DOENÇA DE SANDHOFF - · PDF fileApresentam uma debilidade muscular a acrescentar aos...

Click here to load reader

  • date post

    13-Feb-2019
  • Category

    Documents

  • view

    212
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of DOENÇA DE SANDHOFF - · PDF fileApresentam uma debilidade muscular a acrescentar aos...

UNIDADE DE DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS - HOSPITAL SANT JOAN DE DU

O QUE A DOENA DE SANDHOFF?

uma doena lisossomal do grupo das gangliosidoses GM2, em que existe uma defecincia na actividade das hexosaminidases A e B, causada por mutaes no gene HEXB que codifica a subunidade , que ambas as enzimas partilham.

O QUE SO AS GANGLIOSIDOSES GM2?

As gangliosidoses GM2 so um grupo de doenas lisossomais em que ocorre uma acumulao dos gangliosdios GM2 produzidos que no so correctamente metabolizados, devido a uma defecincia de umas enzimas chamadas de hexosaminidase A e hexominidase B, ou a uma defecincia na protena activadora da GM2.

O que o lisossoma?

O lisossomas um organelo celular que contm normalmente enzimas capacidade de lisar (hidrolisar ou quebrar) molculas grandes, como os gangliosdios.

O que so gangliosdios?

So glicolipdos complexos, que contm cido silico e que se localizam especialmente no crebro. So essenciais para a mielinizao, para a integridade dos axnios neuronais e para a transmissodos impulsos nervosos.

Existem diversos gangliosdios, entre eles GM1, GM2 e GM3, que se diferenciam pela sua composio em acares. A sua degradao requer enzimas diferentes, cuja actividade defeciente causa a acumulao de composto parcialmente degradados que se acumulam no sistema nervoso, causando Gangliosidose.

Como se desgrada o gangliosdio GM2?

O glangliosdeo GM2 necessita da enzima Hexominidase A e uma protena activadora para ser degradado. A Hexosamidase A formada por duas subunidades ( e ), enquanto que a hexosaminidase B formada apenas por subunidades . Se ocorrerem mutaes no gene que codifica a subunidade , ocorre uma defecincia na actividade de ambas as hexosaminidases A e B, que partilham a mesma subunidade referida.

O que acontece se ocorre uma defecincia em ambas as hexosaminidases?

Quando existe uma defecincia enzimtica na hexominidase A, os glangliosdeos no so degradados e ocorre um acumulao no lisossoma da clula formando um corpsculo que alm de conterem colesterol e fosfolpidos, acabam por danificar gravemente os neurnios (clulas do sistema nervoso). Como tal, esta acumulao leva a leses especialmente no sistema nervoso central.

DOENA DE SANDHOFF

UNIDADE DE DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS - HOSPITAL SANT JOAN DE DU

A hexosaminidase B intervm na degradao de mucopolissacridos, oligossacridos e globosdios. A defecincia na subunidade da hexosaminidase impede, assim, no s a degradao da GM2, como tambm, intrefere com a degradao de outros glicolpidos com o mesmo acar terminal dos glangliosdeos (globosdios), que se acumulam noutros tecidos, especialmente rins, fgado e bao.

Alm disso, so produzidos oligossacridos que ficam acumulados e, posteriormente, so excretados na urina, sendo uma ferramenta muito til no diagnstico desta doena.

PORQUE QUE EXISTE A DOENA DE SANDHOFF?

Cada uma das reaces do metabolismo que resultam na produo de compostos que formam o nosso corpo est determinada geneticamente (codificada).

Todos herdamos dos nossos pais a informao gentica correcta ou alterada que determina o que ocorre em cada um dos processos no nosso metabolismo. Se herdarmos uma informao errada ou parcialmente alterada, a respectiva reaco metablica funcionar mal e poder levar a uma doena metablica hereditria.

No caso da Doenla de Sandhoff, as mutaes no gene HEXB, que codifica a subunidade das hexosaminidases A e B, causam uma defecincia na actividade destas enzimas.

Trata-se de uma doena metablica lisossomal de hereditariedade autossmica recessiva, ou seja, se ambos os pais foram portadores de uma mutao no gene HEXB, que codifica a subunidade de ambas as hexosaminidases e transmitirem esta mutao ao seu filho, este sofrer da doena de Sandhoff.

O que acontece no caso de uma criana narcer com Doena de Sandhoff?

A criana desenvolver mais cedo ou mais tarde sntomas neurolgicos. A manifestao pode ocorrer, dependendo do grau da alterao da actividade enzimtica, nos primeiros meses de vida, na fase infantil ou na fase juvenil/adulta.

A forma clssica infantil inicia-se normalmente entre os 4-8 meses de vida com detriorizao neurolgica, perodo no qual os pais observam uma perda de capacidades previamente adquiridas (capacidades que, geralmente, as crianas nesta altura j possuem, como gantinhar, sentar, apanhar objectos, pass-los de mo para mo, balbuciar).

Apresentam uma debilidade muscular a acrescentar aos sintomas de espasticidade (hipertonia muscular). Uma caracterstica tpica a resposta motora exagerada a estmulos acsticos.

As crianas perdem o interesse por jogos e com o tempo desenvolvem macrocefalia (aumento do permetro do crnio) podendo tambm desenvolver, em alguns casos, crises epilticas.

No fundo do olho destes pacientes pode encontrar-se uma mancha de cor vermelho-cereja na mcula que ajuda na suspeita clnica, no entanto esta mancha pode ser encontrada noutras doenas lisossomais. Esta mancha pode levar a cegueira.

Ocasionalmente podem apresentar fcies grosseiras, uma ligeira hepatosplenomegalia (aumentodo fgado e bao) e algumas deformaes sseas.

Na forma infantil tardia o incio dos sintomas podem ocurrer entre os 2 e os 10 anos e debe-se a uma defecincia enzimtica parcial. Neste caso sos pacientes desenvolvem dificuldades em falar (disartria), para

UNIDADE DE DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS - HOSPITAL SANT JOAN DE DU

caminhar (ataxia), assim como atrofia cerebral progressiva, que se desenvolve de uma forma muito mais lenta que nas crianas.

Por ltimo existem na forma juvenil/adulto, onde a defecincia enzimtica menor e pode ocorrer a partir dos 10 anos onde surgem problemas de estabilidade na marcha (ataxia), tremor, movimentos involuntrios (distonia, coreatetose, ).

COMO SE DIAGNOSTICA UM PACIENTE COM A DOENA DE SANDHOFF?

O diagnstico feito com bases nos dados clnicos (sinais e sntomas), o fundo do olho (mancha vermelho-cereja), a neuroimagem (envolvimento da substncia branca, alterao na sinalizao dos gnglios da base e especialmente os tlamos), e principalmente na anlise a excresso de oligossacridos na urina.

O diagnstico confirmado atravs da anlise da actividade das hexosaminidases A e B nos leuccitos (glbulos brancos, que se encontram no sangue) e em culturas de fibroblastos.

Finalmente realiza-se o estudo gentico no gene HEXB.

O QUE SE PODE FAZER PARA EVITAR AS CONSEQUNCIAS DA DOENA DE SANDHOFF?

A doena deve ser diagnosticada o mais precocemente possvel, efectuar-se o estudo de familiares portadores, oferecer aconselhamento gentico famlia e a possibilidade de diagnostico pr-natal em caso de gravidez.

No h muitas opes teraputicas eficazes para forma clssica infantil, no entando esto a decorrer estudos no campo da terapia de reposio enzimtica.

Nas formas juvenis e adultas que tm uma evoluo mais benigna, tambm esto a decorrer ensaios na terapia de inibio pelo substrato e alguns pacientes sofreram uma interveno favorvel de transplante de medula ssea.

Em todos os casos podem ser aplicadas medidas de assistncia ao paciente de acordo com os sintomas clnicos que se manifestam (fisioterapia, anticonvulsionantes, antibiticos, medidas de postura, ), com o objectivo de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

A doena de Sandhoff por defecincia das hexosaminidases A e B uma doena grave do sistema nervoso que implica consequncia graves e irreversveis nos doentes. So muitas as expectativas colocadas na terapia de reposio enzimtica.

Traduo Ins Raquel da Silva Iria (Master Student ) Paula Videira CEDOC, NOVA Medical School Edifcio CEDOC II Rua Cmara Pestana n. 6, 6-A e 6-B, 3 piso 1150-082 Lisboa, Portugal Chronic Diseases Research Center http://cedoc.unl.pt/glycoimmunology/ Coordenao do projeto A Guia Metablica em Portugus Associao Portuguesa CDG e outras Doenas Metablicas Raras (APCDG-DMR)

Passeig Sant Joan de Du, 2

08950 Esplugues de Llobregat Barcelona, Espaa

Tel: 34 93 203 39 59 www.hsjdbcn.org / www.guiametabolica.org

Hospital Sant Joan de Du. Todos los derechos reservados.

http://cedoc.unl.pt/novo-site/glycoimmunology/