χορηγείται σε αυτές τις δύο μορφές της καρδιακής ανεπάρκειας, καταδεικνύ-ουν ότι η διαστολική και συστολική καρδιακή ανεπάρ-κεια είναι δύο καταστάσεις αρκετά διαφορετικές.20–22

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας είναι συ-χνότερα μεγαλύτερης ηλικίας, γυναίκες (60–70%) και εμφανίζουν σε υψηλότερο ποσοστό αρτηριακή υπέρ-ταση (60–80%), σακχαρώδη διαβήτη (30–50%) και πα-χυσαρκία, νεφρική ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή (20–50%) και αναιμία, ενώ λιγότερο συχνά εμφανίζουν στεφανιαία νόσο.23,24

Η δομή της καρδιάς των ασθενών με διαστολική καρ-διακή ανεπάρκεια, όπως και η κοιλιακή λειτουργία εμ-φανίζει διαφοροποιήσεις σε σχέση με αυτή των ασθε-νών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Στους ασθε-νείς της πρώτης ομάδας το κλάσμα εξώθησης είναι φυσιολογικό, η αριστερή κοιλία εμφανίζει συγκεντρική υπερτροφία και ο τελοδιαστολικός όγκος της είναι ελατ-τωμένος, σε αντίθεση με αυτούς της δεύτερης ομάδας με τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια που εμφανίζουν έκκεντρη υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου της και ελαττωμένο το κλά-σμα εξώθησης. Το μέγεθος του αριστερού κόλπου και η τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας είναι αυ-ξημένα και στις δύο ομάδες ασθενών.25–27

Πρόσφατα έχουν δημοσιευτεί εργασίες που παρουσι-άζουν ιστολογικές διαφορές, αλλά και διαφορές σε μο-ριακό επίπεδο ανάμεσα στους ασθενείς με διαστολική και συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Συγκεκριμένα σε βιοψίες που πάρθηκαν από το μυοκάρδιο παρατηρή-θηκε ότι τα μυοκαρδιακά κύτταρα των ασθενών με δια-στολική καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάζονται δομικά διαφορετικά, με μεγαλύτερη διάμετρο, μεγαλύτερη σκληρία (stiffness), καθώς και με αυξημένη εναπόθε-ση κολλαγόνου σε σχέση με τα μυοκαρδιακά κύτταρα των ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια.28 Μάλιστα η αύξηση του κολλαγόνου φαίνεται να συνδέ-εται με τον βαθμό της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας.29

Ομοίως σημαντικές διαφορές έχουν ανακαλυφθεί και σε μοριακό επίπεδο. Η τιτίνη είναι μια πρωτεΐνη του κυτταρικού σκελετού των μυοκαρδιακών κυττάρων, η οποία εκτείνεται από τις γραμμές Ζ ως το κέντρο του

παχέως νηματίου, όπου και συνδέεται με τη μυοσίνη μέσω της συνδετικής της μυοσίνης πρωτεΐνης C. Η τι-τίνη αποτελεί τον κύριο παράγοντα που καθορίζει τη σκληρία των μυοκαρδιακών κυττάρων. Σε ασθενείς με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια μια αλλαγή στην έκφραση των ισομορφών αυτού του μορίου και συγκε-κριμένα μια αύξηση της έκφρασης της ισομορφής της τιτίνης που προκαλεί μεγαλύτερη σκληρία στα μυοκαρ-διακά κύτταρα, όπως επίσης και ο βαθμός φωσφορυ-λίωσης της τιτίνης από την πρωτεϊνική κινάση Α, σχε-τίζονται με τον βαθμό διαστολικής ενδοτικότητας της αριστερής κοιλίας.30,31

Επίσης οι ασθενείς με διαστολική καρδιακή ανεπάρ-κεια παρουσιάζουν διαφορές στην ίνωση και στην εξω-κυττάρια εναπόθεση κολλαγόνου σε σχέση με τους ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, εξαιτίας διαφορετικού τρόπου ενεργοποίησης των μεταλλο-πρωτεϊνασών καθώς και των ιστικών υποδοχέων των μεταλλοπρωτεϊνασών.32,33

Τέλος στη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια συμβαί-νουν αλλαγές στη κοιλιακή σκληρία, αλλά και μεταβο-λές στη χάλαση του μυοκαρδίου που αποδίδονται σε μεταβολές στην κινητική του ασβεστίου, ιδιαίτερα λόγω ελάττωσης της ενεργοποίησης της SERCA2, της κύριας πρωτεΐνης που είναι υπεύθυνη για την επαναπρόσληψη του ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο.34

3. ΠαθοφυσιολογίαΟι διαφορές στην απάντηση στη θεραπεία που χορη-

γείται σε ασθενείς με διαστολική και συστολική καρδι-ακή ανεπάρκεια έχουν θέσει την υποψία ύπαρξης δια-φορετικών παθοφυσιολογικών μηχανισμών στις δύο αυτές μορφές της καρδιακής ανεπάρκειας.35

Η παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης μέχρι τώρα δεν έχει κατανοηθεί ικανοποιητικά και αυτό οφείλεται σε ση-μαντικό βαθμό στη μεγάλη ετερογένεια των ασθενών που ανήκουν στην κατηγορία αυτή. Σε κάθε περίπτωση όμως η διαστολική δυσλειτουργία παίζει κεντρικό ρόλο και οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν αύξηση της σκληρίας της αριστεράς κοιλίας και διαστολική δυσλει-τουργία της αριστεράς κοιλίας (κυρίως διαταραχή της χάλασης). Για τον λόγο αυτό ο όρος διαστολική καρδι-ακή ανεπάρκεια τείνει να αντικατασταθεί από τον όρο καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθη-σης.4,36

Πρόσφατες έρευνες υποστηρίζουν την ύπαρξη καρδια-κών και εξωκαρδιακών παραγόντων που επηρεάζουν την παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.37 Ανάμεσα στους εξω-



καρδιακούς παράγοντες συγκαταλέγονται η αυξημένη σκληρία των αρτηριών, αλλαγές στην επικοινωνία καρ-διάς-αγγείων και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου.38–40

Έχει βρεθεί ότι στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρ-κεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης η αυξημένη πίεση πλήρωσης της αριστερής κοιλίας οφείλεται στην αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου, ως αποτέλεσμα της κατακράτησης Na+ και ύδατος από τους νεφρούς.41 Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονιστεί ότι αυτοί οι ασθενείς λόγω της κοιλιακής και αρτηριακής σκληρίας είναι πολύ ευαίσθητοι ακόμη και σε μικρές μεταβολές του όγκου του πλάσματος.42

Πρόσφατα προτάθηκαν καρδιακοί παράγοντες που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της καρδιακής ανε-πάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, όπως η χρονότροπη ανεπάρκεια, αλλαγές στην κοιλιακή σύ-σπαση, η ακτινική παραμόρφωση και η συστροφή της αριστεράς κοιλίας.40,43

Τέλος αξίζει να σημειωθεί ότι η παθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώ-θησης έχει προσδιοριστεί στην ηρεμία. Διάφορες μελέ-τες έχουν δείξει μεταβολές που συμβαίνουν σε αυτούς τους ασθενείς κατά τη διάρκεια άσκησης.44,45 Με τη βο-ήθεια ιστικού Doppler βρέθηκε ότι ασθενείς με καρδια-κή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης επί-σης εμφανίζουν αλλαγές στη συστολική λειτουργία46 και μάλιστα μια εργασία υποστηρίζει πως ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθη-σης εμφάνισαν μεταβολή της συστολικής λειτουργίας ως απάντηση στην άσκηση.43

4. ΔιάγνωσηΜε βάση τις τελευταίες οδηγίες της ευρωπαϊκής

καρδιολογικής εταιρείας η διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης βασί-ζεται στην ύπαρξη υποχρεωτικά τριών κριτηρίων: (1) συμπτώματα ή σημεία καρδιακής ανεπάρκειας με βάση τα κριτήρια Framingham, (2) παρουσία φυσιολογικού ή ελαφρά μειωμένου κλάσματος εξώθησης (EF>50%) και τελοδιαστολικού όγκου της αριστεράς κοιλίας (LVEDVI<97 mL/m2) και (3) παρουσία διαστολικής δυσ-λειτουργίας αριστερής κοιλίας (παθολογική χάλαση, πλήρωση, ενδοτικότητα και σκληρία).4

Αναφορικά με το πρώτο κριτήριο η κλινική εικόνα περιλαμβάνει σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας όπως δύσπνοια στην κόπωση ή παροξυσμική νυχτερινή δύσπνοια, οιδήματα κάτω άκρων και συμπτώματα μειωμένης καρδιακής παρο-χής, όπως αδυναμία και εύκολη κόπωση.4 Η κλινική εξέ-ταση αποκαλύπτει σημεία πνευμονικής συμφόρησης,

πνευμονικό οίδημα, ηπατομεγαλία, διάταση σφαγίτι-δων και περιφερικό οίδημα. Στην καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης η δύσπνοια είναι συχνά το πρώτο σύμπτωμα και οφείλεται σε πνευμο-νική συμφόρηση. Η κόπωση των αναπνευστικών μυών είναι περισσότερο εμφανής στη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, λόγω της μειωμένης καρδιακής παροχής, της ελάττωσης της αγγειοδιασταλτικής ικανότητας, κα-θώς και εμφάνισης μεταβολών στον μεταβολισμό των σκελετικών μυών.47,48

Ωστόσο η δύσπνοια είναι εξαιρετικά δύσκολο να ερ-μηνευθεί σε ηλικιωμένους και σε παχύσαρκους ασθε-νείς, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια με καλό κλάσμα εξώθησης. Αντικειμενικά στοιχεία μειωμένης ικανότη-τας για άσκηση αποτελούν η μειωμένη κατανάλωση οξυγόνου κατά την καρδιοπνευμονική κόπωση (<25 mL/kg/min) και η μικρή απόσταση (<300 m) κατά τη βάδιση σε ίσιο δρόμο σε 6 min.49

Το δεύτερο κριτήριο αναφέρεται στην παρουσία φυσιολογικής ή ήπια επηρεασμένης συστολικής λει-τουργίας της αριστερής κοιλίας. Για την εκτίμηση της συστολικής λειτουργίας χρησιμοποιείται το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, το οποίο αποτελεί μια συνεχή μεταβλητή, ενώ δεν έχει καθοριστεί με σαφή-νεια το καταλληλότερο όριο για τη διάκριση της ήπιας επηρεασμένης συστολικής λειτουργίας.50 Η συμφωνία για τη διάγνωση της διαστολικής καρδιακής ανεπάρ-κειας (2007 consensus) προτείνει ως όριο κλάσμα εξώ-θησης >50%.4 Θα πρέπει ωστόσο να αναφέρουμε ότι το κλάσμα εξώθησης αποτελεί έναν αδρό δείκτη εκτίμη-σης της συστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και στη διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια επηρεάζε-ται τμηματικά η συστολή κατά τον επιμήκη άξονα της καρδιάς, ενώ αντιρροπείται από την αυξημένη ένταση της συστολής κατά τον βραχύ άξονα.51,52 Τέλος για να ικανοποιείται το κριτήριο της φυσιολογικής συστολικής λειτουργίας θα πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανή διάτα-ση της αριστερής κοιλίας. Έτσι απαιτούνται και φυσιο-λογικοί τελοδιαστολικοί (<97 mL/m2)και τελοσυστολι-κοί (<49 mL/m2) όγκοι της αριστερής κοιλίας.51,53

Το τελευταίο κριτήριο η παρουσία δηλαδή διαστολι-κής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας δεν είναι απα-ραίτητη, σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβεβαίωση της δια-στολικής καρδιακής ανεπάρκειας.54

Ο καρδιακός καθετηριασμός αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για την εκτίμηση της διαστολικής λειτουργί-ας της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, για τον σκοπό αυτό μπορούν να εφαρμοστούν αναίμακτες μέθοδοι όπως η



ηχοκαρδιογραφία, η ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία και η μαγνητική τομογραφία.4

Αιμοδυναμικοί δείκτες διαστολικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια καρδιακού καθετηριασμού αποτε-λούν η τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας (LVEDP>16 mmHg), η μέση πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών (PCWP>12 mmHg), χρονι-κή σταθερά (τ) μεγαλύτερη από 48 msec και σταθερά σκληρίας Kc μεγαλύτερη από 0,27.4

Η ηχοκαρδιογραφία Doppler αποτελεί σήμερα την κλινική μέθοδο εκλογής για την εκτίμηση της διαστο-λικής λειτουργίας της καρδιάς με τον υπολογισμό ορι-σμένων παραμέτρων και τη συνεκτίμησή τους με την κλινική εικόνα και τη μέτρηση νατριουρητικών πεπτι-δίων.4

Η εκτίμηση της διαστολικής λειτουργίας της αριστε-ράς κοιλίας θα πρέπει να αποτελεί ρουτίνα κατά τον ηχοκαρδιογραφικό έλεγχο ασθενών με δύσπνοια ή/και καρδιακή ανεπάρκεια, τόσο για διαγνωστικούς όσο και προγνωστικούς σκοπούς.55,56

Με τη βοήθεια του παλμικού Doppler μπορεί να με-τρηθεί η διαμιτροειδική ροή και η ροή των πνευμονι-κών φλεβών, ενώ με το ιστικό Doppler (TDI) μπορεί να εκτιμηθεί ο μιτροειδικός δακτύλιος. Κατά τη λήψη της διαμιτροειδικής ροής καταγράφονται δύο διαστολικά κύματα: το Ε που αντιπροσωπεύει την πρώιμη ροή και το Α που αντιπροσωπεύει το κολπικό λάκτισμα. Τα ίδια κύματα καταγράφονται και με το ιστικό Doppler στον μιτροειδικό δακτύλιο. Το ύψος του κύματος Ε της διαμι-τροειδικής ροής εξαρτάται από τη διαμιτροειδική κλίση πίεσης και από την πίεση του αριστερού κόλπου, είναι δηλαδή ογκοεξαρτώμενο, ενώ το κύμα Ε του TDI είναι λιγότερο εξαρτώμενο και εξαρτάται κυρίως από τον ρυθμό χάλασης της αριστεράς κοιλίας.56 Έτσι υπερη-χοκαρδιογραφικά μπορούν να καθοριστούν τέσσερεις βαθμοί διαστολικής δυσλειτουργίας (φυσιολογική, τύ-πος Ι διαταραχή χάλασης, τύπος ΙΙ ψευδοφυσιολογικο-ποίηση, τύπος ΙΙΙ, ΙV περιοριστική μορφή). Στα αρχικά στάδια της καρδιακής ανεπάρκειας παρουσιάζεται ο τύπος της παρατεταμένης χάλασης με εμφάνιση του λόγου των κυμάτων Ε/Α<1 και επιβράδυνση της κλίσης του κύματος Ε. Σε πιο προχωρημένο στάδιο διαστολι-κής καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίζεται ο τύπος της «ψευδοφυσιολογικοποίησης», όπου λόγω της αύξησης των τελοδιαστολικών πιέσεων της αριστεράς κοιλίας και της πίεσης του αριστερού κόλπου, ενώ η σχέση Ε/Α διαμορφώνεται σε >1. Στην περίπτωση αυτή το TDI λόγω μικρότερης εξάρτησης από την πίεση του αριστε-ρού κόλπου εμφανίζει λόγο Ε/Α<1, ενώ στη ροή των πνευμονικών φλεβών το ανάδρομο κύμα Α υπερβαίνει σε διάρκεια το κύμα Α της διαμιτροειδικής ροής κατά

30 msec. Στους ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο δια-στολικής καρδιακής ανεπάρκειας καταγράφεται ο περι-οριστικός τύπος με Ε/Α>1 με βραδεία επιβράδυνση του κύματος Ε, λόγω μείωσης της ενδοτικότητας της αρι-στεράς κοιλίας, που οδηγεί σε βράχυνση της διαμιτρο-ειδικής ροής. Στο τελευταίο στάδιο ο λόγος των κυμά-των Ε και Α στο ιστικό Doppler εμφανίζει συμφωνία.57 Ωστόσο αυτή η εκτίμηση της διαμιτροειδικής ροής ως παράμετρος έχει αρκετούς περιορισμούς, διότι όταν χρησιμοποιείται μόνη της δεν δύναται να ξεχωρίσει αξιό πιστα το φυσιολογικό από το ψευδοφυσιολογικό σήμα της διαμιτροειδικής ροής, το οποίο σημαίνει επι-δείνωση της διαστολικής λειτουργίας.57 Ωστόσο η δια-μιτροειδική ροή ως συνδυάζεται με άλλες παραμέτρους διαστολικής δυσλειτουργίας, μπορεί να φανεί χρήσιμη για να υποστηρίξει κλινικά τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης και για να δώσει πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση.4,57

Ο χρόνος ισοογκωτικής χάλασης (isovolumic rela-xation time, IVRT) είναι μια παράμετρος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί αρχικά για την εκτίμηση της κοιλιακής χάλασης και μετρά το χρονικό διάστημα ανάμεσα στο κλείσιμο της αορτικής βαλβίδας και στο άνοιγμα της μι-τροειδούς. Οι φυσιολογικές τιμές είναι 70–90 msec και αυξάνει με την καθυστερημένη χάλαση, ενώ ελαττώνε-ται όταν οι πιέσεις πλήρωσης είναι σημαντικά αυξημέ-νες.57

Μια άλλη παράμετρος εκτίμησης της διαστολικής λει-τουργίας είναι η αξιολόγηση της ροής στις πνευμονικές φλέβες. Η πιο αξιόπιστη παράμετρος που υπολογίζεται είναι η διαφορά στη διάρκεια ανάμεσα στο παλίνδρομο κύμα Α των πνευμονικών φλεβών και στο αντίστοιχο διαμιτροειδικό κύμα Α (Ar pulm-Ad mitral) και μάλιστα ανεξάρτητα από τον βαθμό συστολικής δυσλειτουρ-γίας. Όταν αυτή η χρονική διαφορά είναι μεγαλύτερη από 30 msec, οι πιέσεις πλήρωσης της αριστεράς κοιλί-ας είναι αυξημένες.4

Εκτός από την εκτίμηση του κλάσματος εξώθησης, η ανατομική μελέτη των μυοκαρδιακών δομών και συ-γκεκριμένα η εκτίμηση του πάχους των τοιχωμάτων της αριστεράς κοιλίας και του μεγέθους του αριστερού κόλπου, αποτελούν σημαντικούς ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες διαστολικής δυσλειτουργίας.4 Ο δείκτης της μά-ζας των τοιχωμάτων της αριστεράς κοιλίας (LVMI)>149 g/m2 για τους άνδρες και >122 g/m2 για τις γυναίκες εί-ναι ενδεικτικός διαστολικής δυσλειτουργίας.4 Ο όγκος του αριστερού κόλπου με βάση την επιφάνεια σώμα-τος αποτελεί (Left Atrial Volume Index, LAVI) έναν άλλο πιο αξιόπιστο μορφολογικό δείκτη χρόνιας αύξησης των διαστολικών πιέσεων πλήρωσης και αποτελεί ση-μαντικό προγνωστικό δείκτη θνητότητας.58 Μπορεί να



αυξηθεί επίσης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και σε σοβαρή βαλβιδοπάθεια της μιτροειδούς και γι' αυ-τόν τον λόγο θα πρέπει να συνδυάζεται και με άλλους δείκτες διαστολικής δυσλειτουργίας. Όγκος (LAVI)>40 mL/m2 είναι ενδεικτικός διαστολικής δυσλειτουργίας, ενώ <29 mL/m2 μπορεί να αποκλείσει τη διαστολική δυσλειτουργία.4

Το τελικό αποτέλεσμα της διαστολικής δυσλειτουρ-γίας είναι η αύξηση της πίεσης πλήρωσης της αριστε-ράς κοιλίας. Η πιο διαδεδομένη παράμετρος που χρη-σιμοποιείται όμως για την εκτίμηση της διαστολικής λειτουργίας είναι η σχέση Ε/Ε ,́ που είναι ο λόγος τής πρώιμης ταχύτητας διαμιτροειδικής ροής προς την πρώιμη ιστική ταχύτητα.4,55 Ως γνωστόν οι κύριοι κα-θοριστικοί παράγοντες της μέγιστης διαμιτροειδικής ταχύτητας Ε είναι η πίεση του αριστερού κόλπου και ο ρυθμός της χάλασης της αριστεράς κοιλίας. Με τη δι-όρθωση της ταχύτητας Ε δια της ταχύτητας Ε΄ η οποία είναι αξιόπιστος δείκτης χάλασης, η σχέση Ε/Ε΄ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της πίεσης πλή-ρωσης της αριστεράς κοιλίας.55 Όταν η σχέση Ε/Ε΄ στη διαφραγματική πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου είναι >15, οι πιέσεις πλήρωσης της αριστερής κοιλίας είναι αυξημένες και μάλιστα η σχέση αυτή φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από το κλάσμα εξώθηση της αριστε-ράς κοιλίας, από την καρδιακή συχνότητα και από την ύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής. Όταν Ε/Ε <́8 οι πιέσεις πλήρωσης είναι φυσιολογικές.4 Να σημειωθεί πως όταν η πρώιμη ιστική ταχύτητα Ε΄ εκτιμάται από την πλάγια πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου, ως φυσιολογικό όριο στη σχέση Ε/Ε΄ θα πρέπει να τίθεται το 12, επει-δή οι ταχύτητες ροής είναι μεγαλύτερες στην πλάγια πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου. Σχέση Ε/Ε΄ μεταξύ 8 και 15 θα πρέπει να συναξιολογηθεί με άλλες ηχοκαρ-διογραφικές παραμέτρους εκτίμησης της διαστολικής λειτουργίας.59

Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια αναπτύσσουν συμπτωματολογία κατά τη διάρκεια της άσκησης. Για τον λόγο αυτόν είναι σημαντικό να εκτιμηθούν οι πιέσεις πλήρωσης κατά τη διάρκεια της άσκησης. Σε ασθενείς με διαστολική δυ-σλειτουργία η σχέση Ε/Ε΄ αυξάνει προοδευτικά με την άσκηση, ενώ σε φυσιολογικά άτομα τόσο η πρώιμη τα-χύτητα διαμιτροειδικής ροής Ε, όσο και η πρώιμη ιστι-κή ταχύτητα Ε΄ αυξάνουν αναλογικά, διατηρώντας τη σχέση Ε/Ε΄ σταθερή.60

4.1. Βιοδείκτες καρδιακής ανεπάρκειας

Τα νατριουρητικά πεπτίδια ANP (Atrial natriuretic peptide) και BNP (Βrain natriuretic peptide) παράγονται

από το κολπικό και κοιλιακό μυοκάρδιο ως απάντηση στην αύξηση του διαστολικού στρες, ενώ η έκκρισή τους προκαλεί νατριούρηση, αγγειοδιαστολή και βελ-τίωση της χάλασης της αριστεράς κοιλίας.61 Τα μυο-καρδιακά κύτταρα παράγουν μια πρόδρομη μορφή το pro-BNP που διασπάται στην κυκλοφορία σε BNP και NT-proBNP. Τα επίπεδα BNP και NT-proBNP έχουν συσχετισθεί με δείκτες χάλασης όπως η σταθερά (τ) και με δείκτες ακαμψίας , όπως η τελοδιαστολική πίε-ση και η σταθερά ακαμψίας Kc.62,63 Τα επίπεδα των να-τριουρητικών ορμονών είναι υψηλότερα σε γυναίκες και ηλικιωμένους, ενώ χαμηλότερα σε παχύσαρκους (στο πλάσμα υγιών ενηλίκων).64 Επηρεάζονται από τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, αυξάνονται σε σηπτι-κές καταστάσεις και σε διάταση των δεξιών κοιλοτή-των (ΧΑΠ, μηχανικός αερισμός πνευμονική εμβολή).64 Χρησιμοποιούνται κυρίως για τον αποκλεισμό καρδι-ακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (NT-proBNP<120 pg/mL και BNP<100 pg/mL), ενώ αυ-ξημένα επίπεδα στο πλάσμα (NT-proBNP>220 pg/mL Roche Diagnostics, BNP>200 pg/mL, Triage Biosite) απαιτούν επιπρόσθετες μη αιμοδυναμικές μετρήσεις για τη διάγνωση της διαστολικής καρδιακής ανεπάρ-κειας.61,65

4.2. Μαγνητική τομογραφία καρδιάς

Το πλεονέκτημα του μαγνητικού συντονισμού στην απεικόνιση της καρδιάς σε σχέση με το υπερηχογρά-φημα είναι η δυνατότητα που έχει να λαμβάνει τομές υψηλής πιστότητας σε οποιοδήποτε επιθυμητό επίπε-δο και προς κάθε κατεύθυνση, ενώ οι μετρήσεις είναι αντικειμενικές, σε τρισδιάστατη μορφή, ανεξάρτη-τες από τον μελετητή και με άριστη επαναληψιμότη-τα.66,67 Οι δυνατότητες αυτές καθιστούν τη μαγνητική τομογραφία μέθοδο εκλογής για τον υπολογισμό του όγκου και της μάζας της αριστεράς κοιλίας και του όγκου του αριστερού κόλπου ή την προβάλλουν ως μια αξιόπιστη εναλλακτική μέθοδο στις περιπτώσεις εκείνες που ο ηχοκαρδιογραφικός έλεγχος είναι δύ-σκολος ή ανέφικτος να πραγματοποιηθεί.66 Εξαιτίας των περιορισμών που υπάρχουν στην πρόσβαση στη μαγνητική τομογραφία της καρδιάς, η τελευταία δεν έχει χρησιμοποιηθεί στους διαγνωστικούς αλγόριθ-μους της καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο κλά-σμα εξώθησης, κάτι που όμως αναμένεται να συμβεί στο μέλλον.68

Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται συγκριτικά τα κυριό-τερα χαρακτηριστικών ασθενών με συστολική ΚΑ και ΚΑΔΚΕ.



Πίνακας 1. Σύγκριση των χαρακτηριστικών ασθενών με συστολική ΚΑ και ΚΑΔΚΕ.

Συστολική καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια

με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης

Φύλο Συχνότερα άνδρες Συχνότερα γυναίκες

Ηλικία Όλες οι ηλικίες (τυπικά 50–70 ετών) Ηλικιωμένοι

Συννοσηρότητα

Αρτηριακή υπέρταση ++ +++

Στεφανιαία νόσος +++ +

Σακχαρώδης διαβήτης ++ +++

Βαλβιδοπάθεια +++ –

Δύσπνοια + +++

Παχυσαρκία + +++

Χρονία νεφρική νόσος – ++

Κολπική μαρμαρυγή + ++

ΧΑΠ – ++

Συστολική λειτουργία

Κλάσμα εξώθησης ↓↓ Φυσιολογικό (ή ↑)

Όγκος παλμού ↓ (ή φυσιολογικό) Φυσιολογικό (ή ↓)Συσταλτικότητα ↓ Φυσιολογική

Διαστολική λειτουργία

Τελοδιαστολική πίεση LV (LVEDP) ↑ ↑↑

Βαθμός κοιλιακής πλήρωσης

Σχετικό πάχος τοιχώματος (RWT) ↓ ↓↓

Σταθερά χρόνου χάλασης (τ) ↓ ↑

Κοιλιακή σκληρία ↑ ↑↑

Σκληρία μυοκαρδίου ↑ ↑↑

φυσιολογική ↑

Κοιλιακή αναδιαμόρφωση (remodeling)

Όγκος LV ↑↑ Φυσιολογικός (ή ↓)

Μάζα LV ↑ ↑

Γεωμετρία LV Έκκεντρη υπερτροφία Συγκεντρική υπερτροφία

Καρδιομυοκύτταρα ↑ διαμέτρου

Εξωκυττάρια εναπόθεση κολλαγόνου ↑ μήκους ↑↑

↓ (ή φυσιολογικό ή ↑)

Βιοδείκτες

ΒΝΡ ↑↑ ↑

Κλινική εξέταση

Βύθιοι καρδιακοί τόνοι +++ +

Τρίτος τόνος +++ +

Τέταρτος τόνος + +++

Ανεπάρκεια μιτροειδούς +++ +

Υποτρίζοντες ++ ++

Οιδήματα +++ ++++

Διάταση σφαγίτιδων +++ +

Ακτινογραφία θώρακα

Καρδιομεγαλία +++ +

Πνευμονική συμφόρηση +++ +++

(συνεχίζεται)



Πίνακας 1. (συνέχεια)

Συστολική καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια

με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης

ΗΚΓ

Χαμηλά δυναμικά +++ –

Υπερτροφία LV + +++

Κύμα Q ++ +

Πρόγνωση

Θνητότητα

6 μήνες ↑↑ ↑

5 χρόνια ↑↑ ↑

Νοσηρότητα

Επανεισαγωγή σε 6 μήνες ↑↑ ↑↑

Επανεισαγωγή σε 6 μήνες για ΚΑ ↑↑ ↑↑

↑: αύξηση, ↓: ελάττωση, ΚΑ: καρδιακή ανεπάρκεια, ΚΑΔΚΕ: καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης, LV: αριστερά κοιλία, ΒΝΡ: Β τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο

5. Θεραπεία

Το 2009 οι ACC/AHA έθεσαν σαφείς στόχους για τη θεραπεία της διαστολικής καρδιακής ανεπάρκειας: (1) Επιθετικός έλεγχος της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής υπέρτασης, διότι η κοιλιακή υπερτροφία αυξάνει τη σκληρία του μυοκαρδίου. (2) Θεραπεία επα-ναγγείωσης των στεφανιαίων αγγείων στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο, γιατί η στεφανιαία νόσος επηρεά-ζει την κοιλιακή χάλαση. (3) Έλεγχος της καρδιακής συ-χνότητας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυ-γή, διότι η ταχυκαρδία μειώνει τον χρόνο της κοιλιακής πλήρωσης και την αιμάτωση των στεφανιαίων αγγείων. (4) Έλεγχος κατακράτησης υγρών και προσεκτική χο-ρήγηση των διουρητικών, γιατί οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης είναι ευαίσθητοι στη μείωση του προφορτίου και μπορεί να εμφανίσουν υπόταση.35

Η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσί-νης-αλδοστερόνης αναστρέφει την υπερτροφία, μειώ-νει την ίνωση του μυοκαρδίου και βελτιώνει την ανα-διαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας. Οι αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης χρησιμοποιούνται στη συστολική καρδιακή ανεπάρ-κεια με πολύ καλά αποτελέσματα, τόσο στη βελτίωση της νοσηρότητας όσο και της θνητότητας των ασθε-νών.69 Οι αναστολείς του μετρατρεπτικού ενζύμου της αγγειτενσίνης και οι ανταγωνιστές της αγγεοτενσίνης θα μπορούσαν να βοηθήσουν θεωρητικά τους ασθενείς με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, ωστόσο σε αντί-θεση με τη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, οι ασθε-νείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα

εξώθησης δεν φαίνεται να ευνοούνται στη μείωση της εμφάνισης κλινικών συμβαμάτων ούτε στην επιβίωση μετά τη χορήγηση περινδοπρίλης (PEP-CHF study),70 ιρβεσαρτάνης (I-PRESERVE study)71 και καντεσαρτά-νης (CHARM-Preserved study).72 Στη μελέτη VALIDD η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και διαστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας, παρατηρήθηκε βελτίωση της διαστολικής λει-τουργίας ανάλογα με τον βαθμό μείωσης της αρτηρια-κής πίεσης και ανεξάρτητα από το είδος της αντιυπερ-τασικής αγωγής που χορηγήθηκε.73

Η αλδοστερόνη έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση μυοκαρδιακής και αγγειακής ίνωσης και αρκετές ερ-γασίες έχουν στρέψει το ενδιαφέρον τους στη μελέτη των αποτελεσμάτων της χορήγησης ανταγωνιστών αλ-δοστερόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης. Οι Mottram et al μετά από μια μικρή τυχαιοποιημένη έρευνα που διεξήγαγαν κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σπιρονολακτόνη βελ-τιώνει κάποιες υπερηχoκαρδιογραφικές παραμέτρους της διαστολικής καρδιακής ανεπάρκειας,74 ενώ άλλες έρευνες (TOPCAT, Aldo-DHF) είναι σε εξέλιξη.75,76

Συμπερασματικά και σύμφωνα με μια πρόσφατη με-τα-ανάλυση δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χορήγηση φαρμακευτικών παρα-γόντων που παρεμβαίνουν στον άξονα ρενίνης-αγγειο-τενσίνης-αλδοστερόνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης, οι οποίοι δεν εμφανίζουν συννο-σηρότητα όπως αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη δια-βήτη ή στεφανιαία νόσο.77



Η θεραπεία με β-αναστολείς είναι βασική και τεκμη-ριωμένη στους ασθενείς με συστολική καρδιακή ανε-πάρκεια.35 Οι β-αναστολείς επιμηκύνουν τη διαστο-λική περίοδο του καρδιακού κύκλου, βελτιώνουν την αιμάτωση των στεφανιαίων, μετριάζουν την επίδραση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος πάνω στο μυοκάρδιο και ορισμένοι από αυτούς αποκλείουν και τους α-υποδοχείς (καρβεδιλόλη, λαβεταλόλη) ή έχουν αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες (νεβιμπολόλη).78 Στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης οι β-αναστολείς σύμφωνα με μελέ-τες παρατήρησης μπορούν να μειώσουν τη θνησιμότη-τα. Οι β-αναστολείς μπορούν να προκαλέσουν αλλαγές στο προφίλ των αδρενεργικών υποδοχέων, να βελτιώ-σουν την κοιλιακή αναδιαμόρφωση, να μειώσουν την πιθανότητα αρρυθμιών και να βελτιώσουν τέλος και το μεταβολικό προφίλ.78 Στη μελέτη SWEDIC η χορήγηση καρβεδιλόλης βελτίωσε τη σχέση Ε/Α, χωρίς όμως να βελτιώσει άλλους υπερηχoκαρδιογραφικούς δείκτες δι-αστολικής δυσλειτουργίας (όπως για παράδειγμα ο χρό-νος ισοογκωτικής χάλασης),79 ενώ σε παρόμοια έρευνα στην Ιαπωνία η καρβεδιλόλη ελάττωσε τα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων, βελτίωσε τη NYHA τάξη των ασθενών και βελτίωσε την ικανότητα για άσκηση των ασθενών που ελάμβαναν καρβεδιλόλη σε σχέση με αυτούς που ελάμβαναν placebo.80 Αντίθετα, οι Botlaug et al υποστηρίζουν ότι στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης η χο-ρήγηση β-αναστολέων χειροτερεύει την ικανότητα για άσκηση, λόγω αρνητικής χρονότροπης δράσης των φαρμάκων αυτών.81 Στη μελέτη SENIORS σε ηλικιωμέ-νους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, από τους οποί-ους το 1/3 περίπου έπασχαν από διαστολική καρδια-κή ανεπάρκεια η χορήγηση νεμπιβολόλης έναντι του εικονικού φαρμάκου μείωσε την ολική θνητότητα και τις νοσηλείες από καρδιαγγειακά αίτια, ενώ η μη ανο-χή του φαρμάκου συνδεόταν με πτωχή πρόγνωση των ασθενών.82 Στη μελέτη OPTIMIZE-HF, ασθενείς με καρ-διακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης που ελάμβαναν β-αναστολείς κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο επίσης δεν είχαν στατιστικά σημαντι-κές διαφορές στη θνησιμότητα και στον αριθμό των επανεισαγωγών.83 Στη μελέτη COHERE εξετάστηκε η χορήγηση καρβεδιλόλης στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Μετά τη θεραπεία με καρβεδιλόλη ασθε-νείς με κλάσμα εξώθησης μεγαλύτερο από 40% βελτί-ωσαν τη λειτουργική τους ικανότητα, ελάττωσαν τον αριθμό των επανεισαγωγών, αλλά τα αποτελέσματα αυτά ήταν λιγότερο σημαντικά σε σχέση με τους ασθε-νείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια που ελάμβα-ναν καρβεδιλόλη.84 Άλλες έρευνες βρίσκονται σε εξέ-λιξη (β-PRESERVE, J-DHF), ωστόσο τα συμπεράσματα

από τις υπάρχουσες κλινικές μελέτες δεν υποστηρίζουν ότι η χορήγηση β-αναστολέων κατέχει πρωταρχικό ρό-λο στη θεραπεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.85,86

Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και ιδιαίτερα οι μη διϋδροπυριδινικοί, μπορούν θεωρητικά να βελ-τιώσουν την ικανότητα για άσκηση των ασθενών με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, κυρίως μέσω της μείωσης της καρδιακής συχνότητας και μέσω της αγ-γειοδιασταλτικής τους δράσης. Ωστόσο, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν έχουν μελετηθεί σε μεγά-λο βαθμό στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.87 Οι Serato et al του έδειξαν ότι η χορήγηση βεραπαμίλης βελτίωσε την ανοχή στην άσκηση κατά 33% και τη μέγιστη διαστολι-κή πλήρωση κατά 30%,87 ενώ σε μια άλλη εργασία, με μικρό όμως αριθμό συμμετεχόντων, η χορήγηση βερα-παμίλης μετά από τρεις μήνες βελτίωσε την κατηγορία καρδιακής ανεπάρκειας των ασθενών, τον χρόνο άσκη-σης τους και ορισμένους άλλους δείκτες διαστολικής λειτουργίας.88

Η χορήγηση δακτυλίτιδας όπως φάνηκε από τη με-λέτη DIG σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και δι-ατηρημένο κλάσμα εξώθησης, δεν είχε κανένα αποτέ-λεσμα στις επανεισαγωγές των ασθενών για καρδιακή ανεπάρκεια ή για οποιονδήποτε άλλο λόγο, όπως επί-σης και στη θνησιμότητα των ασθενών από καρδιακή ανεπάρκεια ή από οποιονδήποτε άλλο λόγο.89

Η χορήγηση στατίνης απέτυχε να δείξει κάποιο όφε-λος στη θεραπεία ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μικρή έρευνα παρατήρησης η χο-ρήγηση στατίνης ελάττωσε τη θνησιμότητα των ασθε-νών με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης, ωστόσο τα χαρακτηριστικά της μελέτης και η απουσία άλλων τυχαιοποιημένων μελετών ή μετα-αναλύσεων καθιστά δύσκολη τη γενίκευση αυτών των συμπερασμάτων.90,91

Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται συνοπτικά τα φάρμα-κα που χρησιμοποιούνται στην καρδιακή ανεπάρκεια και η δράση τους στη συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και στην καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλά-σμα εξώθησης.

Σύμφωνα με τον Grewal σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης χω-ρίς στηθάγχη, η διαστολική δυσλειτουργία συνδέεται αντιστρόφως ανάλογα με την ικανότητα για άσκηση και μάλιστα υποστηρίζεται πως η άσκηση μπορεί να βελτιώσει τη διαστολική δυσλειτουργία.92 Οι Takemoto et al του υποστηρίζουν ότι η διαστολική δυσλειτουρ-γία της αριστεράς κοιλίας που σχετίζεται με την ηλικία των ασθενών είναι λιγότερο έντονη σε άτομα με καλή



Πίνακας 2. Καρδιακή ανεπάρκεια* και η ανταπόκριση στη θεραπεία.

Α ναστολείς μετα-τρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης

Β ελτιώνουν την κοιλιακή λειτουργία, μειώ νουν τις εισαγωγές για ΚΑ, αυξά-νουν την επιβίωση

Ο ι ασθενείς δεν φαίνεται να ευνοούνται στη μείωση της εμφάνισης κλινικών συμβαμάτων ούτε στην επιβίωση μετά τη χορήγηση περινδοπρίλης (PEP-CHF study)

Α νταγωνιστέςυποδοχέωναγγειοτασίνης

Β ελτιώνουν τη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας, την ποιότητα ζωής των ασθε-νών, μειώνουν τις νοσηλείες λόγω επι-δείνωσης ΚΑ

Ο ι ασθενείς δεν φαίνεται να ευνοούνται στη μείωση της εμφάνισης κλινικών συμβαμάτων ούτε στην επιβίωση μετά τη χορήγηση ιρβεσαρτάνης (I-PRESERVE study) και καντεσαρτάνης (CHARM-Preserved study). Στη με-λέτη VALIDD η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς βελτίωσε τη διαστολική λειτουργία ανάλογα με τον βαθμό μείωσης της αρτηριακής πίεσης.

β-αποκλειστές Β ελτιώνουν τη λειτουργία της αριστε-ράς κοιλίας και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Μειώνουν τις νοσηλείες λόγω επιδείνωσης ΚΑ και αυξάνουν την επι-βίωση

Ο ρόλος ους παραμένει αδιευκρίνιστος. Η χορήγησηβ-αναστολέων δεν κατέχει πρωταρχικό ρόλο στη θερα-πεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημέ-νο κλάσμα εξώθησης

Διουρητικά Σ υνιστώνται σε ασθενείς με κλινικά ση-μεία ή συμπτώματα συμφόρησης

Δ εν υπάρχουν πειστικές ενδείξεις για μείωση της νοση-ρότητας και θνητότητας. Χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της κατακράτησης νατρίου και ύδατος και ανα-κουφίζουν από τη δύσπνοια και το οίδημα.

Ανταγωνιστέςαλδοστερόνης

Μ ειώνουν τις εισαγωγές σε νοσοκομείο λόγω επιδείνωσης ΚΑ και αυξάνουν την επιβίωση όταν προστίθενται στην υπάρχουσα θεραπεία που περιλαμβά-νει ACEI

Δ εν έχουν μελετηθεί σε μεγάλο βαθμό. Η σπιρονολακτό-νη βελτιώνει κάποιες υπερηχoκαρδιογραφικές παραμέ-τρους της διαστολικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου

Μ πορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με ΚΑ και ΣΝ για έλεγχο των συμπτωμά-των στηθάγχης

Δ εν έχουν μελετηθεί σε μεγάλο βαθμό. Από μεμονωμέ-νες εργασίες φαίνεται ότι η χορήγηση βεραπαμίλης με-τά από τρεις μήνες βελτίωσε την κατηγορία καρδιακής ανεπάρκειας των ασθενών, τον χρόνο άσκησής τους και ορισμένους άλλους δείκτες διαστολικής λειτουργίας.

Διγοξίνη Σ ε ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό με συμπτωματική ΚΑ και ΚΕΑΚ≤ 40% μπο-ρεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής, τις νοσηλείες λόγω επιδείνωσης ΚΑ, αλλά δεν επηρεάζει την επιβίωση

Δ εν είχε κανένα αποτέλεσμα στις εισαγωγές των ασθε-νών για καρδιακή ανεπάρκεια ή για οποιοδήποτε άλλο λόγο, όπως επίσης και στη θνησιμότητα των ασθενών από καρδιακή ανεπάρκεια ή από οποιοδήποτε άλλο λόγο (μελέτη DIG).

Στατίνες Δεν έχει αποδειχθεί κάποιο όφελος Δ εν έχουν μελετηθεί σε μεγάλο βαθμό. Σε μια μικρή έρευνα παρατήρησης η χορήγηση στατίνης ελάττωσε τη θνησιμότητα των ασθενών

*: ασθενείς χωρίς συννοσηρότητα, ΚΑ: καρδιακή ανεπάρκεια, ΚΕΑΚ: κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας, ACEI: Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης

φυσική κατάσταση.93 Επιπλέον σύμφωνα με μια εργα-σία σε διαβητικούς ασθενείς με διαφορετικού βαθμού διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, η προπόνηση βελ-τίωσε την ικανότητα για άσκηση και δυνητικά θα μπο-ρούσε να αντιστρέψει τη διαστολική δυσλειτουργία.94 Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι η αερόβια άσκηση στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρη-μένο κλάσμα εξώθησης θα μπορούσε να είναι επω-φελής βελτιώνοντας τη λειτουργική τους ικανότητα, οδηγώντας τους στη μείωση του βάρους και αντλώντας επιπλέον οφέλη από τον καλύτερο έλεγχο της αρτηρια-κής πίεσης και του σακχαρώδη διαβήτη.

Οι αναστολείς της ενδοθηλίνης δεν βελτίωσαν τη έκβαση των ασθενών με διαστολική καρδιακή ανεπάρ-κεια.95 Η ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη bone morfogenic protein 7 πειραματικά έδειξε μείωση της ίνωσης,96 ενώ οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 5Α έδειξαν μείω-ση της υπερτροφίας, της αναδιαμόρφωσης και της ίνω-σης της δεξιάς κοιλίας στην πνευμονική υπέρταση.97 Τέλος ενδιαφέρον παρουσιάζει μια μελέτη σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, στην οποία η χορήγηση φαρμάκων που αναστέλλουν τη συσσώρευση ασβεστί-ου στο κυτταρόπλασμα μέσω αναστολής της Na+-Κ+- ATPασης και της διέγερσης του calcium ATPαση isoform



2 του σαρκοπλασματικού δικτύου, μείωσε την PCWP, τον τελοδιαστολικό όγκο και την καρδιακή συχνότητα και αύξησε την αρτηριακή πίεση. Επίσης αύξησε την συστολική ιστική ταχύτητα Sa, την πρώιμη διαστολική ιστική ταχύτητα Εa και τον χρόνο επιβράδυνσης της δια-μιτροειδικής ροής (DT).98

6. ΣυμπεράσματαΚαρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώ-

θησης της αριστεράς κοιλίας και καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης παρουσιάζουν ομοι-ότητες και διαφορές και ίσως τελικά στο φάσμα της καρδιακής ανεπάρκειας να αποτελούν διαφορετικούς φαινότυπους μιας κατάστασης. Δεδομένης της σημα-ντικής νοσηρότητας και θνησιμότητας που παρουσιά-ζουν οι ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρ-κεια, η ερευνητική προσπάθεια θα πρέπει να ενταθεί και διαχωρίζοντας τις δύο διαφορετικές μορφές της να προσφέρει στην καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιο-λογικών μηχανισμών και στη βελτίωση των θεραπευτι-κών προσεγγίσεων.

Βιβλιογραφία1. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. ESC guidelines

for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008, 10:933–989

2. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004, 351:1097–1105

3. Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Annu Rev Med 2004, 55:373–394

4. Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007, 20:2539–2550

5. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007, 93:1137–1146

6. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002, 347:1397–1402

7. Murdoch DR, Love MP, Robb SD et al. Importance of heart failure as a cause of death. Changing contribution to overall mortality and coronary heart disease mortality in Scotland 1979–1992. Eur Heart J 1998, 19:1829–1835

8. Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ et al. Congestive heart failure in the community: trends in incidence and survival in a 10-year period. Arch Intern Med 1999, 159:29–34

9. Blackledge HM, Tomlinson J, Squire IB. Prognosis for patients newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12 220 index admissions in Leicestershire 1993–2001. Heart 2003, 89:615–620

10. Schaufelberger M, Swedberg K, Koster M et al. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden, data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004, 25:300–307

11. Stewart S, Jenkins A, Buchan S et al. The current cost of heart failure to the National Health Service in the UK. Eur J Heart Fail 2002, 4:361–371

12. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalance and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N EnglJ Med 2006, 355:251–259

13. Abhayaratna WP, Marwick TH, Smith WT et al. Characteristics of left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiographic survey. Heart 2006, 92:1259–1264

14. Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ et al. More ‘malignant’ than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail 2001, 3:315–322

15. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000, 83:505–510

16. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N EnglJ Med 2006, 355:260–269

17. Tribouilloy C, Resinaru D, Mahjoub H et al. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study. Eur Heart J 2008, 29:339–334

18. Brutsaert DL, De Keulenaer. Diastolic heart failure: a myth. Curr Opin Cardiol 2006, 21:240–248

19. De Keulenaer GW, Brutsaert D. The heart failure spectrum: time for a phenotype-oriented approach. Circulation 2009, 119:3044–3046

20. Zille MR. Heart failure with preserved ejection fraction: is this DHF? J Am Coll Cardiol 2003, 41:1519–1522

21. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. Systolic and diastolic heart failure are overlapping phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation 2011, 123:1996–2004 (discussion 2005)

22. Borlaug BA, Redfield MM. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum. Circulation 2011, 123:2006–2013 (discussion 2014)

23. Lee DS, Gona P, Vasan RS et al. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham heart study of the NHLB Institute. Circulation 2009, 119: 3070–3077

24. Chen HH, Lainchbury J, Senni M et al. Diastolic heart failure in the community: clinical profile, natural history, therapy, and impact of proposed diagnostic criteria. J Card Fail 2002, 8:279–287

25. Leite-Moreira AF. Current perspectives in diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Heart 2006, 92:712–718

26. Fontes-Carvalho R, Leite-Moreira AF. The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction and its therapeutic implications. Rev Port Cardiol 2009, 28:63–82

27. Zile MR, Baicu C, Bonnema DD. Diastolic heart failure: definitions and terminology. Prog Cardiovasc Dis 2005, 47:307–31328. Van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW et al. Myocardial

structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation 2006, 113:1966–1973

29. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diastolic heart failure: evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction. Circulation 2007, 115:888–895

30. Borbély A, Falcao-Pires I, van Heerebeek L et al. Hypo-phosphorylation of the Stiff N2B titin isoform raises cardiomyocyte resting tension in failing human myocardium. Circ Res 2009, 104:780–786



31. LeWinter MM, Granzier H. Cardiac titin: a multifunctional giant. Circulation 2010, 19:2137–2145

32. Ahmed SH, Clark L, Pennington WR et al. Matrix metallopro-teinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease. Circulation 2006, 113:2089–2096

33. Spinale FG, Coker M, Heung LJ et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation 2000, 102:1944–1949

34. Periasamy M, Jansen P. Molecular basis of diastolic dysfunction. Heart Fail Clin 2008, 4:13–21

35. Hunt SA, Abraham W, Chin MH et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A Report of the ACC Foundation/AHA Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation.J Am Coll Cardiol, 2009, 53:e1–e90

36. Zile MR, Baicu C, Gaasch WH. Diastolic heart failure: abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med 2004, 19:1953–1959

37. Maeder M, Kaye D. Heart failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009, 53:905-918

38. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B et al. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003, 107:714–720

39. Borlaug BA, Kass DA. Ventricular-vascular interaction in heart failure. Heart Fail Clin 2008, 4:23–36

40. Borlaug BA, Melenovski V, Russell SD et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2006, 114:2138–21347

41. Maurer MS, Burkhoff D, Fried LP et al. Ventricular structure and function in hypertensive participants with heart failure and a normal ejection fraction: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2007, 49:972–981

42. Fontes-Carvalho R, Leite-Moreira AF. The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction and its therapeutic implications. Rev Port Cardiol 2009, 28:63–82

43. Wang J, Khoury D, Yue Y et al. Preserved left ventricular twist and circumferential deformation, but depressed longitudinal and radial deformation in patients with diastolic heart failure. Eur Heart J 2008, 29:1283–1289

44. Tan YT, Wenzelburger F, Lee E et al. The pathophysiology of heart failure with normal ejection fraction: exercise echocardiography reveals complex abnormalities of both systolic and diastolic ventricular function involving torsion, untwist and longitudinal motion. J Am Coll Cardiol 2009, 54:36–46

45. Westermann D, Kasner M, Steendijk P et al. Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. Circulation 2008, 117:2051–2060

46. Yip G, Wang M, Zhang Y et al. Left ventricular long axis function in diastolic heart failure is reduced in both diastole and systole: time for a redefinition? Heart Fail Clin 2002, 87:121–125

47. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur HeartJ 2005, 26:1115–1140

48. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the

Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol 2009, 53:e1–e90

49. Cahalin LP, Mathier MA, Semigran MJ et al. The sixminute walk test predicts peak oxygen uptake and survival in patients with advanced heart failure. Chest 1996, 110:325–332

50. Solomon SD, Anavekar N, Skali H et al. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation 2005, 112:3738–3744

51. Yturralde RF, Gaasch WH. Diagnostic criteria for diastolic heart failure. Prog Cardiovasc Dis 2005, 47:314–319

52. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiography 2006, 7:79–108

53. Kass DA, Bronzwaer JGF, Paulus WJ. What Mechanisms Underlie Diastolic Dysfunction in Heart Failure? Circ Res 2004, 94:1533–1542

54. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD et al. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure? Circulation 2001, 104:779–782

55. Mesquita E, Jorge A. Heart failure with normal ejection fraction: new diagnostic criteria and pathophysiological advances. Arq Bras Cardiol 2009, 93:180–187

56. Somaratne JB, Whalley G, Gamble GD et al. Restrictive filling pattern is a powerful predictor of heart failure events post-acute myocardial infarction and in established heart failure: a literature-based meta-analysis. J Card Fail 2007, 13:346–352

57. Nagueh SF, Appleton C, Gillebert TC et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr.2009, 10:165–193

58. Douglas P. The left atrium: a biomarker of chronic diastolic dysfunction and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2003, 42:1206–1207

59. Little WC, Oh J. Echocardiographic evaluation of diastolic function can be used to guide clinical care. Circulation 2009, 120:802–809

60. Ha JW, Oh JK, Pellikka PA et al. Diastolic stress echocardiography: a novel non-invasive diagnostic test for diastolic dysfunction using supine bicycle exercise Doppler echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2005, 18:63–68

61. Tschope C, Kasner M, Westermann D et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur Heart J 2005, 26:2277–2284

62. Watanabe S, Shite J, Takaoka H et al. Myocardial stiffness is an important determinant of the plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with both diastolic and systolic heart failure. Eur Heart J 2006, 27:832–838

63. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002, 105:595–601

64. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma brain natriuretic peptide to detect preclinical ventricular systolic or diastolic dysfunction: a community-based study. Circulation 2004, 109:3176–3181

65. Maisel AS, McCord J, Nowak RM et al. Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2003, 41:2010–2017

66. Rademakers FE. Magnetic resonance imaging in cardiology. Lancet 2003, 361:359–360



67. Hauser TH, McClennen S, Katsimaglis G et al. Assessment of left atrial volume by contrast enhanced magnetic resonance angiography. J Cardiovasc Magn Reson 2004, 6:491–497

68. Gotte MJ, Germans T, Russell IK et al. Myocardial strain and torsion quantified by cardiovascular magnetic resonance tissue tagging studies in normal and impaired left ventricular function. J Am Coll Cardiol 2006, 48:2002–2011

69. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation. 2000, 12:1388–1393

70. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006, 27:2338–2345

71. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008, 359:2456–2467

72. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003, 362:777–781

73. Solomon SD, Janardhanan R, Verma A et al. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomised trial. Lancet 2007, 369:2079–2087

74. Mottram PM, Haluska B, Leano R et al. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. Circulation 2004, 110:558–565

75. Desai AS, Lewis EF, Li R et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction. Am Heart J 2011, 162:966–972

76. Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure (ALDO-DHF): project description. Competence Network Web site. http://www.knhi.de/en/Research/AP-ALDO-DHF/index.jsp. Accessed February 17, 2013

77. Oghlakian GO, Sipahi I, Fang JC. Treatment of heart failure with preserved ejection fraction: have we been pursuing the wrong paradigm? Mayo Clin Proc 2011, 86:531–539

78. Triposkiadis F, Karayannis G, Giamouzis G et al. The sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2009, 54:1747–1762

79. Bergström A, Andersson B, Edner M et al. Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart failure and preserved systolic function: results of the Swedish Dopplerechocardiographic study (SWEDIC). Eur J Heart Fail 2004, 6:453–461

80. Takeda Y, Fukutomi T, Suzuki S et al. Effects of carvedilol on plasma B-type natriuretic peptide concentration and symptoms in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol 2004, 94:448–453

81. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 2006, 114:2138–2147

82. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005, 26:215–225

83. Hernandez AF, Hammill BG, O’ Connor CM et al. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from

the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry. J Am Coll Cardiol 2009, 53:184–192

84. Massie BM, Nelson JJ, Lukas MA et al. Comparison of outcomes and usefulness of carvedilol across a spectrum of left ventricular ejection fractions in patients with heart failure in clinical practice. Am J Cardiol 2007, 99:1263–1268

85. Zhou J, Shi H, Zhang J et al. Rationale and design of the β-blocker in heart failure with normal left ventricular ejection fraction(β-PRESERVE) study. Eur J Heart Fail 2010, 12:181–185

86. Hori M, Kitabatake A, Tsutsui H et al. Rationale and design of a randomized trial to assess the effects of b-blocker in diastolic heart failure: Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF). J Card Fail 2005, 11:542–547

87. Setaro JF, Zaret BL, Schulman DS et al. Usefulness of verapamil for congestive heart failure associated with abnormal left ventricular diastolic filling and normal left ventricular systolic performance. Am J Cardiol 1990, 66:981–986

88. Hung MJ, Cherng WJ, Kuo LT et al. Effect of verapamil in elderly patients with left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Int J Clin Pract 2002, 56:57–62

89. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation 2006, 114:397–403

90. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 372:1231–1239

91. Fukuta H, Sane DC, Brucks S et al. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure: a preliminary report. Circulation 2005, 112:357–363

92. Grewal J, McCully R, Kane GC et al. Left ventricular function and exercise capacity. JAMA 2009, 301:286–294

93. Takemoto KA, Bernstein L, Lopez JF et al. Abnormalities of diastolic filling of the left ventricle associated with aging are less pronounced in exercise-trained individuals. Am Heart J 1992, 124:143–148

94. Brassard P, Legault S, Garneau C et al. Normalization of diastolic dysfunction in type 2 diabetics after exercise training. Med Sci Sports Exerc 2007, 39:1896–1901

95. Anand I, McMurray J, Cohn JN et al. Long-term effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004, 364:347–354

96. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M et al. Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis. Nat Med 2007, 13:952–961

97. Nagendran J, Archer SL, Soliman D et al. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle, and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility. Circulation 2007 116:238–248

98. Gheorghiade M, Blair JE, Filippatos GS et al. Hemodynamic, echocardiographic and neurohormonal effects of istaroxime, a novel intravenous inotropic and lusitropic agent: a randomized controlled trial in patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol 2008, 51:2276–2285


O R I G I N A L P A P E R


Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α


Eleni Theocharidou1 K. Alexandridi street, GR-621 25, Serres, Greece

Tel: (+30)2310-89 20 73, (+30) 697 227 7660,Fax: (+30) 2310-992 834,


Ελένη ΘεοχαρίδουΚοσμά Αλεξανδρίδη 1, 621 25 ΣέρρεςΤηλ: 2310-892 073, 697 227 7660Fax: 2310-992 834e-mail: [email protected]

Aortic stiffnessin patients with

inflammatory bowel diseases

E. Theocharidou,1 M. Mavroudi,2 K. Soufleris,1 Th. Griva,1 O. Giouleme,1 V.G. Athyros,1

A. Karagiannis1

12nd Propaedeutic Department of Internal Medicine, Hippokration General Hospital, Aristotle University of

Thessaloniki, Thessaloniki, Greece23rd Department of Cardiology, Hippokration General Hospital,

Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

Η αορτική σκληρίασε ασθενείςμε φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρουΕ. Θεοχαρίδου,1 Μ. Μαυρουδή,2

Κ. Σουφλέρης,1 Θ. Γρίβα,1 Ό. Γιουλεμέ,1

Β.Γ. Άθυρος,1 Α. Καραγιάννης1

1Β' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης2Γ' Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

AIM: Inflammation is an independent risk factor for cardiovascular disease (CVD). CVD risk in patients with inflammatory bowel diseases (IBD) has been investigated in few studies with contradictory results. Aortic stiffness, assessed by measuring pulse wave velocity (PWV), is associated with CVD risk. The aim of this study was to assess carotid-femoral PWV in patients with IBD without history of CVD compared with controls.MATERIAL-METHODS: Traditional CVD risk factors and IBD characteristics were assessed in 66 patients with IBD, 43 with Crohn’s disease (CD) and 23 with ulcerative colitis (UC), and 44 controls. PWV was measured using the SphygmoCor system. Parameters associated with PWV were identified by linear regression.RESULTS: There were 29 men (43.9%) in the IBD group and 20 (45.5%) in the control group. The median age was 38 years in both groups. There were 32 smokers (48.5%) in the IBD group and 20 (45.5%) in the control group. 60% of patients had mild disease pattern, and 74% were in remission at the time of the study. IBD patients had lower haemoglobin, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and folic acid levels, and higher platelet count. There was no difference in PWV between patients and controls (6.6 ±1.3 vs 6.1±0.9 m/s; p=0.247), or between patients

ΣΚΟΠOΣ: Η φλεγμονή αποτελεί ανεξάρτητο παρά-γοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου. Ο ΚΑ κίνδυνος έχει μελετηθεί σε ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου (ΦΝΕ) με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Η αορτική σκληρία, η οποία εκτιμάται με τη μέτρηση της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV), συσχετίζεται με τον ΚΑ κίνδυνο. Σκοπός της μελέτης είναι η μέτρηση της PWV μεταξύ καρωτίδας και μηριαίας αρτηρίας σε ασθενείς με ΦΝΕ χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου σε σύγκριση με μια ομάδα μαρτύρων.ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Έγινε εκτίμηση των κλασικών παραγόντων ΚΑ κινδύνου και των χαρακτηριστικών των ΦΝΕ σε 66 ασθενείς με ΦΝΕ, 43 με νόσο του Crohn (ΝC) και 23 με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ), και σε 44 μάρτυρες. Η μέτρηση της PWV έγινε με το σύστημα SphygmoCor. Διερευνήθηκαν οι παράμετροι που συσχετίζονται με την PWV με την εφαρμογή linear regression.ΑΠΟΤΕΛEΣΜΑΤΑ: Συμπεριελήφθησαν στη μελέτη 29 άνδρες (43.9%) στην ομάδα των ΦΝΕ και 20 (45.5%) στην ομάδα των μαρτύρων. Η μέση ηλικία ήταν 38 έτη κα στις δύο ομάδες. Υπήρχαν 32 καπνιστές (48.5%) στην ομάδα των ΦΝΕ και 20 (45.5%) στην ομάδα των μαρ-τύρων. Το 60% των ασθενών είχε ήπια δραστηριότητα νόσου και το 74% ήταν σε ύφεση κατά την περίοδο της μελέτης. Οι ασθενείς με ΦΝΕ είχαν χαμηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης, ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλη χα-


AORTIC STIFFNESS IN PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASES 201


1. IntroductionAtherosclerosis, with main clinical manifestations

coronary artery disease (CAD), cerebrovascular disease and peripheral artery disease, is a leading cause of morbidity and mortality in Western world.1,2 High cholesterol levels, in particular low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), represent a principal risk factor for cardiovascular disease (CVD). Atherogenesis was initially considered plain accumulation of lipids within the arterial wall, before being recognized as an inflammatory process.3 Furthermore, activation of the arterial wall inflammation contributes to plaque rupture and elicits acute coronary syndromes.4

Inflammation is an independent risk factor for atherosclerosis.5 The association between CVD and two chronic inflammatory diseases, rheumatoid arthritis(RA) and systemic lupus erythematosus (SLE), is well established.6 Several mediators have been implicated, including interleukin 6, phospholipase A2 and tumor necrosis factor a, that enhance endothelial dysfunction, impair endothelial restoration and favor the formation and rupture of the atheromatous plaque.7

Inflammatory bowel diseases (IBD), including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), are associated with increased risk of thromboembolism, in

particular venous thrombotic events and pulmonary embolism.8 These complications are likely attributable to a hypercoagulable state and high homocysteine levels, which are common in IBD.9 The association between IBD and CVD has been assessed in few retrospective studies. The prevalence of CAD was greater compared to general population in all but one study.10–13 The risk of CAD in a Danish cohort of about 29,000 IBD patients was 1.6-fold increased, particularly in the first year after IBD diagnosis.13 Although these results imply an association between IBD and the risk of CAD, there are several limitations, mainly related to the accuracy of retrospective assessment of CVD risk factors (the prevalence of smoking was not assessed in several of these studies) and events.

Aortic stiffness is a surrogate marker of atherosclerosis and an important predictor of CVD events.14 Arterial stiffness is increased when the elastic properties of the arterial wall are reduced, resulting mainly from the replacement of elastin with collagen and vascular smooth muscle cell hypertrophy. These changes accelerate atherogenesis. Pulse wave velocity (PWV), i.e. the speed at which the pressure waveform travels along the aorta and large arteries during each cardiac cycle, is the gold standard for the assessment of arterial stiffness.

Λέξεις ευρετηρίου: Inf lammatory bowel diseases, cardiovascular disease, aortic stiffness, pulse wave velocity, atherosclerosis.

Key words: Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, καρ-διαγγειακή νόσος, αορτική σκληρία, ταχύτητα διάδοσης σφυγμικού κύματος, αθηροσκλήρωση.

with CD and UC (6.8±1.3 vs 6.3±1.1 m/s; p=0.108), although smoking rates were significantly higher in CD patients. Factors associated with PWV were age, BMI, mean arterial pressure and smoking, with age making the greater unique contribution. CONCLUSIONS: Our study showed no difference in PWV between patients with IBD and controls. This might be due to lack of association between IBD and CVD risk, or the inclusion of patients with low inflammatory burden and low LDL-C, which are less likely to exhibit early arterial wall changes. Further studies are required to investigate such an association.

μηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) και φυλικού οξέος, και υψηλότερες τιμές αιμοπεταλίων. Δεν βρέθηκε διαφορά ως προς την PWV μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων (6,6±1,3 vs 6,1±0,9 m/s, p=0,247), ή μεταξύ των ασθενών με NC και ΕΚ (6,8±1,3 vs 6,3±1,1 m/s, p=0,108), αν και η συχνότητα του καπνίσματος ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με NC. Οι παρά-γοντες που συσχετίσθηκαν με την PWV ήταν η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος, η μέση αρτηριακή πίεση και το κάπνισμα, από τους οποίους η ηλικία είχε την ισχυ-ρότερη συσχέτιση.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Δεν βρέθηκε διαφορά στην ταχύ-τητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος μεταξύ ασθενών με ΦΝΕ και των μαρτύρων. Αυτό μπορεί να οφείλεται εί-τε στην απουσία συσχέτισης μεταξύ ΦΝΕ και ΚΑ κινδύ-νου, είτε στη συμμετοχή στη μελέτη ασθενών με χαμηλό φορτίο φλεγμονής και χαμηλή LDL-C, οι οποίοι είναι λιγότερο πιθανό να έχουν πρώιμες αλλαγές στο αρτηρι-ακό τοίχωμα. Θα χρειασθούν περισσότερες μελέτες για να διερευνηθεί περαιτέρω μια τέτοια συσχέτιση.

202 E. Theocharidou et al


Carotid-femoral PWV is the most commonly used measurement. Augmentation index (AIx) represents the extra pressure caused by pressure wave reflection back from the periphery. It is influenced not only by arterial stiffness but mostly by the intensity of wave reflections. AIx is an indirect surrogate of arterial stiffness.14

The single published study that assessed PWV in 32 adult patients with IBD and 32 healthy controls, showed increased carotid-femoral PWV in the former (6.6±1.4 m/s vs 6±0.8 , p<0.05).15 Parameters that correlated with PWV were age and IBD duration.

The aim of our study was to: a) assess PWV in a group of patients with IBD compared with a control group, b) compare patients with CD and UC with regard to PWV, and c) assess factors associated with PWV.

2. Material-Methods2.1. Patients and controls

The study group included 66 patients with IBD, 43 with CD and 23 with UC and 44 controls, 18 to 60 years old. These were consecutive patients that attended the IBD Outpatient Clinic at Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece. The diagnosis of IBD was established based on clinical, laboratory, radiological, endoscopic and histological criteria. Exclusion criteria were history of coronary, peripheral artery or cerebrovascular disease, diabetes mellitus, chronic renal failure, familial dyslipidaemias, collagen tissue diseases and total proctocolectomy for UC.

On the day of the assessment, a detailed medical history and IBD history were obtained, physical examination was performed, blood pressure (BP) was measured; body weight and height were recorded. Blood samples were obtained after overnight fast to measure haemoglobin, white blood cells, platelets, C-reactive protein (CRP), total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), LDL-C, triglycerides, vitamin B12, folic acid, and homocysteine levels. PWV and AIx were measured as described below.

The study protocol was approved by the Aristotle University Ethics Committee, and all participants signed an informed consent form before inclusion in the study.

3. IBD activityWith regards to IBD history the following parameters

were recorded: disease duration, extent of intestinal involvement (left-sided colitis, extensive colitis and pancolitis for UC; terminal ileitis, colitis, both terminal ileitis and colitis for CD), previous intestinal surgery, and number of flares in the previous 2 years. We arbitrarily classified disease activity as mild, moderate and

severe, if there were up to 1, 2 to 3 and 4 or more flares, respectively, during the last 2 years. The Mayo score was calculated in patients with UC and the Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) in those with CD.16,17 Remission was defined as CDAI≤150 for CD or Mayo score ≤2 for UC. Current medical treatment was also recorded.

4. CVD risk factorsThe following established CVD risk factors were

recorded: age, gender, cigarette smoking, hypertension, dyslipidaemia, obesity and family history of premature CVD. Smokers were further classified as light smokers (<20 pack years) or moderate-heavy smokers (>20 pack years) in keeping with the WHO classification (http://www.who.int/tobacco/en). Non-smokers were classified as never-smokers and former-smokers. Cut-off levels for BP and lipid levels were determined in accordance to respective guidelines,18,19 corresponding to a low risk population such as the one in our study. The cut-off used for systolic BP was 140 mmHg and for diastolic BP 90 mmHg.19 Mean arterial blood pressure (MAP) was calculated using the formula MAP=diastolic BP+(systolic BP-diastolic BP)/3. The cut-off used for total cholesterol was 200 mg/dL, for HDL-C 40 mg/dL and for LDL-C 130 mg/dL.18 The use of antihypertensive and lipid-lowering agents was included in the definition of hypertension and dyslipidaemia, respectively. BMI was calculated as kg/m2. Family history of premature CVD was defined as CVD in a male first-degree relative <55 years or in a female first-degree relative <65 years. Subjects with diabetes mellitus were excluded.

5. Aortic stiffnessCarotid-femoral PWV and AIx were assessed using the

SphygmoCor system (ArtCor, Sydney, Australia). With the subject in the supine position, arterial pulse was recorded on the right carotid and subsequently on the right femoral artery using an applanation tonometer that was applied on the skin. The distance between the sites of recording was measured. PWV was calculated as the distance between carotid and femoral recording sites divided by the time delay between the feet of the carotid and femoral pressure waveforms (m/s). To assess AIx the radial artery waveform was recorded using the applanation tonometer. AIx was defined as the difference between the second and first systolic peaks expressed as the percentage of the pulse pressure.

6. Statistical analysisData were expressed as mean and standard deviation

(SD) for continuous and normally distributed variables, median and range for continuous variables without



normal distribution, or frequencies (percentage) for categorical variables. We compared patients with controls, as well as CD patients with UC patients, with regard to established CVD risk factors, laboratory variables, PWV and AIx. For comparisons the chi-square test was used for categorical variables, the Student’s t test and the Mann-Whitney test for continuous variables with or without normal distribution, respectively. Pearson (r) and Spearman (rho) correlation coefficient were calculated to identify significant correlations between PWV and different variables. Linear regression was applied to assess if the set of the variables that showed significant correlation with PWV could predict PWV, and to identify which one of them was the best predictor of PWV. The assumptions of multicollinearity, singularity, normality, linearity, homoscedasticity, and independence of residuals were checked before applying linear regression. The level of statistical significance was set at p≤0.05. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for Social Sciences, version 20 (SPSS, IL, Chicago).

7. Results7.1. Patients and controls

Sixty six patients with IBD, 43 with CD and 23 with UC, and 44 controls were included in the study. There were 29 men (43.9%) in the IBD group and 20 (45.5%) in the control group. The median age was 38 years in both groups. There were 32 smokers (48.5%) in the IBD group and 20 (45.5%) in the control group. The median BMI was 23.7 kg/m2 and 24.3 kg/m2, respectively. No patient or control had history of diabetes mellitus. There was no difference in MAP, history of hypertension, hyperlipidaemia or family history premature CVD between the 2 groups. Characteristics of patients and controls with regard to CVD risk are shown in table 1.

IBD patients had significantly lower haemoglobin levels (12.7±2.3 vs 13.8±1.3 g/L, p=0.003), higher platelet count (median 287 vs 210x109/L, p<0.0005), lower cholesterol levels (174.8±45.3 vs 204.2±38.1 mg/dL, p=0.001), lower LDL-C (106.3±35.4 vs 132.5±33.6 mg/dL, p<0.0005) and lower folic acid levels (median 5.3 vs 7.1 ng/mL, p=0.017). There was no difference in white cell count, CRP, HDL-C, triglycerides, vitamin B12 and homocysteine levels. Laboratory results for patients and controls are shown in table 2.

There was no significant difference in PWV (6.6±1.3 vs 6.1±0.9 m/s, p=0.247) and AIx (14.8±15.5 vs 15.6±16%, p=0.802) between patients with IBD and controls.

8. Patients with CD and UC Mean disease duration was 8.4±6.7 years. Thirty nine

patients (59.1%) had mild disease, 12 (18.2%) moderate, and 15 (22.7%) had severely active disease. Forty nine patients (74.2%) were in remission at the time of the study. There were no significant differences in disease duration and activity, and rate of remission between patients with CD and UC. Twelve patients with CD had previous intestinal surgery, but no patient with UC had surgery. Significantly more patients with UC were treated with 5-aminosalicylates. IBD characteristics are shown in table 3.

There were no significant differences in age, gender, BMI, MAP or family history of premature CVD between patients with CD and UC. The majority of CD patients (67.4%) were current smokers, whereas only 3 patients with UC (13%) were smokers (p<0.0005) (table 4).

With regards to laboratory parameters, patients with CD had lower vitamin B12 (median 271 vs 385 pg/mL, p=0.01) and folic acid levels (median 4.4 vs 7 ng/mL, p=0.011) compared with UC patients. There were no significant differences in the other laboratory parameters (table 5).

There was no significant difference in PWV (6.8±1.3 vs 6.3±1.1 m/s, p=0.108) and AIx (median 20 vs 10%, p=0.3) between patients with CD and UC. There was no difference among patients with mild, moderate or severe disease activity pattern, or between those in remission and those with active intestinal inflammation at the time of the study.

9. Predictors of PWVParameters that correlated with PWV were age (rho=

0.494, p<0.0005), BMI (rho=0.356, p<0.0005), MAP (r= 0.399, p<0.0005), and smoking (rho=0.247, p=0.01). In multivariate linear regression only age (beta 0.430, p=0.002) remained significant predictor of PWV. The above set of variables predicted 47.7% of the variance in PWV (p<0.0005).

10. DiscussionOur study showed that carotid-femoral PWV, an

important surrogate of aortic stiffness, is not increased in patients with IBD compared with a control group with similar traditional CVD risk factors. There was no difference in PWV between patients with CD and UC. Parameters that associated with PWV were age, BMI, MAP and smoking, with age making the most significant contribution to PWV.

The single previous study that assessed PWV in IBD patients showed increased carotid-femoral PWV and



AIx in IBD patients compared with a group of healthy controls. This was a small study that included 32 patients with IBD (16 with CD and 16 with UC), 18-49 years old, without CVD risk factors.15 The majority of patients (88%) were in remission at the time of the evaluation. However, no data were provided on disease activity overall, such as the number and severity of flares in the past, and the extent of intestinal involvement. This is particularly important as the inflammatory burden is the result of disease extent, duration, activity, and treatment that aims to suppress intestinal inflammation. In addition, although current smokers were excluded from the study, there were no data on the proportion

of ex-smokers, which may have accounted for the difference in PWV, as smoking has a well-known impact on endothelial function and arterial wall properties.

In our study 74% of IBD patients were in remission, but most importantly 60% had mildly active disease overall, as assessed by the number of flares during the last two years. Furthermore, a significant proportion of patients were treated with infliximab, a highly potent anti-inflammatory agent, that may have accounted for lower inflammatory burden in our study group. Finally, LDL-C, a cardinal CVD risk factor, was significantly lower in patients with IBD. The very low LDL-C levels in IBD patients might be the result of intestinal malabsorption,

Table 1. Cardiovascular risk factors in patients with IBD and controls.

IBD patients Controls p-value

Number 66 44Gender (%)

• Male 29 (43.9) 20 (45.5) NS• Female 37 (56.1) 24 (54.5)

Age (years) 38 (18–60) 38 (22–60) NSSmoking (%) 32 (48.5) 20 (45.5) NSSmokers (%)

• Non-smokers 24 (36.4) 16 (36.4)• Former 9 (13.6) 8 (18.2) NS• Light 12 (18.2) 6 (13.6)• Heavy 21 (31.8) 14 (31.8)

BMI (kg/m2) 23.7 (16.5–37.2) 24.3 (18.3–34.2) NSHypertension (%) 2 (3) 4 (9.1) NSMAP (mmHg) 86.3 (61.7–106.7) 86.2 (41.3–113.3) NSHyperlipidaemia (%) 0 4 (9.1) NSFamily history (%) 20 (30.3) 9 (20.5) NS

BMI, body mass index; MAP, mean arterial pressure; NS, non significant

Table 2. Laboratory investigations in patients with IBD and controls.

IBD patients Controls p-value

Haemoglobin (g/dL) 12.7±2.3 13.8±1.3 0.003White blood cells (x109/L) 7 (3.1–13.6) 6.6 (3.5–12.5) NSPlatelets (x109/L) 287 (118–580) 210 (135–346) <0.0005CRP (mg/L) 3.4 (0–160) 3.3 (3.2–13.4) NSTotal cholesterol (mg/L) 174.8±45.3 204.2±38.1 0.001HDL-C (mg/L) 48.1±14.1 52.1±14.6 NSLDL-C (mg/L) 106.3±35.4 132.5±33.6 <0.0005Triglycerides (mg/L) 101±47.2 98.4±50.3 NSVitamin B12 (pg/L) 323 (57–2000) 314 (131–985) NSFolic acid (ng/L) 5.3 (1.3–24) 7.1 (2.5–19.5) 0.017Homocysteine (μmol/L) 13.1 (5.2–41) 13 (5.2–23.4) NS

IBD, inflammatory bowel disease, CRP, C-reactive protein, HDL-C, high density lipoprotein cholesterol, LDL-C, low density lipoprotein cholesterol, NS, non significant



discussed above, in a Danish cohort of about 29,000 IBD patients there was 1.6-fold increased risk of CAD, in particular in the first year after IBD diagnosis was established.13 This study had some important limitations, which also apply to the other cohort studies. The major limitation is related to the accuracy of CVD risk factor assessment, as there were no data on 2 major risk factors, i.e. smoking and BMI. Even though BMI is usually low in patients with IBD, this is not the case with smoking, which may represent an important component of CVD risk in IBD. Smoking seems to have a beneficial effect on intestinal inflammation in UC, and its cessation has been associated with exacerbations of intestinal inflammation and increased risk of colectomy.30 In contrast, in CD smoking may be associated with disease flares.31 A study in 820 patients with IBD showed increased prevalence of smoking among CD patients, whereas UC patients were more likely to be non-smokers or ex-smokers.32 These differences in smoking rates may account for increased CVD risk in certain subgroups of IBD patients.33 The second limitation is associated with the accuracy of the retrospective recording of CVD events, as methods used to extract data are not always accurate (for example, questionnaires mailed to patients). Another aspect of the problem is that increased rates of CVD may reflect

in particular in those with CD, dietary habits or the effect of chronic inflammation on lipid concentrations.20 The above parameters, i.e. low inflammatory burden and lower LDL-C, should be taken into consideration in order to interpret the lack of difference in aortic stiffness between IBD patients and controls in our study.

Early changes in the arterial wall have also been assessed in patients with IBD by measuring carotid intima-media thickness (cIMT).21–26 Plaque formation is the result of long-standing changes in the arterial wall, which can be detected before becoming clinically evident. cIMT is associated with CVD risk factors, as well with the risk of CVD events, thus it is widely used as a surrogate marker of atherosclerosis.27 The studies of cIMT in IBD patients were, however, inconclusive, with half of them showing increased cIMT in IBD patients and the rest no difference compared with controls. The interpretation of these results is hampered by the small number of patients, the heterogeneity of the study populations with regards to inflammatory burden and smoking habits, and the lack of strict matching with controls.28

The incidence of CVD and/or CVD events has been assessed in retrospective cohorts, with the majority showing increased incidence in IBD patients.10–13,29 As

Table 3. Disease characteristics in patients with IBD.

All IBD patients Crohn’s disease (n=43) Ulcerative colitis (n=23) p-value

Disease duration (years) 8.4±6.7 7 (1–26) 7 (1–28) NSActivity (%)

• Mild (0–1 flares/2 years) 39 (59.1) 26 (60.5) 13 (56.5)• Moderate (2–3) 12 (18.2) 9 (20.9) 3 (13) NS• Severe (≥4) 15 (22.7) 8 (18.6) 7 (30.4) NS

Remission (%) 49 (74.2) 33 (76.7) 16 (69.6) NSDisease extent-UC

• Left-sided colitis 12• Extensive colitis 4• Pancolitis 7

Disease extent-CD• Terminal ileum 20• Colon 9• Terminal ileum and colon 11

CDAI 50.6±45.5Mayo score 2.85±3.4Previous surgery (%) 12 (19) 12 (30) 0 0.010Treatment (%)

• 5-ASA 39 (56.1) 17 (39.5) 20 (87) 0.001• Azathioprine 35 (53) 21 (48.8) 14 (60.9) NS• Anti-TNF-a 29 (43.9) 21 (48.8) 8 (34.8) NS• Corticosteroids 12 (18.2) 6 (14) 6 (26.1) NS

IBD, inflammatory bowel diseases, UC, ulcerative colitis, CD, Crohn’s disease, CDAI, Crohn’s disease activity index, 5-ASA,5-aminosalicylates, TNF-a, tumor necrosis factor a, NS, non significant.



the closer medical surveillance that IBD patients receive, as suggested by the higher incidence of CAD in the first few months after IBD diagnosis in the Danish cohort. Therefore, although several studies demonstrate increased incidence of CVD in patients with IBD, their limitations do not allow definitive conclusions.

Chronic systemic inflammation is an independent CVD risk factor, as is clearly indicated by the paradigm of rheumatologic disorders such as SLE, RA and psoriasis. IBD are also characterized by chronic systemic inflammation with extra-intestinal manifestations. Thus, it could be supported that IBD are associated with increased CVD risk that parallels rheumatologic diseases. However, IBD patients exhibit some unique features such as smoking pattern, lower BMI, and dietary habits, which may alter this association. In order

to elucidate a potential association between IBD and CVD risk, prospective studies with sufficient number of patients and long-term follow-up are needed. In addition, thorough assessment of traditional CVD risk factors, as well as patient stratification according to type of disease, inflammatory burden, and type of treatment, is required.

In conclusion, our study showed no difference in aortic stiffness between patients with IBD and controls. Mild disease activity, the use of highly potent anti-inflammatory agents and low LDL-C levels may have ameliorated the effect of chronic inflammation on arterial wall properties. Future studies should include patients with more severe disease activity and thus higher inflammatory burden.

Table 4. Traditional cardiovascular risk factors in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis.

Crohn’s disease (n=43) Ulcerative colitis (n=23) p-value

Gender (%)• Male 18 (41.9) 11 (47.8)• Female 25 (58.1) 12 (52.2) NS

Age (years) 37.9±9.5 35±11.5 NSSmoking (%) 29 (67.4) 3 (13) <0.0005Smokers (%)

• Non-smokers 7 (16.3) 17 (73.9)• Former 6 (14) 3 (13) <0.0005• Light 11 (25.6) 1 (4.3)• Heavy 19 (44.2) 2 (8.7)

BMI (kg/m2) 23.7 (16.5–37.2) 23.9 (17.8–36.6) NSHypertension (%) 2 (4.7) 0 NSMAP (mmHg) 86.4±11.1 87.6±9.6 NSHyperlipidaemia (%) 0 0Family history (%) 13 (30.2) 7 (30.4) NS

BMI, body mass index, MAP, mean arterial pressure, NS, non significant.

Table 5. Laboratory investigations in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis.

Crohn’s disease Ulcerative colitis p value

Haemoglobin (g/dL) 13±2 12.3±2.7 NS

White blood cells (x109/L) 7.7±2.3 6.7±1.8 NSPlatelets (x109/L) 277±73 291±107 NSCRP (mg/L) 5.2 (0–160) 3.2 (0.1–36.2) NSTotal cholesterol (mg/L) 172 (63–259) 189 (91–268) NSHDL-C (mg/L) 46.2±15.4 51.2±11.6 NSLDL-C (mg/L) 102.5±36.2 112.1±34.2 NSTriglycerides (mg/L) 99.1±44.9 104.1±52.1 NSVitamin B12 (pg/L) 271 (57–762) 385 (195–2000) 0.010Folic acid (ng/L) 4.4 (1.3–24) 7 (4.1–24) 0.011Homocysteine (μmol/L) 13.3 (5.2–41) 11.9 (6–18.7) NS

CRP, C-reactive protein, HDL-C, high density lipoprotein cholesterol, LDL-C, low density lipoprotein cholesterol, NS, non significant.



References1. Naghavi M, Libby P, Falk E et al. From vulnerable plaque to

vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation 2003, 108:1772–1778

2. Naghavi M, Libby P, Falk E et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003, 108:1664–1672

3. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–8744. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery

disease. N Engl J Med 2005, 352:1685–16955. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis.

Circulation 2002, 105:1135–11436. Roman MJ, Shanker BA, Davis A et al. Prevalence and correlates

of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003, 349:2399–2406

7. Sattar N, McCarey DW, Capell H et al. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003, 108:2957–2963

8. Miehsler W, Reinisch W, Valic E et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut 2004, 53:542–548

9. Oldenburg B, Fijnheer R, van der GR et al. Homocysteine in inflammatory bowel disease: a risk factor for thromboembolic complications? Am J Gastroenterol 2000, 95:2825–2830

10. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008, 6:41–45

11. Ha C, Magowan S, Accortt NA et al. Risk of arterial thrombotic events in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009, 104:1445–1451

12. Haapamaki J, Roine RP, Turunen U et al. Increased risk for coronary heart disease, asthma, and connective tissue diseases in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011, 5:41–47

13. Rungoe C, Basit S, Ranthe MF et al. Risk of ischaemic heart disease in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide Danish cohort study. Gut, 2012

14. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006, 27:2588–2605

15. Zanoli L, Cannavo M, Rastelli S et al. Arterial stiffness is increased in patients with inflammatory bowel disease. J Hypertens 2012, 30:1775–1781

16. D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 2007, 132:763–786

17. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 2002, 122:512–530

18. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002, 106:3143–3421

19. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the

Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007, 28:1462–1536

20. Toms TE, Panoulas VF, Douglas KM et al. Are lipid ratios less susceptible to change with systemic inflammation than individual lipid components in patients with rheumatoid arthritis? Angiology 2011, 62:167–175

21. Broide E, Schopan A, Zaretsky M et al. Intima-media thickness of the common carotid artery is not significantly higher in Crohn's disease patients compared to healthy population. Dig Dis Sci 2011, 56:197–202

22. Dagli N, Poyrazoglu OK, Dagli AF et al. Is inflammatory bowel disease a risk factor for early atherosclerosis? Angiology 2010, 61:198–204

23. Kayahan H, Sari I, Cullu N et al. Evaluation of early atherosclerosis in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2012, 57:2137–2143

24. Maharshak N, Arbel Y, Bornstein NM et al. Inflammatory bowel disease is not associated with increased intimal media thickening. Am J Gastroenterol 2007, 102:1050–1055

25. Papa A, Santoliquido A, Danese S et al. Increased carotid intima-media thickness in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22:839–846

26. van Leuven SI, Hezemans R, Levels JH et al. Enhanced atherogenesis and altered high density lipoprotein in patients with Crohn's disease. J Lipid Res 2007, 48:2640–2646

27. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S et al. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004–2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis 2007, 23:75–80

28. Theocharidou E, Gossios TD, Giouleme O et al. Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review. Angiology 2013

29. Yarur AJ, Deshpande AR, Pechman DM et al. Inflammatory bowel disease is associated with an increased incidence of cardiovascular events. Am J Gastroenterol 2011, 106:741–747

30. Cosnes J. Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004, 18:481–496

31. van der HF, Dijkstra A, Albersnagel FA, Kleibeuker JH, Dijkstra G. Active and passive smoking behaviour and cessation plans of patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2010, 4:125–131

32. van der HF, Dijkstra A, Weersma RK et al. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009, 15:1199–1207

33. Athyros VG, Tziomalos K, Katsiki N et al. The impact of smoking on cardiovascular outcomes and comorbidities in statin-treated patients with coronary artery disease: a post hoc analysis of the GREACE Study. Curr Vasc Pharmacol, 2012


E N Δ Ι Α Φ Ε Ρ Ο Υ Σ Α Π Ε Ρ Ι Π Τ Ω Σ Η


C A S E R E P O R T


Γεώργιος ΓιαννακούλαςΑ' Καρδιολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ, Στ. Κυριακίδη 1,

546 36, Θεσσαλονίκη,Τηλ: 2310-99 48 30, Fax: 2310-99 46 73


George Giannakoulas1st Department of Cardiology, AHEPA University Hospital of Thessaloniki, 1 St. Kiriakidi street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece, Tel.: (+30) 2310-994830, Fax: (+30) 2310-994673e-mail: [email protected]

Γιγαντιαίο συρίγγιομε ελικοειδή πορεία

από τη δεξιά στεφανιαίααρτηρία στον δεξιό κόλπο

Σ.Α. Μουράτογλου, Γ. Γιαννακούλας, Αν. Κελέκης, Στ. Χατζημιλτιάδης,

Χ. ΚαρβούνηςΑ' Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο

ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

A giant right coronary artery-to-right atrium tortuous fistula

S.A. Mouratoglou, G. Giannakoulas,A. Kelekis, St. Hadjimiltiades,H. KarvounisAristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, 1st Department of Cardiology, Thessaloniki

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η εμφάνιση συριγγίου μεταξύ μιας στεφανιαίας αρτηρίας και των δεξιών καρδιακών κοι-λοτήτων, της πνευμονικής αρτηρίας ή της άνω κοίλης φλέβας αποτελεί εξαιρετικά σπάνια συγγενή καρδιο-πάθεια, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη επικίνδυνων για τη ζωή του ασθενούς επι-πλοκών. Παρουσιάζουμε σπάνιο περιστατικό ασθενούς με γιγαντιαίο ανευρυσματοειδές συρίγγιο εκτεινόμενο από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία στον δεξιό κόλπο, το οποίο διαγνώστηκε με τη βοήθεια των νεότερων απει-κονιστικών τεχνικών.

ABSTRACT: The presence of a fistula between a coronary artery and the right heart, the pulmonary artery or the superior vena cava is a rare congenital heart defect, often related to increased risk for serious and life threatening complications. We present a rare case of a giant aneurismal fistula originated from the right coronary ostium and draining into the right atrium, diagnosed with the use of modern imaging techniques.


Λέξεις ευρετηρίου: Δεξιά στεφανιαία αρτηρία, συρίγ-γιο, συγγενής καρδιοπάθεια.

Key words: Right coronary artery, fistula, congenital heart disease.

Άντρας ασθενής 51 ετών με ιστορικό μεμονωμένου επεισοδίου αναταχθείσας κολπικής μαρμαρυγής, προ-σέρχεται στα εξωτερικά ιατρεία της κλινικής μας για περαιτέρω διερεύνηση. Κατά την ακρόαση του ασθε-νούς διαπιστώθηκε η ύπαρξη ήπιου συνεχούς φυσή-

ματος ακουστού στο σημείο Erb, το οποίο εγείρει την ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης μιας σειράς συγγενών καρδιοπαθειών όπως η ύπαρξη ανοικτού βοτάλειου πόρου, αορτοπνευμονικού παραθύρου, ρηχθέντος ανευρύσματος των κόλπων του Valsalva ή συριγγίου

ΓΙΓΑΝΤΙΑΙΟ ΣΥΡΙΓΓΙΟ ΜΕ ΕΛΙΚΟΕΙΔΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΠΟ ΤΗ ΔΕΞΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΑΡΤΗΡΙΑ ΣΤΟΝ ΔΕΞΙΟ ΚΟΛΠΟ 209


σταση της βλάβης, είτε με τη διαδερμική σύγκλειση του συριγγίου με τη χρήση κατάλληλων συσκευών, είτε, επί αντενδείξεων, με χειρουργική απολίνωση του συριγγί-ου και εκτομή των πιθανών συνυπαρχόντων ανευρυ-σμάτων αποτελεί συνήθη πρακτική.

της στεφανιαίας αρτηρίας. Η ηχωκαρδιογραφική με-λέτη που ακολούθησε αποκάλυψε την ύπαρξη δια-τεταμένης δεξιάς κοιλίας και δεξιού κόλπου, ο οποίος φαίνεται να συμπιέζεται από ευμεγέθες μόρφωμα (ει-κόνα 1). Το έγχρωμο Doppler αποκάλυψε την ύπαρξη σήματος στροβιλώδους ροής, η οποία εκχέεται στον δεξιό κόλπο, θέτοντας την υποψία ύπαρξης γιγαντιαί-ου ανευρυσματοειδούς συριγγίου. Προς επιβεβαίωσης της διάγνωσης, ο ασθενής υποβλήθηκε σε στεφανιαία αγγειογραφία, η οποία αποκάλυψε την ύπαρξη διατε-ταμένης δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας από την οποία εκφύεται ανευρυσματοειδές συρίγγιο (εικόνα 2) που εκβάλει στον δεξιό κόλπο. Η αξονική στεφανιογραφία που ακολούθησε επιβεβαίωσε τη διάγνωση και αποκά-λυψε την ύπαρξη ελικοειδούς γιγαντιαίου συριγγίου, το οποίο εκφύεται από το στόμιο της δεξιάς στεφανιαίας και εκβάλλει στον δεξιό κόλπο μέσω του σχηματισμού δύο γιγαντιαίων ανευρυσματοειδών σχηματισμών (ει-κόνες 3 και 4).

Η εμφάνιση συριγγίου μεταξύ μιας στεφανιαίας αρ-τηρίας και των καρδιακών κοιλοτήτων, της πνευμονι-κής αρτηρίας ή της άνω κοίλης φλέβας αποτελεί εξαι-ρετικά σπάνια συγγενή καρδιοπάθεια, ο επιπολασμός της οποίας υπολογίζεται σε 0,1–0,2% των ασθενών που υποβάλλονται σε στεφανιαία αγγειογραφία.1 Η συγγε-νής αυτή καρδιοπάθεια σχετίζεται με αυξημένο κίνδυ-νο για ανάπτυξη μιας σειράς δυνητικά επικίνδυνων για τη ζωή του ασθενούς επιπλοκών, όπως η εμφάνιση στη-θάγχης και εμφράγματος του μυοκαρδίου, οφειλόμενα σε φαινόμενα υποκλοπής αίματος από τα στεφανιαία αγγεία, καρδιακής ανεπάρκειας, καρδιακών αρρυθμι-ών, θρομβοεμβολικών επεισοδίων ή ακόμη και ρήξης του ανευρύσματος και αιφνιδίου θανάτου.2 Η αποκατά-

Εικόνα 1. Ηχοκαρδιογραφική μελέτη, όπου φαίνεται η ύπαρ-ξη διατεταμένου δεξιού κόλπου, ο οποίος συμπιέζεται από ευμεγέθες μόρφωμα, διαστάσεων 6,0×4,2 cm.

Εικόνα 3. Αξονική στεφανιογραφία: ανασυνδυασμένη εικόνα όπου απεικονίζεται το άπω τμήμα του συριγγίου (λευκό βέλος) και οι δύο γιγαντιαίοι ανευρυσματοειδείς σχηματισμοί (κεφα-λές βέλους).

Εικόνα 2. Στεφανιαία αγγειογραφία όπου απεικονίζεται το ελι-κοειδές γιγαντιαίο συρίγγιο (λευκά βέλη).

210 Σ.Α. Μουράτογλου και συν


Η διάγνωση της νόσου γίνεται κυρίως με τη βοήθεια της ηχοκαρδιογραφίας ή της στεφανιαίας αγγειογρα-φίας.3 Εντούτοις, ασυμπτωματικοί ασθενείς, χωρίς εν-δείξεις για τη διενέργεια στεφανιογραφίας, και ιδιαίτε-ρα αυτοί με μικρότερες βλάβες, μπορεί να διαλάθουν της διάγνωσης. Σήμερα, η εξέλιξη των απεικονιστικών τεχνικών στην Καρδιολογία συνετέλεσε στη διάγνωση της, σπάνια συγγενούς καρδιοπάθειας του ασθενούς, στον οποίο συστήθηκε η χειρουργική αποκατάσταση της βλάβης.

Βιβλιογραφία1. Yamanaka O, Hobbs R. Coronary artery anomalies in 126,595

patients undergoing coronary arteriography. Cathet Cardiovasc Diagn 1990, 21:28–40

2. Chiu CZ, Shyu KG, Cheng JJ et al. Angiographic and clinical manifestations of coronary fistulas in Chinese people: 15-year experience: Circ J 2008, 72:1242–1248

3. Said SA. Current characteristics of congenital coronary artery fistulas in adults: A decade of global experience. World J Cardiol 2011, 26:267–277


Εικόνα 4. Αξονική στεφανιογραφία: ανασυνδυασμένη εικόνα όπου φαίνονται το μέσο και άπω τμήμα της δεξιάς στεφανι-αίας αρτηρίας (λεπτό βέλος) και το διατεταμένο συρίγγιο, το οποίο εκτείνεται ελικοειδώς από τη δεξιά στεφανιαία αρτηρία ως τον δεξιό κόλπο (κεφαλές βελών).

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(3) 211


Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής

Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστη-

μόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολό-

γων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη

θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού

δημοσιεύονται στο περιοδικό:

1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμ-

φιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή

νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται

με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.

2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετι-

κών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.

3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιο-

λογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθη-

ροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολ-

λο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές

θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέ-

σματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι

κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό

και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’

εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δη-

μοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες

δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα

αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη

φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γρα-

πτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.

4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προ-

σέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομέ-

να τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.

5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγρα-

φείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της

αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια

και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.

6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα

κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με

την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική

Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή

αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας

Αθηροσκλήρωσης.

7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,

η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.

8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα

άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες

ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.

Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλο-

νται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για

δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν

έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιο-

δικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε

να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για

δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά

αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης

ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα

αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων

αυτών σε μορφή PDF.

Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική

γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή

PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργα-στήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφε-

ται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται

επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να πε-

ριλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.

Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει

ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο

τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υπο-

βολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού

για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει

την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα

επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο

υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσι-

ευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.

Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000

λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπερι-

λαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας

και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα

δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες

πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις

συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιο-

γραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν

πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000

λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.

Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύ-

στημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες

με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό

διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια

τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον

τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,

τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.

Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),

(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγρα-

φέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την

κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε

ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX

καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε

περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον

ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,

ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.

Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και

των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ

αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το

πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγρα-

φικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια

που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευ-

νητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες

φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτε-

λέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.

Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το

Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.

Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφά-

λαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη-

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

212 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(3)


ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδή-ποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγ-ματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προο-πτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέ-σματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα.

Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.

Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφα-νίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέ-πει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογρα-φικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσό-τερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.

Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργα-σίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coff ee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπλη-ρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γί-νονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στον βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η

αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-

παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγω-

γή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική

παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο

συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.

In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Infl ammation and Atherosclerosis.

Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε

χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν

γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.

Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημει-

ώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογρα-

φίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική

Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.

Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την

ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το

οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250

λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών

τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγ-

γλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.

Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,

επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς

καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.

Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμού-

νται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό

του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:

1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.

Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθ-

μούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέ-

πει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να

μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέ-

ρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,

καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.

Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες

πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση

αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται

με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις

σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος

των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμο-

ποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην

αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για

τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο

και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.

Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή

των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων

κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγ-

χρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέ-

πει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες

μετρήσεων του SI.

Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από

τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.

Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμέ-

νων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλει-

στικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(3) 213


The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hel-

lenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scien-

tists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,

Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and

treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientifi c

papers on the following sections:

1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics re-

lated to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written

after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.

2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on

current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.

3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and

epidemiological prospective or retrospective research in topics related to

atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the meth-

odology section. The results of the study should not have been previously

published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies

with particular interest to Greek healthcare workers will be given prior-

ity. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign

journals by Greek scientists especially when their results are relevant for

the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF

ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers

must be translated by the authors, who also have to obtain written permis-

sion by the copyright owners.

4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiologi-

cal approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the

data for and against should be in algorithmic form.

5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of athero-

sclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with

proven results.

6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of

speakers participated in conferences, seminars or round tables related to

atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic

Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences or-

ganized by the Hellenic Atherosclerosis Society.

7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the

authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date

and the place of publication and the price.

8. Correspondence. Letters containing comments on papers published

in the journal, preliminary results, remarks about untoward eff ects of drugs,

judgments concerning the journal etc. They must be signed.

Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC

JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition

that the results or the paper itself have not been previously published or sub-

mitted for publication in another journal. The corresponding author should

report in the cover letter that the research work has not been published or

submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the

fi nal research results that have been published as preliminary results or as

an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically

these previous publications in a PDF form.

Submission of papers. Papers submitted to the journal should written

in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a

PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-

tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, Uni-

versity of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,

Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts

must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsi-

ble for correspondence. The cover letter should include a statement, indicat-

ing that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding

author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement

form signed by all authors. In case of submission of an original paper been

already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the au-

thors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy

of which must be attached. The fi nal revised text will be resubmitted elec-

tronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL

OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be

republished without the written consent of the Editor in chief.

Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review ar-

ticles should not exceed 5000 words including tables, legends to the fi gures

and references and could include up to three fi gures. However, the Editorial

Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Origi-

nal papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including

tables, legends to the fi gures and references and could include up to six fi g-

ures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000

words and letters to the Editor 500 words.

Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submit-

ted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors

are in accordance to the above requirements. Papers must be typed double-

space of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least

3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,

the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the fi gures

and the fi gure legends.

Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up

to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of

the authors(s), (d) institutional affi liation of each author, (e) name, address,

telephone number, fax number of the author responsible for correspond-

ence.

Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the

exception of clinical points of view and case reports whose length is limited

to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning

all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original

papers, should be structured into four paragraphs, under the following cap-

tions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the

same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms

of Index Medicus.

Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduc-

tion, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduc-

tion contains the background and the necessary references and cites the

objective of the study. The study protocol must be thoroughly described

in the methodology section. Details such as the mode of patient or mate-

rial selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed

in order that the research may be reproduced by future investigators. In

the case of research related to human beings it must be stated that the

research was performed according to the principles of the Declaration of

Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

214 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(3)


by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be

described and the chapter should be completed by an analysis of the sta-

tistical criteria used. In the next chapter the results should be presented

fully but briefl y. Results shown in tables should not be repeated in the

text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the

study as well as the fi nal conclusions are discussed. The results must not

be repeated in this section. A comparison with the results of other similar

studies may be done. The results may also be related to the objectives of

the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging

from the results themselves.

Acknowledgements. They are addressed only to persons who have con-

tributed substantially.

References. They are numbered in the order in which they are fi rst cited

in the text. If author names are cited in the text, fi rst author’s surname is fol-

lowed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two

surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown

in the reference section. The number of references must be limited to those

absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, cur-

rent issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the

author to be necessary for complete information on the subject, and letters

to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numeri-

cally based on the consecutive numbers and order of references in the text.

Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al af-

ter the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,

volume, fi rst and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.

The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In

case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coff ee

drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References

of papers published in supplements, must also note the number of supple-

ment in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl

1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medi-

cus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.

For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the

title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year

and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written

as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic

drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists

of chapter in a book written by another author, it must be written as fol-

lows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Infl ammation and

Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Unpublished material as well as personal communications should not be

used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-

lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation

there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references

is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek

Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.

Abstract in English. It must include the title, the names of the authors

and the institutional affi liation of each author. The abstract in English is lim-

ited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose

length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same

way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract

should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the

journal in the international lists of Biomedical journals.

Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must

be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the

number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.

1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.

Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are num-

bered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should

have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to

the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of

the abbreviations should be made at the bottom of the table.

Figures. The fi gures professionally drawn in china ink or prepared using

a computer and high resolution printer and the photographs, must be the

original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and print-

ing. Indicate by pencil on the back the number of the fi gure, its top (with

an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope

between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for fi gures

must be written in a separate page and have the number of the correspond-

ing fi gure. Explanations concerning the fi gures may be cited in the legend.

Consult the format of the journal for the size of the fi gures. If photographs of

patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,

a written consent of the patient allowing the photograph to be published

should accompany the fi gure. All fi gures must be mentioned in the text and

be numbered with Arabic numbers.

Terms and units of measurement. The authors must use the univer-

sally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms

and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please con-

sult the MeSH of Index Medicus.

Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are

not accepted.

Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.

Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

EksAtherosclerosis 3ο 2013Diastolic and systolic heart failure: Similarities and differences K.T....

Documents

Transcript of EksAtherosclerosis 3ο 2013Diastolic and systolic heart failure: Similarities and differences K.T....