Ecos do ADA / 2009 New Orleans, 5-9/Junho

Luiz Maurício Pinheiro Fernandes

Novos Tratamentos

Antagonista de receptor IL-1β

Insulina Oral – Abordagem Terapêutica

Inibidores SGLT-2

Agentes anti-inflamatórios

Antagonistas IL-1β

IL-1β – citocina pró-inflamatória relacionada à destruição de ilhotas (DM1)

Observada em extratos pancreáticos de DM2

Antagonista compete com receptor, apoptose pela hiperglicemia

Reduz inflamações leves?

Melhora função de célula beta (inflamação “intra-ilhota”)?

Melhora da sensibilidade à insulina? Não procede

NEJM 2007,356:1517-28

Melhora nos marcadores inflamatórios

Incremento nos níveis de insulina e pepC

NEJM 2007,356:1517-28

Insulina Oral – Análise RacionalInsulina Oral – Análise Racional

O mais importante é minimizar os efeitos O mais importante é minimizar os efeitos indesejáveis e não a via de administraçãoindesejáveis e não a via de administração

Rota mais fisiológica – Sistema porta-hepáticoRota mais fisiológica – Sistema porta-hepático Opções:Opções:

Insulina humana com incrementadores de Insulina humana com incrementadores de absorção?absorção?

Insulina modificadaInsulina modificada Insulina humana com direcionamento hepáticoInsulina humana com direcionamento hepático

Insulina Oral – Análise RacionalInsulina Oral – Análise Racional

Desafios:Desafios:- Digestão gástrica, mucina, barreira mucosa- Digestão gástrica, mucina, barreira mucosa

- Biodisponibilidade- Biodisponibilidade

- Variabilidade da ação hipoglicemiante- Variabilidade da ação hipoglicemiante

- Horários de administração em relação às refeições- Horários de administração em relação às refeições

- Necessidade de estudos “open-label” – - Necessidade de estudos “open-label” – não há outro padrão-ouro não há outro padrão-ouro comparativo comparativo

-Segurança: hipoglicemia, infecção, sensibilização-Segurança: hipoglicemia, infecção, sensibilização

Inibidores SGLT-2 (sirtuinas)Inibidores SGLT-2 (sirtuinas)

90% da reabsorção no túbulo cont. proximal90% da reabsorção no túbulo cont. proximal DM2 tem maior expressão de SGLT2 e GLUT2DM2 tem maior expressão de SGLT2 e GLUT2

SGLT2

GLUT2

Na+Na+

K+

Glicose

glicose

Glicose reabsorvida

Glicose excretada

Glicose reabsorvida

Glicose plasmática

Sirtuinas

Phlorizin Dapagliflozin (Fase 2b) – Diabetes Care (2009) 32/4:650-657

Remogliflozin Sergliflozin – J Pharm Exp Ther 2007;320, 323-30

TA-7284 BI-10773 ISIS388626 (anti-sense) T1095

www.clinicaltrials.gov

Sirtuinas – Considerações

Negativos Poliúria Distúrbio eletrolítico ITU bacteriana Infecção fúngica Efeitos Inesperados hematócrito

Positivos

• Perda de peso (75g=300kcal)

• Risco de hipoglicemia

• Pressão arterial?

• Independe da insulina (DM1?)

Anti-inflamatórios

- Salsalato (disalcid)

- Aspirina promove sensibilidade à insulina em roedores obesos – Yuan, Science (2001)

- TINSAL-T2 – Shoelson&Goldfine J.Clin.Invest 2006, 116:1793-1801

“Target Inflamation with Salsalate in Type 2 Diabetes, a NIDDK sponsored trial”

Diabetes Care 2008;31:289

Mudanças de Estilo de Vida que Perduram Mudanças de Estilo de Vida que Perduram Evidências dos Estudos de PrevençãoEvidências dos Estudos de Prevenção

China´s Da Qing Diabetes Prevention StudyChina´s Da Qing Diabetes Prevention Study

Finnish Diabetes Prevention StudyFinnish Diabetes Prevention Study

Diabetes Prevention Program Outcomes StudyDiabetes Prevention Program Outcomes Study

Look AHEADLook AHEAD

Da Qing DPS

577 adultos com IGT observados em 1986-92

3 grupos (dieta, exercício, dieta+exercício) X Controle

2006 nova avaliação para analisar persistência dos efeitos da intervenção

Desfechos primários: Evolução para DM, DCV Incidência e mortalidade),

mortalidade total

51% incidência de DM ([HRR] 0∙49; 95% CI 0∙33−0∙73) durante

intervenção

43% incidência após 20 anos (0∙57; 0∙41−0∙81)

Incidência anual média de DM 7%X11%, após 20 a 80%X93%

Grupo intervenção sofreu 3.6 anos menos de DM

Sem diferenças significativas para desfecho DCV ou mortalidade total

(limitação estatística para determinação)Lancet 2008; 371: 1783–89

Finnish Diabetes Prevention Study

Fase do estudo original = 4 anos de seguimento

Pacientes obesos+IGT, 172M/350F

Mudanças de estilo de vida ( peso, ingesta de gordura saturada, ingesta de fibras, exercícios) vs. Controle (p<0.001)

de progressão para DM de 4.3 X 7.4 / 100 pessoas

Após término, observação por mais 3 anos = 7 anos

Grupo da intervenção persiste com menor progressão, 4.6 X 7.2 / 100 pessoas (p<0.0401)

Lancet 2006; 368: 1673–79

• 7ª revisão – 29/04/2009

• 5000 participantes entre 45 e 75 anos

• DM2, IMC > 25, 11anos e meio de follow-up

• Perda sustentada de 7%

• Caminhadas mínimas de 175 minutos semanais

• Destaque para dietas individualizadas

• Uso de “shakes” como substituto de refeição

Diabetes Prevention Program Outcomes Study

• DPPOS – Fase III

• 50% minorias

• Objetivos:

1. Avaliar a durabilidade da intervenção do DPP

2. Determinação do curso clínico e precisar QUANDO ocorre a abertura do quadro , observando particularmente DCV, fatores de risco/aterosclerose e doença microvascular

3. Observar minuciosamente a diferença entre ♂ e ♀ / minorias