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Dr Entrenas CostaMarzo 2004

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Formoterol en el tratamiento del asma bronquial

Dr Luis Manuel Entrenas CostaServicio de Neumología. Hospital Reina SofíaCórdoba (España)


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Formoterol en el asma

• Los agonistas β2 en el asma

• Farmacología del formoterol

• Seguridad de formoterol


3



4

Biopsiasde mucosa bronquial

Lavadobronco-alveolar

Broncoespasmo

Remodelado

Inflamación

1975 1980 1985 1990 1995 2000

Evolución del asma

Modificado de J. Bousquet, 1999


5

Broncoespasmo

Remodelado

Inflamación

1975 1980 1985 1990 1995 2000

Evolución del asma

Miedo a los ß2

↑ uso ß2rápidos



6

Broncoespasmo

Remodelado

Inflamación

1975 1980 1985 1990 1995 2000


Evolución del asma

Miedo a los ß2

↑ uso ß2rápidos


7

PersistentegravePersistente

moderadaPersistenteleveIntermitente

ß2 agonistas de acción corta a demanda

Esteroides inhalados

ß2 de acción prolongada

± Esteroideoral

Tratamiento del asma

www.ginasthma.com


8

PersistentegravePersistente

moderadaPersistenteleveIntermitente

ß2 agonistas de acción corta a demanda

Esteroides inhalados

ß2 de acción prolongada

± Esteroideoral

Tratamiento del asma

corticoide + β2 acción larga

www.ginasthma.com


9

Tratamiento de mantenimientoAdulto

PersistentePersistenteGraveGrave

PersistentePersistenteModeradaModerada

PersistentePersistenteLeveLeve

IntermitenteIntermitente

AAAAββ22--CDCD inhinh

AAAAββ22--LDLD inhinh

ARLTARLTvovo

EsteroidesEsteroidesinhinh

EsteroidesEsteroidesvovo

a demanda

a demanda

a demanda

a demanda

<500 µg/d

200- 1.000 µg/d

>1.000 µg/dañadir si control

insuficienteajustando a

mínima dosis

alternativa en algunos casos a esteroides inh

añadir si dosis ↑↑ esteroides inh

(>800 µg/d)

añadir si control insuficiente

S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d

S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d

TeofilinaTeofilinavovo

100- 300 mg/12h

www.gemasma.com


10

Corticoides inhaladosBarnes PJ. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 531-538

1000

800 Dosis-respuesta

Dosis-efectos 2arios

µg


11


12

61/136 (45%)Global

Hombres

36% 49%

Mujeres

Me preocupa tomar GCI ...

Entrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65


13

↑ masamuscular 25/136 (18%)

Fragilidadósea 41/136 (30%)

25/136 (18%)Provocaninfecciones

66/136 (49%)Aumentanpeso corporal

32/136 (23%)↓ eficacia conel tiempo

Efectos 2arios de los GCIEntrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65


14

¿Doblar la dosis de esteroides?

Harrison TW. Lancet 2004; 363: 271-275


15

Exacerbaciones levesPauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411

Budesonida200 µg

Budesonida200 µg +

Formoterol Incrementarla dosis de

Budesonida: - 37%

Budesonida800 µg

Budesonida800 µg +

Formoterol

Budesonida + Formoterol: - 62%Añadir Formoterol:

- 40%


16

Exacerbaciones gravesPauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411

Budesonida200 µg

Budesonida200 µg +

Formoterol Incrementarla dosis de

Budesonida: - 49 %

Budesonida800 µg

Budesonida800 µg +

Formoterol

Budesonida + Formoterol: - 63%Añadir Formoterol: - 26%


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Conclusiones

Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411

• Añadir formoterol redujo las tasas de exacerbación

• La adición de formoterol a budesonidamejoró los síntomas de asma y la función pulmonar durante el año de tratamiento


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P200

P200+0P400+0

P400

Días

Prop

orci

ónde

pac

ient

eslib

res

de e

xace

rbac

ione

sPrimera exacerbación grave

-pacientes tratados-

O´Byrne PM. AJRCCM 2001; 164: 1392-1397


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Conclusiones-pacientes tratados-

• Añadir Formoterol a Budesonida:• reduce las exacerbaciones graves• mejora en el control del asma

• Añadir Formoterol a dosis bajas de Budesonida fue más efectivo quedoblar la dosis de Budesonida

O´Byrne PM. AJRCCM 2001; 164: 1392-1397


20


21


22






23

Inicio rápido, corta duraciónInicio rápido, larga duración

Inicio lento, corta duración Inicio lento, larga duración

Terbutalina inhaladaSalbutamol inhalado

Formoterol inhalado

Terbutaline oralSalbutamol oralFormoterol oral

Salmeterol inhaladoBambuterol oral

MANTENIMIENTO

MEDICACIÓN DE RESCATEVelocidadde inicio

Duraciónde la acción

rápi

dale

nta

largacorta

Clasificación de los agonistas β2


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Diferencias agonistas β2

• Estructura química• Propiedades farmacológicas:

– Acción en la región del receptor β2– Potencia– Eficacia (agonismo parcial)– Selectividad


25

Regulación actividad

Receptor β2 humano

Reconocimiento de señal

Transmisión del mensaje


26

Distribución de receptores β2


27

Estructura de los agonistas β2

Formoterol: cadena lateral media

OH

NH

O

CHCH2NHCHCH2

H

OCH3

OH CH3

Salbutamol: cadena lateral corta

CHCH2NH

CH2 OH

CH3

CH3

CH3

OH

OH

Salmeterol: cadena lateral larga

CHCH2NH

CH2 OHOH

OOH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2

CH2 CH2 CH2 CH2


28

Unión al receptor

Feldman. Fundamentals of Neuropharmacology


29

Mecanismo de acciónTorphy TJ. Trends Pharmacol Sci 1994; 15: 370-374


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Receptor ß2

Sitio activo Exo-site

-CH

HO

HOH2C

-HO

--CH2NH

-

CH2 ---CH2

CH2CH2 CH2 O CH2---- CH2 CH2 CH2

-

Mecanismo de acción


31

Anderson GP. Agents Actions Suppl 1993; 43: 253-269Mecanismo de acción

Biofase acuosa

Membrana celularCon el receptor ß2

SalbutamolHidrofílico

Corta duraciónInicio rápido

FormoterolIntermedio

Larga duraciónInicio rápido

SalmeterolLipofílico

Larga duraciónInicio lento


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Potencia Potencia vsvs EficaciaEficacia

Bronchial ring


33

Potencia de los agonistas β2

Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113: 687-692

Máxima relajaciónPosible (100%)

50% relajaciónpara formoterol

0-10 -9 -8 -7 -6 -5

Log (mol l-1)

Formoterol TerbutalinaSalmeterol

50% relajaciónpara salmeterol

∆ Potencia


34Formoterol TerbutalinaSalmeterol

100

50

0-10 -9 -8 -7 -6 -5

Relajación (%)

Log (mol l-1)

∆ Eficacia

Máxima relajaciónpara formoterol

Máxima relajaciónpara salmeterol

Eficacia de los agonistas β2

Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113: 687-692


35

pKi

ß1 ß2Selectividadβ2/β1

Isoprenalina 6.1 6.3 1

Salmeterol 5.7 8.0 190*

Formoterol 6.3 8.1 60

Salbutamol 4.7 5.8 13

(afinidad)

Afinidad y selectividad

Selectividad = fracción constantes de inhibición 10 (pKIß2 - pKIß1)

Roux FJ. AJRCCM 1996; 153: 1489-1495


36

Minutos60

25

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 30 40 50

FEV 1

(% in

crem

ento

del b

asal

)

A los 3 minutos todas las dosis de formoterolfueron significativamente mejores que la de salmeterol (p < 0.05) Formoterol 18 µg

Turbuhaler

Formoterol 9 µg Turbuhaler

Formoterol 4.5 µgTurbuhaler

Salmeterol 50 µgDiskhaler

Placebo

Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489

Inicio de la broncodilatación


37

Duración del efecto broncodilatador

***

***FEV 1

(L)

Tiempo (h)0 2 4 6 8 10 12

2.2

2.4

2.6

2.8

p<0.001 para todaslas dosis de formoterol y salmeterolcomparadas con placebo a las 12 h

Formoterol 18 µgFormoterol 9 µgFormoterol 4.5 µgSalmeterol 50 µgPlacebo

Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489


38

Efectos antiinflamatorios

Capilares↓Exudaciónplasmática

Eosinófilos↓Liberaciónmediadores

Neutrófilos↓Liberaciónmediadores

Linfocitos↓Liberación

citocinas

Mastocitos↓Liberaciónmediadores

Cels. epiteliales↓Liberación

Mediadores ?

N. sensitivos↓Liberación

Neuropéptidos ?

Agonistas β2


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Formoterolresumen de propiedades farmacológicas

• Altamente selectivo para el receptor β2

• Potente y agonista completo

• Formoterol inhalado tiene inicio rápidoy acción prolongada

• Posee efectos inhibitorios sobre las células inflamatorias


40






41

RELIEF

Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794


42

Características de los pacientes



43

Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794Efectos adversos graves

• Incidencia:– Formoterol: 3.1%– Salbutamol: 3.3%

• Relacionados con el asma:– Formoterol: 1.2%– Salbutamol: 1.4%


44

Efectos adversos graves

FormoterolSalbutamol



45

RELIEF: Conclusiones



46

Efectos sistémicosMalolepszy J. Eur Respir J 2001; 18: 928-934

Minutos después de la primeradosis

0

112

108

104

100

96

92

88

8472060 120 180 240 300 360

Pulso (latidos por minuto)

Terbutalina 10 mgFormmoterol 90 µg

Dosificación (total 6 inhalaciones)

Metilprednisolona 40 mg i.v.


47

Niveles de potasio

Potasio Sérico(mmol/L)

1 2 3 4 Días

Formoterol Turbuhaler® 72 µg/día

Terbutalina Turbuhaler® 6 mg/día

4,4

4,2

4,0

3,8

3,6

3,4

tiempo de dosificación

Ambos grupos: 12 inhalaciones/día

Totterman KJ. ERJ 1998; 12: 573-579


48

10

0

-10

-20

-30

% descenso en PEF

matutinoantes, durante

y después de unaexacerbación

severa

Budesonida 100 mg bidBudesonida 100 mg bid + Formoterol 9 mg bidBudesonida 400 mg bidBudesonida 400 mg bid + Formoterol 9 mg bid

-15 -10 - 5 0 5 10 15Días

Enmascaramiento de exacerbaciones

Tattersfield AE. AJRCCM 1999; 160:594-599


49

Seguridad: resumen de estudios

0 6 12

Efectos en el pulmóndespués de la inhalación

Efectos sistémicoshoras

unidades arbitrariasFormoterolβ2-agonista de corta duración

Löfdahl, 1989. Palmqvist, 1997.Borgström, 1996.Tötterman, 1998. Lötvall, 1997


50








ARLTARLTvovo



a demanda

a demanda

a demanda

a demanda

<500 µg/d

200- 1.000 µg/d



mínima dosis



(>800 µg/d)


S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d

S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d


100- 300 mg/12h

www.gemasma.com


51


52








ARLTARLTvovo



a demanda

a demanda

a demanda

a demanda

<500 µg/d

200- 1.000 µg/d



mínima dosis



(>800 µg/d)


S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d

S=50- 100 µg/dF=9- 36 µg/d


100- 300 mg/12h

www.gemasma.com

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